调释剂型的部分浸渍包衣的制作方法

专利名称：：调释剂型的部分浸渍包衣的制作方法
技术领域：
：本发明涉及ー种剂型，其包括含有至少ー种活性成分的片芯并具有至少ー种部分围绕片芯的调释包衣。片芯优选地采用压缩芯形式，其中至少ー种调释包衣利用浸溃技术设置在压缩芯外表面的一部分上。本发明还涉及制造该剂型的方法和利用该剂型进行治疗的方法。
背景技术：
：调释药物剂型一直用来优化药物递送并提高患者的顺从性，特别是通过减少患者一日必须服用的投药次数而提高患者的顺从性。在某些情况下，还期望剂型以不同速率或在不同时间递送ー种以上的药物。理想地，调释剂型应能够进行调整，以使得释放速率和释放方式可与生理需求相匹配。因为药物治疗功效的起始和持续时间变化很大，它们的吸收、分布、代谢和消除也变化很大，所以通常期望以不同方式调节不同药物的释放，或者使药物的第一剂量立即从剂型中释放出来，而使相同或不同药物的第二剂量以受到调节的方式例如迟释、脉动、反复作用、控释、PH依赖、缓释、长效、延释或阻释方式释放。剂型可以受控的速率递送药物的熟知的机制包括透过、扩散、溶蚀和渗透。设计出联用上述机制的剂型来实现对于特定活性成分尤其理想的释放方式，这往往是实用的。调释剂型的重要目的在于为药物提供期望的血药浓度-时间(药动学、或PK)分布。从根本上说，药物的PK分布取决于药物吸收入血的速率、以及药物从血液中清除的速率。药物要被吸收到血液(循环系统)中，其必须首先溶解在胃肠液中。对于其在肠胃液中的溶出是药物吸收中的限速步骤的那些吸收相对迅速的药物，控制溶出(即，药物从剂型释放)的速率能让配药人员控制药物吸收到患者循环系统中的速率。期望的PK分布类型，以及相应地，期望的溶出或释放方式类型，取决于特定活性成分和所治疗的生理状况等因素。一种特别理想的PK分布是通过能递送延迟释放溶出特性的剂型获得，其中，使该剂型与液体介质接触之后，例如在被患者摄入并与肠胃液接触之后，ー个或多个剂量的药物从该剂型中的释放延迟预定的时间。在延迟期(“滞后时间”)之后，活性成分可以迅速释放(“延时的突释”)，或者活性成分可以缓释(长效释放、延释或阻释)(“延迟释放然后缓释”)。例如，Jagotec的美国专利No.5，464，633公开了延迟释放剂型，该剂型由含有活性物质和聚合物的芯与完全包被芯的外层组成，其中外包衣层通过压制包衣エ艺施加。一种特别理想的类型的延迟释放PK分布是由“脉动”释放方式获得的，其中(例如)药物的第一剂量递送之后是延迟期(“滞后时间”)，在此期间基本无药物从该剂型中释放出来，延迟期之后同一药物的后续剂量迅速释放或缓释。在一种特别理想的类型的脉动药物递送体系中，在剂型与液体介质接触后第一剂量基本上立即释放，并且延迟期大致对应于第一剂量的治疗浓度在血液中維持的时间。脉动递送体系对于药物连续释放不理想的应用特别有用。其例子为经肝脏首过代谢的药物、诱导生物耐受性(即治疗效果随着药物在作用部位的连续存在而降低)的药物，以及其功效受躯体机能的昼夜节律或疾病影响的药物。一种典型的脉动剂型设计包含位于外包衣或外壳内的药物第一剂量，而药物的后续剂量包含在底下的各分衣层或中心芯中。脉动剂型可以以PH依赖性或非pH依赖性方式递送活性成分。PH依赖型剂型通常通过加入pH依赖性聚合物(例如肠溶聚合物或反肠溶聚合物)来递送活性成分。例如，Alza的PCT专利公开No.W099/62496公开了ー种剂型，该剂型包括包含在外包衣内的药物速释剂量，该外包衣施加在渗透剂型的半渗透包衣的表面上。Alza的美国专利No.4，857，330和4，801，461公开了包括药物外包衣的剂型，该药物外包衣围绕半渗透壁，而该半滲透壁围绕含有第二剂量药物的内部隔室并包括用于将剂型内部与外部使用环境连接的出口部件。这些剂型被设计用于使药物立即从外包衣中释放出来，接着是相对短暂的延迟期，延迟期之后药物从内部隔室缓释。Pharmidea的美国专利No.4，865，849公开了ー种依时间次序释放活性物质的片齐U，其包括含有一部分活性物质的第一层、水溶性或水可胶凝的屏障层，和含有剰余部分的活性物质的第三层，其中屏障层和第三层位于不溶的低滲透性壳体中。该壳体可以通过各种方法如喷涂、压制或浸溃施加，或者可以将片剂的各部分插入到预先形成的壳体中。这些体系都存在组装包含多种不同组合物的多个单独隔室的复杂性和高成本问题。Jagotec的美国专利No.4，839，177公开了ー种用于控释活性物质的体系,其由以下部分组成(a)沉积芯；和(b)施加到沉积芯上的支撑平台。沉积芯包含活性物质和在与水或含水液体接触时具有高溶胀度的聚合物材料、可胶凝的聚合物材料，以及能够为混合物提供适合于它的压制和它的水摄入性的特性的其他佐剂。Perrigo的美国专利No.6，126，767公开了ー种胶囊药剂，其由被两个收缩包装的硬壳明胶胶囊半部覆盖的固体芯组成。通过下列方式将硬壳明胶胶囊半部覆盖固体芯单独地将第一硬壳明胶胶囊半部收缩包装到该芯的第一末端上，然后单独地将第二硬壳明胶胶囊半部收缩包装到该芯的第二末端上。该胶囊药剂被设计用于速释活性成分。