专利名称：稳定的艾夫他滨药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明是涉及一种含活性成分艾夫他滨(Elvucitabin)的稳定的药物组合物,尤其是口服肠溶制剂及其制备方法，用于各种原因引起的慢性乙肝病毒感染的治疗。
背景技术：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，在我国约有I. 2亿人是乙肝病毒携带者，现患乙肝2800万，有较大一部分人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌，严重危害着人类健康的疾病，因此开发抗乙肝病毒的药物具有极其重大的意义。目前上市产品有嘧啶类 (拉米夫定等)和嘌呤类(阿德福韦酯等)核苷类抗乙肝病毒的药物。艾夫他滨是嘧啶类中作用最强的药物之一，但是其稳定性较差。中国专利申请CN200780040355. I通过直接压片及肠溶包衣以解决艾夫他滨的不稳定问题。但是其稳定性仍然不能令人满意，尤其是耐酸稳定性有待于进一步提闻。本发明人锐意研究，进行了大量实验以提高艾夫他滨的稳定性，结果发现如果辅料没有足够干燥就进行直接混合和干法制粒压片、包衣，为了干燥样品需延长放置时间，这将导致不同程度的杂质增加，进而导致样品杂质超限；如果辅料足够干燥，直接混合和干法制粒时流动性很差，静电较大，制粒和压片困难，不太适合工业生产。在包衣的过程中带入的水也会一定程度影响样品的稳定性。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供长期储藏稳定的艾夫他滨药物组合物，尤其是肠溶制剂。本发明人惊奇地发现，在艾夫他滨中加入抗酸稳定剂，即可实现其长期储藏且保持稳定的目的。所制得的肠溶制剂能防止胃酸的破坏，在肠液中快速而完全地释放药物，充分发挥活性成分艾夫他滨的治疗作用。本发明的另一目的是提供艾夫他滨药物组合物的制备方法。例如，先将艾夫他滨与抗酸稳定剂混合均匀，然后与一种或多种药学上可接受的其它辅料混合均匀。优选地，先将艾夫他滨与抗酸稳定剂、部分稀释剂混合均匀，然后与剩余稀释剂以及一种或多种药学上可接受的其它辅料(除了抗酸稳定剂和稀释剂)混合均匀。该工艺简单、操作方便，成本低廉。本发明的再一个目的是提供艾夫他滨药物组合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中图I艾夫他滨在0. lmol/L盐酸中紫外扫描图。
图2艾夫他滨在PH6. 8磷酸缓冲液中紫外扫描图。图3艾夫他滨在酸中有关物质杂质变化趋势。反映了艾夫他滨与降解产物5氟胞嘧啶在0. lmol/L盐酸中含量变化图。图4艾夫他滨在加入抗酸稳定剂后有关物质杂质变化趋势。反映了艾夫他滨与降解产物5氟胞嘧啶加入精氨酸后在0. lmol/L盐酸溶液中的含量变化。图5艾夫他滨实施例释放度测定曲线。
具体实施例方式根据本发明的一个实施方案，一种艾夫他滨药物组合物，其包括活性成分艾夫他 滨、抗酸稳定剂和一种或多种药学上可接受的其它辅料。 根据本发明优选的一个实施方案，所述的抗酸稳定剂是药学上可接受的，优选自硅酸镁铝、碳酸钙、精氨酸、葡甲胺的一种或多种，优选葡甲胺、碳酸钙、精氨酸的一种或多种。本发明所述的术语“艾夫他滨”包括4-氨基-5-氟-I- ((2R，5S) _5_ (羟甲基)_2，5-二氢呋喃-2-基)嘧啶-2 (IH)-酮)的游离化合物或其药学可接受盐，也可以是晶体形式或非晶体形式，或者各种多晶型的溶剂化物，例如水合物。艾夫他滨优选包括其药学可接受盐。作为具体化合物的艾夫他滨，其化学结构如下
权利要求
1.一种艾夫他滨药物组合物，其包括活性成分艾夫他滨、抗酸稳定剂和一种或多种药学上可接受的其它辅料。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其为口服肠溶制剂，优选为肠溶片或肠溶胶囊。
3.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其中，所述的抗酸稳定剂选自硅酸镁铝、碳酸钙、精氨酸、葡甲胺的一种或多种。
4.根据权利要求I至3所述的药物组合物，每单位制剂含有I-IOOmg的艾夫他滨，艾夫他滨与所述其它辅料的重量配比为I : 1-1 100，艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为I 0.3-1 10 ;优选地，艾夫他滨与所述其它辅料的重量配比为I : 2-1 60，艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为I : 1-1 8;再优选地，艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为1:2-1: 5。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于每单位制剂含有l_50mg艾夫他滨；优选地，每单位制剂含有5-25mg艾夫他滨。
6.根据权利要求I至5任一项所述的药物组合物，其特征在于所述其它辅料包括稀释齐U、崩解剂、粘合剂、抗粘剂、润滑剂、稳定剂、肠溶包衣粉的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的稀释剂选自乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉的一种或多种；所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种；所述的崩解剂选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的一种或多种；所述的抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉一种或两种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁；所述的肠溶包衣材料包括丙烯酸树脂L100-55、丙烯酸树脂L30D-55水分散体、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯HP-55，HP-50的一种或两种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的稀释剂选自乳糖、预胶化淀粉、淀粉的一种或两者组成的混合物；所述的崩解剂剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮的一种或两种；所述的抗酸稳定剂优选硅酸镁铝、葡甲胺、碳酸钙、精氨酸的一种或多种。
9.根据权利要求I至8任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤之一 (1)将艾夫他滨与抗酸稳定剂混合均匀，然后与一种或多种药学上可接受的其它辅料混合均匀；或者 (2)将艾夫他滨与抗酸稳定剂、部分稀释剂混合均匀，然后与剩余稀释剂以及一种或多种药学上可接受的其它辅料混合均匀。
10.权利要求I至8任一项所述的药物组合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种艾夫他滨药物组合物，尤其是口服肠溶制剂及其制备方法。每单位制剂含有2.5-50mg艾夫他滨，活性成分艾夫他滨与其它辅料的重量配比为1∶2-1∶60，艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为1∶0.3-1∶10。通过本发明方法制备的艾夫他滨口服肠溶制剂在放置过程中稳定性好，方便服用，给药安全性更高。
文档编号A61K47/18GK102652748SQ20111005172
公开日2012年9月5日 申请日期2011年3月4日 优先权日2011年3月4日
发明者任晓文, 吴疆, 徐为人, 李洪起, 汤立达, 王博, 谭初兵, 连潇嫣, 邹美香 申请人:天津药物研究院