专利名称：治疗广泛性焦虑症的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，特别是一种治疗广泛性焦虑症的中药组合物，及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder，GAD)作为精神科临床的常见病、 多发病，是严重危害人类身心健康的精神类疾患。按照《中国精神障碍分类与诊断标准 第三版》(CCMD-3)的分类标准，本病常与急性发作的惊恐障碍合称为焦虑性神经症，但临床中以GAD为其最主要的表现形式。现代临床研究表明，GAD患者临床症状多样、发病机理复杂， 本病多呈慢性病程且易复发，症状反复迁延，并与许多躯体疾病相关联，相当比例的患者还共病抑郁和其他焦虑障碍，患者不仅存在难以忍受而又无法摆脱的精神痛苦，严重者可导致社会功能受损，甚至出现自杀，给个人、家庭、社会造成严重的精神和经济负担。因此，开展GAD的有效防治研究不仅是重大的公共卫生问题，也是较为突出的社会问题，已成为社会和医学界广为关注的课题。就疾病的临床特点而言，GAD以精神性焦虑为核心症状，主要表现为经常或持续的无明确对象或固定内容的恐惧或提心吊胆，其紧张与担忧的程度与现实环境很不相符，但又难以自控。除此之外，常伴有躯体性焦虑的表现，主要是自主神经功能亢进(以呼吸系统、心血管系统、神经系统、泌尿生殖系统以及皮肤血管反应症状较常见)和运动不安，有的患者还存在注意、记忆、执行功能等认知功能障碍。GAD为现代医学病名，中医学虽无此病名，但就其病因和临床表现而言，多属于情志疾病范畴。根据其主症的不同表现，可将其归属于“癫症”、“灯笼病”、“不寐”、“脏躁”、“百合病”、“梅核气”等多个中医病症中。由于GAD临床症状多样、发病机理复杂，总结中医医家对GAD病因病机的论述大致可归纳为实症、虚症和虚实夹杂三个方面，其中多数医家倾向于认为GAD的发作以肝郁化火为其基本病机。目前，GAD的治疗主要是药物为主，尤其是西药，尽管结构各异、品种繁多的新型抗焦虑药物不断涌现，为GAD的治疗提供了不同的选择，在广泛性焦虑症的治疗中，既往首选苯二氮类药物(BZD)，其显效率为41% 59%，但其有成瘾性、耐药性及戒断反应等副作用，用BZD治疗广泛性焦虑症易致医源性成瘾。而目前常用于治疗GAD的西药有丁螺环酮、 阿普唑仑以及盐酸帕罗西汀等，可用于伴有轻度抑郁的广泛性焦虑症(GAD)、抑郁症等患者的治疗，无苯二氮类药物的成瘾性和耐药性，但大都存在起效缓慢、疗程长、价格昂贵、药物的毒副作用，引起不良反应等问题，不良反应主要为头晕、失眠、口干、恶心、出汗、便秘、视物模糊等多见。此外，大多抗焦虑药物往往针对某单一环节作用，治疗疾病谱窄，面对患者临床症状的多样性，发病机理的复杂性，常难以取得满意疗效，致使患者的依从性较差，在一定程度上限制了本类药物的应用。在中药治疗方面，已存在一些相关研究，但由于选用药材的局限性及配方的科学局限，致使药物的有效率低，许多患者也因此无法达到满意的疗效。
本发明立足于整体观念和辨证论治的原则，以个体化治疗为特色，提出了该种中药组合物，其具有理法方药的灵活性和药效的安全性。针对其临床症状多样性、发病机理的复杂性，本发明的中药组合物能从多靶点、多环节、多途径展开治疗，在临床实践中具有起效快、疗效确切、患者依从性好，能明显改善GAD病势的发生和发展等优势，具有广阔的临床应用前景。
发明内容
针对上述情况，本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗广泛性焦虑症的中药组合物，发明人业医执教30余载，学验具丰，对焦虑症的诊治颇有独到之处。通过对焦虑症患者的临床特征归纳分析后，发现肝郁化火的证型最为常见，采用疏肝解郁清热法治疗焦虑症，研制出本发明的中药组合物，临床疗效确切。本发明提供的一种治疗广泛性焦虑症的中药组合物，其特征在于由以下重量份的各原料药组成柴胡5-25份，桅子5-25份，刺五加10-80份，灯心草5_40份，夏枯草5_40 份，砂仁10-30份以及珍珠母10-40份；优选的，所述的中药组合物由以下重量份的各原料药组成柴胡15份，桅子15份， 刺五加40份，灯心草10份，夏枯草15份，砂仁20份以及珍珠母20份。本发明的中药组合物中所用各原料药药性分析柴胡味苦、辛，性微寒，疏肝解郁为君药；桅子味苦、性寒，泻火除烦，刺五加味辛、微苦，性温，补肾养心，调脏安神共为臣药，助君药清肝解郁、安神除烦；灯心草味甘、 淡，性凉，清心除烦，夏枯草味苦、辛，性凉，清肝泻火，珍珠母味成、性凉，平肝潜阳、明目安神，三者共为佐药，加强清肝泻火安神之功效；砂仁味辛、微苦，性温，温中理气，防上述苦寒之品伤脾胃。为了解决上述的技术问题，本发明还提供制备该中药组合物的方法，其特征在于制备方法包含以下步骤(1)各原料药按所述重量份分别称取；(2)把称好的灯心草、珍珠母、砂仁、刺五加加入8倍重量70%浓度乙醇，加热回流提取4小时、滤过、滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，制成A ；(3)把称好的夏枯草、柴胡、桅子加8倍重量水煎煮两次，每次1. 