专利名称：5-HT<sub>2C</sub>激动剂的快速溶解剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-HT2C-受:体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2，3, 4，5_四氢-1H-3-苯并氮杂41的盐，以及包含其的剂型，其特别用于体重控制(weight management)。
背景技术：
肥胖是一种危及生命的病症，其中存在因诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的伴随疾病而引起的患病率和死亡率的风险增加。在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加大部分是由于递增的对高脂肪含量食物的优先选择，而且也因为多数人生活中的活动减少。现在约30%的美国人群被认为是肥胖的。将某个人归为超重还是肥胖一般是基于其体重指数(BMI)来确定的，所述体重指数是通过用体重(kg)除以身高的平方(m2)而计算得到。因此BMI的单位为kg/m2，并且可能计算与每十年寿命的最小死亡率相关的BMI范围。将BMI在25-30kg/m2的范围内定义为超重，而将BMI超过30kg/m2定义为肥胖(参看下表)。通过体重指数(BMI)将体重归类
权利要求
1.盐，选自: (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂1丨( 酸氢盐； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂車半硫酸盐； (R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草甲磺酸盐； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂]:|i氢溴酸盐； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂中-硝酸盐； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂<4.1倍半草酸盐_共晶； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂屮:己二酸盐； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂ip 丙二酸盐； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂.41半丙二酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草乙醇酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
2.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2，3, 4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂ifi硫酸氢盐。
3.权利要求2的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.27°、约18.05°和约18.71°的以2 0计的峰。
4.权利要求1的盐，其为(幻-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-111-3-苯并氮杂.单:半硫酸盐水合物。
5.权利要求4的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.10。、约20.83°和约23.43°的以2 0计的峰。
6.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草甲磺酸盐。
7.权利要求6的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约12.95°、约21.22°和约6.51。的以2 0计的峰。
8.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂.宇.氢溴酸盐半水合物。
9.权利要求8的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约19.77。、约23.82°和约22.54。的以2 0计的峰。
10.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂I丨1.硝酸盐。
11.权利要求10的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.75°、约10.28°和约13.10°的以2 0计的峰。
12.权利要求1的盐，其 为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂ijI倍半草酸盐-共晶。
13.权利要求12的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.52。、约23.50°和约13.31。的以2 0计的峰。
14.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂:草己二酸盐。
15.权利要求14的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.63°、约23.60°和约19.49°的以2 0计的峰。
16.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂革丙二酸盐。
17.权利要求16的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.14。、约22.08°和约16.02°的以2 0计的峰。
18.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂令.半丙二酸盐。
19.权利要求18的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.90。、约25.37°和约21.81°的以2 0计的峰。
20.权利要求1的盐，其为(R)-8-氣-1-甲基_2，3，4,5-四氧-1H-3-苯并氣杂乙醇酸盐。
21.权利要求20的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约16.67°、约22.25。和约22.01°的以2 0计的峰。
22.药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项的盐以及药用载体。
23.制备药物组合物的方法，包括使权利要求1-21中任一项的盐与药用载体混合。
24.包含治疗有效量的盐的剂型，所述盐选自(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，其中所述剂型为快速溶解剂型。
25.权利要求24的剂型，其中所述盐具有以下水中溶解度: 在约室温，至少约400mg/mL ； 在约室温，至少约500mg/mL ； 在约室温，至少约600mg/mL ； 在约室温，至少约700mg/mL ； 在约室温，至少约800mg/mL ； 在约室温，至少约900mg/mL ;或者 在约室温，至少约1000mg/mL。
26.权利要求24的剂型，包含(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-111-3-苯并氮杂.孕:_盐酸盐半水合物。
27.剂型，包含治疗有效量的权利要求1-21中任一项的盐。
28.体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型。
29.权利要求28的方法，其中所述体重控制包括以下的一种或者多种:体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。
30.权利要求28或者29的方法,作为饮食和运动的辅助。
31.权利要求28-30中任一项的方法，其中所述需要体重控制的个体选自: 具有彡30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者； 具有> 27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；以及 具有> 27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自:高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
32.权利要求28-31中任一项的方法，进一步包括向所述个体给予第二抗肥胖药物。
33.权利要求32的方法，其中所述第二抗肥胖药物选自:对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
34.权利要求28-33中任一项的方法，进一步包括向所述个体给予抗糖尿病药物。
35.权利要求34的方法，其中所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
36.权利要求1-21中任一项的盐在制备用于在个体中进行体重控制的药物中的用途。
37.权利要求36的用途，其中所述体重控制包括以下的一种或者多种:体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。
38.权利要 求36或者37的用途，其中所述药物用作饮食和运动的辅助。
39.权利要求36-38中任一项的用途，其中所述需要体重控制的个体选自: 具有彡30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者； 具有> 27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；以及 具有> 27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自:高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
40.权利要求36-39中任一项的用途，其中所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。
41.权利要求40的用途，其中所述第二抗肥胖药物选自:对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
42.权利要求36-41中任一项的用途，其中所述药物与抗糖尿病药物组合使用；其中所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
43.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
44.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于体重控制的方法中。
45.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于体重控制的方法中；其中所述体重控制包括以下的一种或者多种:体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。
46.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，作为饮食和运动的辅助用于体重控制。
47.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于体重控制的方法中；其中所述需要体重控制的个体选自: 具有彡30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者； 具有> 27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；以及 具有> 27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自:高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
48.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中。
49.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中:对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
50.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制的方法中；其中所述抗糖尿病药物为~二甲双狐。
全文摘要
本发明涉及5-HT2C-受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的盐，以及包含其的剂型，其特别用于体重控制。
文档编号C07D223/16GK103189358SQ201180052517
公开日2013年7月3日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年9月1日
发明者A.C.布莱克本, S.斯特恩, 单芸, A.西弗里纳 申请人:艾尼纳制药公司