Perrigo的美国专利No.6，113,945公开了ー种具有透明或单色的均匀覆盖物的囊片芯(capletcore)或片芯(tabletcore),所述覆盖物通过包衣エ艺、通过喷涂或通过单个浸涂步骤施加。芯本身可具有第一顔色或为无色，并且其透明的或単色覆盖物在一端或ー侧的外表面由染料着色，从而得到双色外观。染料可通过浸溃施加，或用喷射装置喷涂施加。BMResearch的美国专利No.6，787，156公开了一种用于至少一种活性物质的控制递送的组合物，其包含具有热塑性并且基本不溶于组合物将用于其中的含水介质的第一纤维素衍生物、以及可溶于或可分散于水中的第二纤维素衍生物、增塑剂和填充剂中的至少ー种。McNeil的美国专利公布No.20030070584公开了ー种用于固体药物剂型(例如片齐IJ)的不含明胶的水溶性浸溃包衣，其包含HPMC和黄原胶、角叉菜胶以及它们的混合物，或HPMC和蓖麻油或麦芽糊精。Shalaby等人的美国专利No.20080166407公开了用于联合治疗的多功能单层、双层和三层包衣片，其中具有多种治疗用途的生物活性剂是以減少胃酸的药剂(如奥美拉唑和雷尼替丁)和至少ー种镇痛剂/抗炎剂(如对こ酰氨基酚、萘普生钠、布洛芬、托美丁和阿司匹林)的组合的形式存在。引用的所有參考文献均全文以引用方式并入本文。、包衣方法(如上面描述的那些)存在固有的缺陷，包括加工时间长、实现包衣的功能设置的能力有限、或需要多个包衣步骤来提供多种释放速率(如在喷雾包衣中)、包衣厚度厚(这可影响吞咽性和限制释放速率的类型)(如压制包衣)、或需要使用激光钻孔设备(如渗透性包衣)。本领域需要用于提供活性成分的调释的改进剂型。
发明内容本发明的目的在于提供制备调释剂型的方法，其中功能性调释包衣通过利用浸溃技术施加，其中芯中的活性成分的释放速率通过改变长轴(即，纬度方向)上浸溃包衣的长度进行定制。本发明的另一目的在于提供在片剂中具有速释部分和调释部分的剂型，其通过在调释部分上施加控释包衣制造。此种芯不需要多个块(如在多芯形式中)或多个层(如在双层或三层芯中)。控释剂型具有优于速释剂型的许多优点。本发明涉及使用聚合物的水性或非水性溶液给片剂部分地包覆上半滲透或低滲透性包衣至预定高度，并风干片剂。该片剂的未包衣部分迅速释放药物，而该片剂的包衣部分缓慢释放药物，因为暴露于介质的片剂表面减小至片剂的横截面积。随着药物从片剂包衣部分中的芯释放出来，溶出介质必须深入到被聚合物外壳包裹的片剂中才能溶解该药物并使它释放到介质中。与使用多个喷雾包衣步骤或颗粒包衣的缓释片剂相比，本发明的调释片剂更为简单并潜在地具有更高的成本效益性，能为使用者提供方便和较低剂量。由于本发明的浸溃包衣容许单次施加包衣，所以可在制造过程中提供方便。本发明的浸溃包衣还涉及成本的降低，因为大量的成本在于涉及向片剂施加多个包衣(如在喷雾包衣或渗透包衣中)的加工时间。本发明的浸溃剂型表现出包含在其中的ー种或多种活性成分的调释。所述ー种或多种活性成分可以存在于芯内。本文所用的术语“调释”应适用于以任何方式改变活性成分的释放的剂型、包衣、外壳、芯、及它们的部分，或组合物。以受调节的方式释放的ー种或多种活性成分可以包含在提供该调释的包衣、外壳、芯、组合物或它们的部分中。作为另外一种选择，调释的活性成分可以包含在剂型中与提供该调释的包衣、外壳、芯、组合物或它们的部分不同的部分中；例如，调释的活性成分可以包含在芯部分中，并且该调释可以由覆盖的外壳部分提供。调释的类型包括控释、长效释放、缓释、延释、迟释、脉动、反复作用等。用于实现这些类型的调释的合适机制包括扩散、溶蚀、经由几何形状进行的表面积控制和/或低渗透屏障，或本领域中已知的其他机制。此外，剂型的调释特性可以通过对芯或其部分，或者包衣或其部分，或者剂型的这些部分的组合进行设计来实现。每种活性成分从剂型的溶出特性可由各部分的特性的贡献的总和決定。另外，单个部分(例如芯部分)可具有溶蚀特性和扩散特性的组合。在任何情况下，特定活性成分从剂型的溶出速率将为由该剂型的实现该特定活性成分释放的各部分所提供的所有各种机制的贡献的总和，如下面的公式所示速率总···=...X1速率い..+X2速率2...+X3速率3·..+Xn速率n其中XpX2J3,...Xn是总释放速率的相对贡献分数，并且速率i、速率2、速率3，…速率n是由剂型各种部分对特定活性成分的作用所提供的各个释放速率。另ー种特别理想的PK分布是通过能递送延迟释放溶出特性的剂型获得，其中，在与液体介质接触之后，如被患者摄入后，ー个或多个剂量的药物从该剂型的释放延迟预定的时间。在延迟期(“滞后时间”)之后，活性成分可以迅速释放(“延时的突释”)，或者活性成分可以缓释(长效释放、延释或阻释)(“延迟释放然后缓释”)。一种特别理想的类型的延迟释放PK分布是“脉动”分布，其中(例如)第一药物的第一剂量递送之后是延迟期，在此期间基本无第一药物从该剂型中释放出来，延迟期之后同一药物的后续剂量迅速释放或缓释。在一种特别理想的类型的脉动药物递送体系中，在剂型与液体介质接触之后第一剂量基本上立即释放。在另ー种特别理想的类型的脉动药物递送体系中，延迟期大致对应于第一剂量的治疗浓度在血液中維持的时间。脉动递送体系对于药物连续释放不理想的应用特别有用。