专利名称：低粘度液晶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作注射制剂用基质的液晶化合物。
背景技术：
在同一分子内同时具有亲水基和疏水基的两亲化合物在水中自发形成各种形状的分子簇。如根据其类型或浓度所测定的，两亲化合物在克拉夫特温度(TK ;称为克拉夫特共晶温度、克拉夫特点等)或更高温度下在水中形成各种分子簇(非专利文件I)。此类分子簇的实例包括亲水基向外取向的封闭胶束(例如，球形胶束和棒胶束)、疏水基向外取向的封闭反胶束、其中两亲化合物的疏水基或亲水基在双层膜中彼此面对排列并且双层膜随机连接的海绵相、和各种易溶液晶相。易溶液晶相的已知实例包括其中无限长的圆柱簇形成二维六角晶格的六角液晶和反相六角液晶(reverse hexagonal liquid crystal)、其中双层膜片在Z轴方向以规律间隔分层的层状液晶、和具有三维晶格结构的立方液晶。形成液晶的两亲化合物称为液晶化合物。这些分子簇和特别是形成液晶的两亲化合物用于化妆品、药品等领域的各种应用。例如，使用两亲化合物的药物递送系统(DDS)处于积极开发中。已经产生了各种形式的药物递送载体，包括其中药物包埋于脂质体内水相的药物递送系统(非专利文件2)或从层状液晶制备的脂质双层(专利文件I和2)。特别地，非层状液晶例如立方液晶或反相六角液晶具有高度结构稳定性，并且能够在其自身内稳定地保留各种药物，因此作为特别有用的药物递送载体而受到关注。同时，两亲化合物/水系统中存在的立方液晶的大多数形式可以仅在其他相区之间的窄浓度范围内保持稳定，所述其他相区例如胶束水溶液、六角液晶、层状液晶和反相六角液晶，其占据二元(两亲化合物/水)相图的大面积(非专利文件3)。因此，立方液晶难以用作药物递送载体或类似物。近年来，已经报道了包括一油精和植三醇的单酰基甘油形成“II型立方液晶”，其中立方相和水相在二元(两亲化合物/水)相图上彼此相邻。还报道了液晶甚至在与过量水共存时是相对稳定的。因此，已经试图将液晶应用至药物递送系统或类似物(非专利文件4)。然而，由一油精和类似物形成的液晶在低温下具有低稳定性。相应地，已经开发了能够形成在低温(小于6°C )下表现高稳定性的立方液晶的两亲化合物，并且还公开了所述液晶在持续释放制剂中的用途(专利文件3)。然而，此类稳定形成立方液晶的液晶化合物具有高粘度，并因此不允许化合物穿过细的注射针头(例如，30号)。因此，这些液晶化合物是有问题的，因为它们难以用作注射制剂的基质。现有技术文件专利文件专利文件I :日本专利公布(Kohyo)号 2002-505307A专利文件2 :日本专利公布(Kokai)号 2001-231845A专利文件3 :国际专利公布W02006/043705、
非专利文件非专利文件I :Laughlin, R. G. , " The Aqueous Phase Behavior ofSurfactants" (1994)Academic Press London,p.106-117非专利文件2 Lasic D. D.，TIBTECH 16，(1998) p. 307-321非专利文件3 Fontell, K. Colloid & Polymer Sci.，268 (1990)p. 264-285非专利文件4 Barauskas, J.，Landh, T.，Langmuir, (2003) 19, p. 9562-956
发明内容
本发明要解决的问题本发明目的是提供可以用作注射制剂用基质的液晶化合物。解决问题的手段作为实现上述目的的深入研究的结果，本发明人发现具有预定通式的两亲化合物(其中长链不饱和烃通过酯、醚或糖苷键与多元醇连接)具有特别低的粘度并且能够形成可在水性介质中用作药物递送载体的II型(油包水)非层状液晶。如此，本发明人完成了本发明。本发明涵盖以下(I)至(3)。[I]具有以下通式(I)的两亲化合物
权利要求
1.一种具有以下通式(I)的两亲化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，所述化合物在25°C下测定具有11.OPa-s或更小的粘度。
