专利名称：复水性能优良的依替巴肽冻干粉针的制作方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种依替巴肽冻干粉针的配方及其制备工艺。
背景技术：
每年全球因脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病和动脉硬化等心脑血管疾病夺走了 1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4。我国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75%致残，其中40%以上为重残。按照来自Business Communications公司的最新报告显示，近年来包括血栓类疾病在内的血液疾病治疗市场正在快速增长。抗血小板治疗是抗心肌缺血治疗的一个重要内容。目前将抗血小板药物分为三代阿司匹林为第一代，噻氯匹啶为第二代，它们是仅抑制了血小板聚集的众多途径之一， 前者抑制TXA2诱导的血小板聚集，后者抑制ADP诱导的血小板聚集。而血小板糖蛋白II b/IIIa受体拮抗剂为第三代抗血小板聚集的药物，可以阻断血小板聚集的“最后共同通路” 纤维蛋白原与该受体的结合，从而抑制血小板聚集，这类药物经过广泛的临床试验评估，抗血小板作用显著，为缺血性心脏病血栓形成的防治提供了有效的治疗手段。依替巴肽是一种糖蛋白Ilb/IIIa受体拮抗剂，通过与血小板膜上GPIIb/IIIa受体结合，占据了的结合位点，使血小板GPII b/IIIa受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。临床用于急性冠状动脉综合症患者的治疗(不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死)，包括即将接受药物治疗的患者以及接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者。 接受PCI治疗的患者，包括接受冠状动脉内支架置入术的患者。依替巴肽的优点在于1.对血小板糖蛋白II b/IIIa受体的阻滞是可逆的，一旦出现不良反应可立即停药，不良反应轻。2.选择性高，作用强。3.本身几乎无抗原性，不会引起过敏反应。依替巴肽为FDA批准上市的第一个肽类GP II b/IIIa受体拮抗剂，由美国COR Therapeutics公司研制成功，上市的剂型为注射液，注射液在运输和储存过程中不方便； 依替巴肽为多肽类药物，性质不稳定，高温活性降低或灭活，甚至产生较多的有害物质，制备成注射剂不能采用高温灭菌，只能经无菌过滤工艺生产；注射液的体积较大，无菌保证水平不高，临床用药存在一定安全性的隐患；同时注射液在储存和运输过程中也会出现冷冻、 高温时不稳定如有关物质增加等问题。依替巴肽在水中略溶，溶解速度慢，而且遇水会引发粘性成丝状物从而易聚集不易分散溶解，冻干粉针在冻干过程和冻干后快速复水溶解有相当的难度。中国专利 CN101637455A，涉及一种依替巴肽粉针剂，利用酸度调节剂将冻干前溶液调节至4. 0 6. 0之间来提高依替巴肽的溶解度和稳定性，同时碳水化合物用量与依替巴肽重量比为 1.5 1 5 1之间。通过实验我们发现通过上述的技术方案制备依替巴肽粉针剂，冻干过程时间长，冻干后成品复水速度慢，制备的粉针剂在常温下反复强力振摇Smin左右复溶，临床应用存在一定的不便和安全隐患。
发明内容
为了克服依替巴肽注射液和依替巴肽粉针如专利CN101637455A粉针的一些缺陷，如依替巴肽在水中溶解度差、遇水集聚成团而结块、高温灭菌活性降低、粉针剂复水性差等现有技术问题，本发明提供一种复水性迅速的依替巴肽粉针配方及其制备方法。本发明人经大量实验的发现，如果先将一定量的有机酸，尤其是枸酸溶解在水中， 然后再加入药物溶解，这样极大地加快药物的溶解速度，同时又能保证药物的稳定性。依替巴肽在一定浓度的枸橼酸溶液中溶解速度会大大增加，这就极好的解决了依替巴肽遇水引发粘连、易聚集的问题，改善了工业化生产的可操作性。配制药物溶液的温度对药物的溶解度也有很大的影响，经实验证实依替巴肽在 31 50°C枸橼酸溶液中溶解速度最快。所述的依替巴肽粉针，在配制药液时加入枸橼酸，并考察枸橼酸用量和药液温度对依替巴肽溶解速率和有关物质的影响。设计实验如下分别取处方量的药物，加入到不同温度、不同浓度的枸橼酸溶液中，搅拌，记录下完全溶解时间，测定PH、有关物质。依替巴肽溶解实验结果，见表-1