其例子为经肝脏首过代谢的药物、诱导生物耐受性(即治疗效果随着药物在作用部位的连续存在而降低)的药物，以及其功效受躯体机能的昼夜节律或疾病影响的药物。根据ー个实施例，所述剂型是这样的片剂，即在片剂的两侧上部分地进行浸溃包衣、留出中心区域未被包衣。根据另ー个实施例，所述剂型是这样的片剂，其一部分被部分地浸涂上低滲透包衣，而其另一部分被浸涂上半渗透包衣。所述包衣可以含有从溶剂基溶液或从胶乳基含水分散体(通常添加增塑剂)施加的包衣聚合物。包括本发明的调释片剂的剂型快速提供活性物质血浓度以快速解除病痛，井随着时间的推移提供维持浓度的活性物质以持续缓解病痛。包括本发明的调释片剂的剂型可以包含単一活性物质或ー种以上的活性物质和/或可以治疗单ー适应症或多种适应症和/或单ー症状或多种症状。包括本发明的调释片剂的剂型可以提供零级释放和/或ー级释放。本发明还涉及制造该剂型的方法和利用该剂型进行治疗的方法。具体实施例方式本文所用的术语“剂型”适用于被设计为含有具体预定量(剂量)的某种成分(例如下文定义的活性成分)的任何固体物体、半固体或液体填充组合物。合适的剂型可以是给药体系，包括那些用于经ロ施用、ロ腔施用、直肠施用、局部或粘膜递送的给药体系在内，或者是皮下植入物或其他植入型药物递送体系；或者用于递送矿物质、维生素和其他营养剂、ロ腔护理剂、香料等的组合物。优选地，将本发明的剂型考虑为固体，然而其可以含有液体组分或半固体组分。在一个特别优选的实施例中，剂型为用于将药物活性成分递送至人体胃肠道的经ロ给药体系。适用于本发明的“活性成分”包括(例如)药物、矿物质、维生素和其他营养剂、口腔护理剂、香料以及它们的混合物。合适的药物包括止痛药、抗炎剂、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺药、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐药、抗胃肠气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制齐U、中枢神经系统兴奋齐、减充血剂、ロ服避孕药、利尿齐、祛痰剂、胃肠制齐、偏头痛制剂、运动病产品、粘液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚ニ甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂以及它们的混合物。合适的口腔护理剂包括ロ气清新剂、牙齿美白剂、抗微生物剂、牙齿矿化剂、牙齿防蛀剂、局部麻酔剂、粘膜保护剂等。合适的矫味剂包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷风味剂、水果风味剂、巧克力、香草、泡泡糖风味剂、咖啡风味剂、利ロ酒风味剂以及它们的组合等。合适的胃肠制剂的例子包括诸如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、ニ羟基铝碳酸钠之类的抗酸剂；诸如双醋苯啶、波希鼠李皮、ニ羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸以及它们的混合物之类的刺激性缓泻剂；诸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁之类的H2受体拮抗剂；诸如奥美拉唑或兰索拉唑之类的质子泵抑制剂；诸如硫糖铝和米索前列醇之类的胃肠细胞保护剂；诸如普卢卡必利之类的胃肠促动药；针对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；诸如地芬诺酯和洛哌丁胺之类的止泻剂；甘罗溴铵；诸如昂丹司琼之类的止吐药；诸如美沙胺之类的止痛药。优选的胃肠制剂为奥美拉唑。在本发明的一个实施例中，活性成分可选自双醋苯啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙胺、铋、抗酸剂以及它们的可药用盐、酷、异构体和混合物。在另ー个实施例中，活性成分选自止痛药、抗炎剂和退热剂例如非留体抗炎药(NSAID)，包括丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；こ酸衍生物，例如消炎痛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁等；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；联苯基甲酸衍生物，例如ニ氟苯水杨酸、氟苯沙酸等；和昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在ー个具体实施例中，活性成分选自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、舒洛芬以及它们的可药用盐、衍生物和组合。在本发明另ー个具体实施例中，活性成分可选自对こ酰氨基酚、こ酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔以及它们的可药用盐、酷、异构体和混合物。