3.根据权利要求I或2所述的化合物，所述化合物是以下化合物的任何一个 1)单-O-(5，9，13，17-四甲基十八-4-烯酰)季戊四醇， 2)单-O-(5，9，13，17-四甲基十八-4-烯酰)赤藓醇， 3)单-O-(5，9，13，17-四甲基十八-4-烯酰)甘油， 4)单-O-(5，9，13，17-四甲基十八-4-烯酰)二甘油， 5)1-0- (5，9，13，17-四甲基十八_4_烯基)-D-吡喃木糖苷， 6)单-O-(5，9，13，17-四甲基十八-4-烯基)季戊四醇， 7)单-0-(5，9，13，17-四甲基十八-4-烯基)甘油， 8)单-O-(5，9，13，17-四甲基十八-4-烯基)赤藓醇， 9)单-0-(5，9，13，17-四甲基十八-4-烯基)二甘油， 10)单-O-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯酰)甘油， 11)单-O-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯酰)赤藓醇， 12)单-0-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯酰)季戊四醇， 13)单-O-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯酰)二甘油， 14)1-0-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯基)-D-吡喃木糖苷， 15)单-0-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯基)甘油， 16)单-0-(3,7,11,15-四甲基十六-2-烯基)赤藓醇， 17)单-0-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯基)季戊四醇， 18)单-0-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯基)二甘油， 19)单-0-(5，9，13-三甲基十四-4-烯酰)甘油， 20)单-0-(5，9，13-三甲基十四-4-烯酰)赤藓醇， 21)单-0-(5，9，13-三甲基十四-4-烯酰)季戊四醇， 22)单-0-(5，9，13-三甲基十四-4-烯酰)二甘油， 23)1-0-(5,9,13-三甲基十四-4-烯基)-D-吡喃木糖苷， 24)单-0-(5，9，13-三甲基十四-4-烯基)甘油， 25)单-0-(5，9，13-三甲基十四-4-烯基)赤藓醇， 26)单-0-(5，9，13-三甲基十四-4-烯基)季戊四醇， 27)单-0-(5，9，13-三甲基十四-4-烯基)二甘油， 28)单-O-(3，7，11-三甲基十二-2-烯酰)甘油，29)单-O-(3，7，11-三甲基十二-2-烯酰)赤藓醇， 30)单-0-(3，7，11-三甲基十二-2-烯酰)季戊四醇， 31)单-O-(3，7，11-三甲基十二-2-烯酰)二甘油， 32)1-0-(3，7，11-三甲基十二 -2-烯基)-D-吡喃木糖苷， 33)单-O-(3，7，11-三甲基十二-2-烯基)甘油， 34)单-O-(3，7，11-三甲基十二-2-烯基)赤藓醇， 35)单-0-(3，7，11-三甲基十二-2-烯基)季戊四醇，和 36)单-O-(3，7，11-三甲基十二-2-烯基)二甘油。
4.一种注射制剂用基质，所述基质包括至少一个类型的根据权利要求I至3中任一项所述的化合物。
5.根据权利要求4所述的基质，所述基质是贮库制剂用基质。
6.一种贮库制剂，所述贮库制剂包括根据权利要求5所述的基质。
全文摘要
本发明涉及可以用作注射制剂用基质的液晶化合物。本发明提供了具有以下通式(I)的两亲化合物其中X和Y各自指氢原子或者合起来指氧原子，n指0至2的整数，m指整数1或2，并且R指通过从选自由以下组成的组的任何一个去除一个羟基而产生的亲水基甘油、赤藓醇、季戊四醇、二甘油、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇和木糖醇；以及注射制剂用基质和包含所述基质的贮库制剂。
文档编号A61K47/14GK102762528SQ20108006230
公开日2012年10月31日 申请日期2010年12月27日 优先权日2009年12月25日
发明者伊牟田聪, 土黑一郎, 山下隼, 广木康洋, 池田豊, 高桥孝志 申请人:凯姆吉奈西斯株式会社