条件溶解时间/min有关物质/%温度/-C依替巴肽枸橼酸总杂质最大单杂20 301:0. 1 1:0. 720. 00.750.531:0. 7 1:2. 08. 30. 740. 541:2. 1 1:3. 08. 50. 760. 5431 501:0. 1 1:0. 710. 10.730.541:0. 7 1:2. 01. 90. 740. 531:2. 1 1:3. 02. 20. 740. 5451 701:0. 1 1:0. 76. 00.960.641:0. 7 1:2.01. 10.950. 651:2. 1 1:3.01.20.970. 66本发明提供的一种依替巴肽粉针，其特征在于含有枸橼酸，依替巴肽与枸橼酸的重量比为1 0. 1 1 3，优选为1 0. 7 1 2;赋型剂是冻干制剂的重要组成部分，其种类和用量直接影响终产品的质量。赋形剂若选用恰当，将有利于得到外观饱满不萎缩、质地疏松多孔、主成分均勻分布、复溶性较好的产品。本发明人通过大量的实验发现，选用乳糖、葡萄糖、山梨醇或麦芽糖的等赋形剂时，在冻干过程中不会结晶而是无定形状态，当温度降低时，冷冻的浓缩液变得更浓更粘稠，其玻璃化温度较低(_30°C左右)，依替巴肽药液本身就具备一定的粘性，这使得在预冻过程和升华干燥过程能耗较大，冻干时间较长，且一般制药厂的冷冻干燥设备无法达到这样的条件；选用甘露醇作为依替巴肽粉针剂的赋形剂，能够制备外观饱满、复水性好的冻干制品，甘露醇最低共熔稳定为_1°C左右，冷冻干燥过程短、可操作性强。本发明人在冷冻干燥的试验过程进一步中发现，依替巴肽与赋形剂甘露醇的用量比例较低时，即低于1 5时，冻干制品复溶时赋形剂很快复溶于水，而依替巴肽遇水成粘性物质粘于西林瓶壁上，需在一定温度长时间反复强力振摇下才能复溶完全；本发明人发现，采用枸橼酸并且依替巴肽与甘露醇的用量比例为1 7 1 15时，优选的比例为 1 9 1 12，这样的配比最适合冻干，制备冻干制品外观饱满，复水性好，加一定体积的水能能够迅速形成药物溶液而方便使用。所述依替巴肽粉针其复水性与赋形剂的用量有关，当依替巴肽与赋形剂的用量比例为1 5 1 15时显著降低复溶时间，优选为1 9 1 12，我们设计实验分别考察依替巴肽与甘露醇重量比为1 3、1 7、1 10时，制备样品，考察对复水性的影响，结果由表-2可知增加赋形剂的量，能显著改善制品的复水性。表-2甘露醇和复水时间的关系
权利要求
1.一种依替巴肽冻干粉针，由依替巴肽和药学上可接受的辅料组成，其特征在于该冻干粉针由一定量枸橼酸、赋形剂、PH调节剂和注射用水制备而成。
2.权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于所述的枸橼酸是无水形式存在或结晶水的形式存在。
3.权利要求2所述的冻干粉针，其特征在于所述依替巴肽与枸橼酸的用量比例为 1 0. 1 1 3(重量比)，优选的比例为1 0.7 1 2(重量比)；。
4.权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于所述的赋形剂选自甘露醇。
5.权利要求4所述的冻干粉针，其特征在于所述的依替巴肽与甘露醇的用量比例为 1 7 1 15(重量比)，优选的比例为1 9 1 12(重量比)。
6.权利要求3所述的冻干粉针，其特征在于所述pH调节剂为氢氧化钠和氢氧化钾；优选为氢氧化钠。
7.权利要求6所述的冻干粉针，其冻干前溶液酸度控制在4.0 5. 0之间。
全文摘要
本发明属药物制剂领域，涉及一种依替巴肽冻干粉针配方及制备。是由依替巴肽和药学上可接受的辅料组成，含有一定量的枸橼酸、赋形剂、酸度调节剂和注射用水，药物和辅料以注射用水配制成溶液后，经冷冻干燥工艺制得(注射用水在此过程除去)。本发明提供的依替巴肽冻干粉针解决了大剂量多肽类药物溶液的粘度大，冻干过程长和复水性差的问题，为临床用药提供了方便。
文档编号A61K47/10GK102204890SQ20111013730
公开日2011年10月5日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者杨毅跃 申请人:杨毅跃