优选的(止痛药)为对こ酰氨基酚。在本发明的另ー个实施例中，活性成分可选自上呼吸道剂，如伪麻黄碱、去氧肾上腺素、愈创木酚甘油醚、去甲麻黄碱、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪及其混合物，以及它们的可药用盐、酷、异构体和混合物。优选的上呼吸道制剂为盐酸去氧肾上腺素。另ー种优选的上呼吸道制剂为愈创甘油醚。所述ー种或多种活性成分以治疗有效量存在于剂型中，治疗有效量为ロ服时产生所需治疗响应的量并易于由本领域的技术人员确定。在确定这种量时，必须考虑要给药的具体活性成分、活性成分的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素，如本领域所知的。通常，剂型包含至少约I重量％，例如剂型包含至少约5重量％(比方说至少约20重量％)的ー种或多种活性成分的组合。在一个实施例中，芯总共包含至少约25重量％(以芯的重量计)的ー种或多种活性成分。活性成分可以按任何形式存在于剂型中。例如，可以分子水平(例如熔融或溶解)将活性成分分散在剂型内，或者活性成分可为粒子形式，继而又可对粒子进行包衣或不包衣。如果活性成分为粒子形式，则粒子(无论被包衣或未被包衣)通常具有约1-2000微米的平均粒度。在一个优选的实施例中，这类粒子为具有约1-300微米平均粒度的晶体。在另一个优选的实施例中，粒子为具有约50-2000微米、优选约50-1000微米、最优选约100-800微米平均粒度的颗粒或小丸每个芯可以是任何固体形式。本文所用的“芯”指至少部分地被另ー种材料包封或围绕并具有至少约2mm至约30mm厚度的材料。优选地，芯是独立的一体物体，如“片剤”，其为具有任何尺寸或形状的压制或模制固体剂型。有时可将通常为椭圆形的固体片剂称为“囊片(caplet)”。芯可通过任何合适的方法制备，包括(例如)压制和模制，并取决于其制备方法，通常包含活性成分和多种赋形剂。在芯是通过压制制备的实施例中，合适的赋形剂包括填充剂、粘合剤、崩解剂、润滑剤、助流剂等等，如本领域所已知的。用于通过压制制备芯或芯部分的合适的填充剂包括水溶性可压制碳水化合物，例如糖(包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、糖醇(包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(包括糊精和麦芽糊精等等)、水不溶性塑性变形材料(例如微晶纤维素或其他纤维质衍生物)、水不溶性脆性断裂材料(例如磷酸ニ钙、磷酸三钙等等)以及它们的混合物。用于通过压制制备芯或芯部分的合适粘合剂包括干性粘合剂，例如聚こ烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等；湿性粘合剤，例如水溶性聚合物，包括亲水胶体(例如阿拉伯树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆、角叉菜胶、羧甲基纤维素、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威兰胶(whelan)、鼠李胶(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰胶(methylan)、几丁质、环糊精、脱こ酰壳多糖、聚こ烯基吡咯烷酮、纤维素、蔗糖、淀粉等等)；以及它们的衍生物和混合物。用于通过压制制备芯或芯部分的合适崩解剂包括羟基こ酸淀粉钠、交联聚こ烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉类、微晶纤维素、聚こ烯吡咯烷酮等等。用于通过压制制备芯或芯部分的合适润滑剂包括长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯和蜡。合适的着色剂包括色淀、染料和遮光剂，包括含有金属的色淀，例如铝色淀、镁色淀和钙色淀。具体的遮光剂包括但不限于ニ氧化钛。用于通过压制制备芯或芯部分的合适助流剂包括胶态ニ氧化硅等。用于通过压制制备芯或芯部分的用作调释赋形剂的合适的pH依赖性聚合物包括肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酷、醋酸纤维素邻苯ニ甲酸酯；天然树脂，例如虫胶和玉米朊；肠溶醋酸酯衍生物，例如聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷、醋酸纤维素邻苯ニ甲酸酷、こ醛醋酸ニ甲基纤维素；和肠溶丙烯酸酯衍生物例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酷)1:2，其可以商品名EUDRAGITS从RohmPharmaGmbH商购获得,和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酷)1:1，其可以商品名EUDRAGITL从RohmPharmaGmbH商购获得，等等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。在一个实施例中，在第一包衣步骤中将pH依赖性聚合物施加到含有活性成分的芯。在一个实施例中，该第一包衣步骤基本上围绕着芯。本文所定义的“基本上围绕”包括覆盖芯表面积的至少95%，例如至少99%。该第一包衣步骤可以通过任何方法施カロ，包括喷涂、压制包衣、包覆或浸溃。在另ー个实施例中，在第一包衣步骤中施加分衣层。分衣层可包括调释包衣、速释包衣或pH依赖性包衣。用作速释包衣的合适材料包括聚こ烯醇(PVA);水溶性多聚碳水化合物，例如羟丙基淀粉、羟こ基淀粉、普鲁兰多糖、甲基こ基淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉和成膜改性淀粉；水溶胀性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟こ基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟こ基こ基纤维素(HEEC)和羟こ基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC);水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚こ烯醇和聚こニ醇共聚物、聚环氧こ烷和聚こ烯基吡咯烷酮共聚物；以及它们的衍生物和组合。在某些实施例中，调释浸溃包衣施加到芯的程度将调节活性成分被摄入后分散到胃肠道介质中的速率和量。浸溃部分的量将取决于芯中活性成分的量、期望速释和调释的活性成分的量，以及调释的类型。在一个实施例中，将浸溃部分施加在约10%、最多约25%、最多约50%、最多约75%、最多约90%、最多约95%的芯部分表面积。在一个实施例中，芯是囊片并且浸溃部分外切芯的纵向轴线，使得浸溃部分可以容易地被调节释放。在一个实施例中，片剂的顶部和底部浸溃上调释包衣，而中部暴露在外以便速释活性成分。在一个实施例中，将片剂夹持或夹紧在被设计用于遮盖浸溃时不被包衣的片剂部分的夹持器中，以便精确地施加适量的调释包衣。浸溃包衣部分的厚度可以通过调整浸溃溶液的粘度、以及通过调整溶液中固体的含量来加以调整。包衣溶液的固体可以为约2%固体至约50%固体，优选地为约5%固体至约25%固体。在一个实施例中，芯为多层片剂。可以采用多层片剂以便分隔不相容的活性成分，或以便进一歩调节该至少ー种活性成分的释放速率。在一个实施例中，多层片剂是双层片齐U，其在第一层中包含ー种活性成分，并在第二层中包含第二活性成分或第一活性成分的第二部分。第一层部分可以包覆上浸溃部分或者不包覆(即，暴露)上浸溃部分，第二层部分可包覆上浸溃部分。在一个实施例中，第一层部分为速释部分。浸溃包衣溶液可以经由溶剂基溶液或水基溶液施加。可以采用合适的溶剂以便溶解调释药剂或聚合物，所述溶剂包括但不限于こ醇、甲醇、异丙醇、丙酮、ニ氯甲烷和己烷。在一个实施例中，浸溃部分包含成孔剂以便产生半滲透包衣。本文所用的术语“半滲透”是指水可透过，但活性成分不能从其透过。半滲透浸溃部分使得环境(如溶出介质或胃肠液)中的水能够从其通过并被吸收到剂型的芯中。半滲透浸溃部分充当阻止活性成分从下面的芯部分通过的屏障，从而迫使活性成分经由另一不同通道(例如孔ロ或通路)或通过可扩散的浸溃包衣部分从剂型中释出。半滲透浸溃包衣部分是非溶蚀性的，并且它们不溶于流体中。合适的成孔剂包括但不限于晶体材料，如糖和盐，或水溶性聚合物，例如但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚こニ醇和甲基纤维素。用于通过压制制备芯或芯部分的合适的可药用佐剂包括防腐剤；高強度的甜味齐，例如天冬甜素、こ酰磺胺酸钾、三氯蔗糖和糖精；香料；着色剂；抗氧化剂；表面活性剂；润湿剂等等，以及它们的混合物。在其中通过压制制备芯的实施例中，可采用干混(即直接压片)或湿法制粒エ艺，如本领域所已知的。在干混(直接压片)方法中，将ー种或多种活性成分与赋形剂一起在合适的混合机中进行共混，然后将其直接转移到压片机中压成片剂。在湿法制粒方法中，将ー种或多种活性成分、适当的赋形剂以及湿粘合剂的溶液或分散体(例如，水煮淀粉糊，或聚こ烯基吡咯烷酮溶液)混合并制粒。作为另ー种选择，可将干粘合剂包括在赋形剂中，并可将该混合物与水或其他合适的溶剂一起制粒。适用于湿法制粒的设备是本领域已知的，包括低速剪切搅拌机(如行星式搅拌机)；高速剪切搅拌机；以及流化床，包括旋转流化床。就所得的制粒材料干燥，并将其任选地与其他成分例如佐剂和/或赋形剂(如润滑剂、着色剂等)干混。最終的干混物即适用于压制。直接压片方法和湿法制粒方法是本领域公知的，在例如Lachman等人的“TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy”(《エ业药剂学的理论与实践》)第11章(1986年第3版)中有详细描述。通常利用旋转压片机将干混或湿法制粒的粉末混合物压实成片剂，如本领域所已知的。在某些其他实施例中，ー个或多个芯部分充当扩散基质。在这些实施例中，芯部分优选地包含分布在不溶性多孔基质中各处的活性成分，该多孔基质包含流体可通过其进入芯部分的孔或通道，并且活性成分必须扩散才能从剂型释出。在这些实施例中，活性成分从芯部分释放的速率将取决于基质面积(A)、扩散系数(D)、基质的孔隙度(E)和弯曲度(T)、药物在溶出介质中的溶解度(Cs)，以及药物在剂型中的浓度(Cp)。在其中芯部分充当扩散基质的优选实施例中，活性成分从芯部分的释放可以被描述为控释、长效释放、缓释或延释。在这些实施例中，主体芯部分对活性成分溶出的贡献可以遵循零级动力学、一级动カ学，或优选时间平方根动力学。在某些此类实施例中，扩散基质芯部分优选地包含成孔剂。在一个实施例中，浸溃包衣部分包含至少ー种水不溶性聚合物。合适的水不溶性聚合物的例子包括こ基纤维素、聚こ烯醇、聚こ酸こ烯酯、聚己内酷、醋酸纤维素及其衍生物、酰化纤维素、ニ酰化纤维素、三酰化纤维素、醋酸纤维素、ニ醋酸纤维素、三醋酸丙烯酸酯纤维素、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它们的衍生物、共聚物和组合。在一个实施例中，浸溃包衣部分包含至少ー种亲水聚合物。合适的亲水聚合物的例子包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮以及聚こ烯醇(PVA)。亲水聚合物还包括水溶性多聚碳水化合物，例如羟丙基淀粉、羟こ基淀粉、普鲁兰多糖、甲基こ基淀粉、羧甲基淀粉、糊精、预胶化淀粉和成膜改性淀粉；水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚こ烯醇和聚こニ醇共聚物、聚环氧こ烷和聚こ烯基吡咯烷酮共聚物；以及它们的衍生物和组合。在其中调释包衣经由亲水聚合物施加的实施例中，可能期望加入增稠剂以调节浸溃期间的粘度。合适的增稠剂包括但不限于明胶、结冷胶、卡拉胶、I-卡拉胶、k-卡拉胶、λ-卡拉胶、黄原胶、瓜耳胶、塔拉胶、麦芽糊精、甲壳质、环糊精、果胶、羧甲基纤维素钠、胶凝淀粉类以及微晶纤维素。增稠剂的添加量可以为干燥浸溃部分的约O.I重量％至约10重量％。在本发明的某些实施例中，浸溃部分包含用作增稠剂的明胶。明胶是天然的热胶凝聚合物。它是白蛋白类衍生蛋白的无色无味的混合物，通常可溶于温水中。通常使用两、种类型的明胶A型和B型。A型明胶是经酸处理的原材料的衍生物。B型明胶是经碱处理的原材料的衍生物。明胶的含水量以及其Bloom強度、组成和初始明胶加工条件决定其在液体和固体之间的转变温度。Bloom是明胶凝胶的强度的标准量度，与分子量大致相关。Bloom定义为将半英寸直径的塑料塞移入已经在10°C下保持17小时的6.67%明胶凝胶4毫米所需的重量克数。在一个优选的实施例中，可流动材料是包含20%275Bloom猪皮明胶、20%250Bloom骨明胶和大约60%水的含水溶液。在一个实施例中，浸溃包衣部分包含至少ー种pH依赖性聚合物。用于浸溃包衣部分的合适的PH依赖性聚合物包括但不限于肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酷、醋酸纤维素邻苯ニ甲酸酯；天然树脂，例如虫胶和玉米朊；肠溶醋酸酯衍生物，例如聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷、醋酸纤维素邻苯ニ甲酸酷、こ醛醋酸ニ甲基纤维素；和肠溶丙烯酸酯衍生物例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2,其可以商品名EUDRAGITS从RohmPharmaGmbH商购获得，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酷)1:1，其可以商品名EUDRAGITL从RohmPharmaGmbH商购获得，等等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。在一个实施例中，浸溃包衣部分包含至少ー种增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于聚こニ醇；丙ニ醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三こ酯；柠檬酸三丁酯；癸ニ酸ニ丁酯；植物油例如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝蔴油；表面活性剂例如聚山梨糖醇酯、月桂基硫酸钠和ニ辛基磺基琥珀酸钠；甘油的单こ酸酯；甘油的ニこ酸酯；甘油的三こ酸酯；天然树胶；甘油三こ酸酯；こ酰柠檬酸三丁酯；草酸ニこ酷；马来酸ニこ酯；延胡索酸ニこ酯；丙ニ酸ニこ酯；邻苯ニ甲酸ニ辛酯；丁ニ酸ニ丁酯；三丁酸甘油酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的三甘油酯和甘油酯；等等和/或它们的混合物。增塑剂的添加量可以为干燥浸溃部分的约O.5重量％至约45重量％。在一个实施例中，片芯或其部分包含至少ー种渗透剂(osmagent)(即，滲透有效的溶质或渗透有效的化合物)，所述渗透剂可与芯组分均质或异质地共混从而形成推进部件(pushmember),用作可溶于吸入到芯中的液体介质中的渗透有效的溶质，并在整个半渗透外壳或外壳部分上表现出对抗外部液体介质的渗透压梯度。可用于本发明的渗透剂包括美国专利No.5，830，501第8栏第18-35行所公开的化合物，该专利以引用的方式并入本文。在另ー个实施例中，芯或其部分包含至少ー种渗透聚合物(osmopolymer)。如果采用渗透聚合物，则它表现出吸收流体和/或吸入流体的特性。渗透聚合物包括可与水和含水生物流体相互作用井随后溶胀或膨胀至平衡状态的亲水性聚合物。渗透聚合物显示具有保留大部分的所吸入或所吸收流体的能力。其他渗透聚合物包括分子量为20，000至5，000,000的聚(甲基丙烯酸羟烷酯)；分子量为约10，000至360，000的聚(こ烯吡硌烷酮)；具有低こ酸酷含量并与こニ醛、甲醛或戊ニ醛轻度交联且具有2，000至30，000的聚合度的聚(こ烯醇)；分子量为10，000至7，800，000的聚(环氧こ烷)；被称为羧聚こ烯或羧こ烯基聚合物的酸性羧基聚合物；由与聚烯丙基蔗糖轻度交联的丙烯酸组成并以商品名CARB0P0L出售的聚合物；分子量为200，000至6，000，000的酸性羧基聚合物，包括酸性羧こ烯基水凝胶钠和酸性羧こ烯基水凝胶钾；CYANAMER聚丙烯酰胺；等等。用于本发明目的的代表性聚合物是本领域技术人员已知的，并在例如Scott&Roff,HandbookofCommonPolymers(Scott&Roff的《常见聚合物手册'》，由ChemicalCompany(Cleveland,Ohio)出版)；Ratner&Hoffman,ACSSymposiumSeries,No.31,pp.Ito36,(1976)(Ratner&Hoffman,《ACS研讨会系列》第31期第I至36页，1976年，由美国化学学会出版)和Schact,RecentAdvancesinDrugDeliverySystems,pp.259to278(Schact，《药物递送系统的最新进展》第259至278页，由PlenumPress(N.Y.)出版)中有描述。在一个实施例中，用于本发明剂型中的半滲透浸溃部分横截面积的至少约30%或半滲透浸溃部分是无条纹的。在其他实施例中，半滲透浸溃部分横截面积的至少约50%或半滲透浸溃部分是无条纹的。在其他实施例中，半滲透浸溃部分横截面积的至少约80%或半滲透浸溃部分是无条纹的。本文所用的“无条纹”是指在任何放大倍率和照明条件下观察时，浸溃部分在外观和内部结构方面都是均匀的。例如，在利用光学显微镜在约50至约400倍的放大倍率下观察时，浸溃部分的横截面无条纹并且折射特性一致。通过喷雾包衣技术在片剂和药物剂型上形成半渗透包衣的现有技术方法花费大且耗时长，并且产生特征性条纹图案，该条纹图案在此种剂型或其半滲透包衣的横截面中可见(參见例如图7A和7B)。这些特征条纹暗示喷雾包衣エ艺由以下步骤的多次重复所组成(a)通过喷雾将包衣溶液施加到旋转式包衣锅中的剂型滚床；接着(b)热风干燥，因此有许多层包衣材料堆积，因为每次施加的包衣都干燥形成了层。典型的喷雾半滲透包衣的厚度为约60微米至约150微米。单个层的厚度通常在约10微米至约13微米的范围内。在一个实施例中，浸溃包衣的厚度为至少75微米，例如，至少150微米。在一个实施例中，浸溃部分基本上不含直径为O.5-5.O微米的孔。本文所用的“基本上不含”是指浸溃部分中在O.5至5.O微米孔直径范围内的孔体积小于约O.02cc/g,优选地小于约O.01cc/g,更优选地小于约O.005cc/go典型的压制材料在该孔直径范围内的孔体积大于约O.02cc/g。孔体积、孔直径和密度可以使用QuantachromeInstrumentsPoreMaster60汞注入孔隙率计和称为“Porowin”的相关计算机软件程序測定。操作程序在QuantachromeInstrumentsPoreMaster操作手册■中有记载。PoreMaster通过强迫注入非润湿液体(汞)来測定固体或粉末的孔体积和孔直径，该过程涉及对样品池(针入度计(penetrometer))中的样品抽真空,在样品池中填充萊从而使样品被萊包围，以及通过以下方式向样品池施加压力(i)压缩空气(最高达50psi);和(ii)液压(油压)产生器(最高达60000psi)。随着汞在所施加的压カ下从样品外面迁移到它的孔中，通过电容的变化测量注入的体积。发生注入的相应孔径(d)直接按所谓的“Washburn方程”计算d=_(4Y(cosΘ))/P，其中Y是液体萊的表面张力，Θ是萊和样品表面之间的接触角，P是所施加的压力。孔体积测量所用的设备I.QuantachromeInstrumentsPoreMaster60。2.能够称量至O.OOOlg的分析天平。3.干燥器。测量所用的试剂I.高纯度氮气。2.三重蒸馏的汞。3.高压流体(DilaAX,得自ShellChemicalCo.)。4.液氮(用于汞蒸汽冷阱)。5.用于清洁样品池的异丙醇或甲醇。6.用于清洁样品池的液体洗涤剂。操作程序将样品一直保持在密封包装中或按原样放在干燥器中直至分析。接通真空泵，在汞蒸汽冷阱中填充液氮，将压缩气体供应调节到55psi，然后开启仪器，并让预热时间为至少30分钟。如仪器手册中所述组装空的针入度计池，并记录它的重量。将该池安装在低压站中，从分析目录中选择“仅抽真空和填充”，并采用下列设置细抽真空时间lmin。细抽真空速率10粗抽真空时间5min。然后移出该池(填充有汞)并称重。然后将该池中的包含物倒入汞储罐中，将每种样品的两片片剂放入该池中并重新组装该池。然后记录该池和样品的重量。然后将该池安装在低压站中，从目录中选择低压选项，并设定下列參数模式低压细抽真空速率10细抽真空直至200μHg粗抽真空时间10min。填充压カContact+0.I最大压カ50方向注入和压出重复0萊接触角140萊表面张カ480然后开始数据采集。压カ相对于累积注入的体积的曲线显示在屏幕上。完成低压分析后，从低压站移出该池并再次称重。在汞上面的空间中填充液压用油，然后组装该池并将其安装在高压腔中。采用下列设置模式固定速率电动机速度5开始压力20结束压力60，000方向注入和压出重复0油填充长度5萊接触角140、萊表面张カ480然后开始数据采集，压ヵ相对于注入的体积的曲线图显示在屏幕上。高压运行完成后，合并同一样品的低压和高压数据文件。本发明的剂型提供了包含在其中的ー种或多种活性成分的调释。以下非限制性实例将进ー步说明受权利要求书保护的本发明。实例I根据本发明的在溶出期间提供速释和缓释的片剂剂型是利用对こ酰氨基酚作为模型药物按如下方式制造。使用Carver压片机将含有对こ酰氨基酚的粒化物(參见表I)压成片剂。然后采用部分浸溃包衣技术，将片芯沿着纵向轴线用甲基丙烯酸酯共聚物溶液(參见表2)部分地包覆至预定长度，从而形成低滲透包衣。片剂长度(片剂长轴)的大约60%包覆上聚合物包衣。然后将浸溃包衣的片剂在室温下风干6-8小时。利用USPII型溶出度仪用O.IMpH6.8的磷酸盐缓冲液评价这些部分包衣的片剂的释放特性。參考图I可以看出，该药物的约65%从该片剂未包衣部分中速释出来，而该药的剩余部分随着时间的推移缓慢地从该片剂的部分包衣的部分中释放出来(t90=5小时)。权利要求1.一种对剂型进行包衣的方法，其包括a.压制芯，其中所述芯包含至少一种活性成分；以及b.采用浸溃工艺用调释包衣对所述芯的至少一个表面部分进行部分包衣。2.根据权利要求I所述的方法，其中所述活性成分以一级方式释放。3.根据权利要求I所述的方法，其中活性成分的第一部分以速释方式释放，并且活性成分的第二部分以调释方式释放。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述剂型包括单一芯部分，并且所述单一芯部分包括单层。5.根据权利要求I所述的方法，其中所述芯为胶囊状。6.根据权利要求I所述的方法，其还包括在步骤b之前，用第一包衣基本上覆盖所述芯。7.根据权利要求I所述的方法，其中所述活性成分以调释方式释放，所述调释方式选自PH依赖性释放、非pH依赖性突释或零级释放。8.根据权利要求I所述的方法，其包括在所述浸溃工艺中采用聚合物包衣。9.根据权利要求I所述的方法，其中所述压制步骤包括多个步骤。10.根据权利要求I所述的方法，其中不止一个部分被浸溃包衣。11.根据权利要求8所述的方法，其包括在浸溃时将所述包衣剂分散在含水介质中。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述含水介质选自含水溶液和含水分散体。13.根据权利要求8所述的方法，其包括在浸溃时将所述聚合物包衣剂分散在有机溶剂溶液中。14.一种根据权利要求3所述的方法制备的剂型，其中以速释方式释放的活性成分的一部分位于被所述包衣覆盖的所述药剂的长度的20%内。15.一种根据权利要求I所述的方法制备的剂型，所述方法还包括第一包衣步骤。16.一种根据权利要求16所述的方法制备的剂型，其中所述第一包衣步骤包括至少一种以速释方式释放的材料。17.一种根据权利要求16所述的方法制备的剂型，其中所述第一包衣步骤包括至少一种以调释方式释放的材料，所述调释方式与通过所述浸溃工艺施加的所述聚合物的所述调释方式不同。18.一种根据权利要求I所述的方法制备的剂型，其中所述芯的表面积的至少50%基本上被所述调释包衣覆盖。全文摘要本发明公开了一种剂型，其包括含有至少一种活性成分的片芯并具有至少一个部分地围绕所述片芯的调释包衣。所述片芯优选地为压缩芯的形式，其中所述至少一个调释包衣是利用浸渍技术提供在所述压缩芯的外表面的一部分上。本发明还涉及制造所述剂型的方法和利用所述剂型进行治疗的方法。文档编号A61K9/48GK102639122SQ201080055167公开日2012年8月15日申请日期2010年12月7日优先权日2009年12月7日发明者M·乌佩拉,S·巴格池申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司