5小时，合并煎液， 滤过、滤液减压浓缩至适量，制成B ；(4)把A和B混合，浓缩至50°C下，相对密度为1. 10-1. 30的清膏，加入适量辅料， 按照药物制剂常规方法做成临床上适宜的各种制剂；所述辅料为蔗糖、淀粉、糊精、滑石粉、硬脂酸镁或硫酸钙等其中至少一种。所制备的中药组合物可按照药物制剂常规方法做成临床上适宜的各种制剂，用于治疗广泛性焦虑症中；所述的制剂为胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂或口服液等。本发明的中药组合物可应用于制备治疗广泛性焦虑症的药物中。本发明治疗GAD立足于整体观念和辨证论治的原则，以个体化治疗为特色，具有理法方药的灵活性和药效的安全性。针对其临床症状多样性、发病机理的复杂性，中医药能从多靶点、多环节、多途径展开治疗，在临床实践中具有起效快、疗效确切、患者依从性好，能明显改善GAD病势的发生和发展等优势，具有广阔的临床应用前景。
具体实施例方式下面通过药理性及临床观察实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。实施例1、颗粒剂的制备颗粒剂的制备具体按照以下步骤进行(1)按以下重量份分别称取各原料柴胡150g，桅子150g，刺五加400g，灯心草 100g，夏枯草150g，砂仁200g以及珍珠母200g ；(2)把称好的灯心草、珍珠母、砂仁、刺五加加入8倍重量70%浓度乙醇，加热回流提取4小时、滤过、滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，制成A ；(3)把称好的夏枯草、柴胡、桅子加8倍重量水煎煮两次，每次1. 5小时，合并煎液， 滤过、滤液减压浓缩至适量，制成B ；(4)把A和B混合，浓缩至50°C下，相对密度为1. 10的清膏，加入蔗糖650g和糊精适量，制成颗粒，干燥，制成lOOOg。实施例2、片剂的制备片剂的制备具体按照以下步骤进行(1)按以下重量份分别称取各原料柴胡150g，桅子150g，刺五加400g，灯心草 100g，夏枯草150g，砂仁200g以及珍珠母200g ；(2)把称好的灯心草、珍珠母、砂仁、刺五加加入8倍重量70%浓度乙醇，加热回流提取4小时、滤过、滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，制成A ；(3)把称好的夏枯草、柴胡、桅子加8倍重量水煎煮两次，每次1. 5小时，合并煎液， 滤过、滤液减压浓缩至适量，制成B ；(4)把A和B混合，浓缩至50°C下，相对密度为1. 30的清膏，加入适量的淀粉混勻， 干燥，粉碎，加入适量滑石粉和硬脂酸镁，混合，压片，制成1000片。实施例3、胶囊的制备胶囊的制备具体按照以下步骤进行(1)按以下重量份分别称取各原料柴胡150g，桅子150g，刺五加400g，灯心草 100g，夏枯草150g，砂仁200g以及珍珠母200g ；(2)把称好的灯心草、珍珠母、砂仁、刺五加加入8倍重量70%浓度乙醇，加热回流提取4小时、滤过、滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，制成A ；(3)把称好的夏枯草、柴胡、桅子加8倍重量水煎煮两次，每次1. 5小时，合并煎液， 滤过、滤液减压浓缩至适量，制成B ；(4)把A和B混合，浓缩至50°C下相对密度为1. 20的清膏，加入适量的淀粉混勻， 干燥，粉碎，加入适量硫酸钙、滑石粉，混勻，制成颗粒，装入胶囊，制成1000粒，即得。实施例4、临床研究在探讨清肝补肾法治疗不同程度焦虑症疗效的开放性临床研究中，我们发现应用清肝补肾法治疗GAD有很好的疗效。1、临床资料
制定中医诊断标准和西医学诊断标准。焦虑症的严重程度评定参照美国精神病协会《精神障碍诊断统计手册第四版》 (DSM-IV)诊断标准制定。入选标准(1)年龄18_65岁。(2)符合广泛性焦虑症诊断的轻、中、重度原发性焦虑症患者；(3)生命体征平稳，神志清楚，有一定表达能力；(4)符合中医肝火旺盛，肾阴
5虚者ο排除标准生命体征不平稳；存在某些分裂性症状；西医诊断为其它精神疾病伴发的焦虑；拒服药(不愿服中药)及有严重自杀倾向者。入选患者85例，其中女性48例(56. 5 % )，男性37例(43. 5% )；已婚58例 (68. 2%)，未婚22例(25.9%)，离异5例(5.9%)；单次发作66例(77.6%)；反复发作19 例(22.4%)。所有患者中轻度36例(42.4%)；中度33例(38.8%)；重度16例(18.8%)。2、治疗方法入选患者85例，给予本发明方法制备的中药组合物(颗粒剂)。该中药组合物各原料药重量份为柴胡15份，桅子15份，刺五加40份，灯心草10份，夏枯草15份，砂仁20 份以及珍珠母20份；按照发明所提供的制备方法，并加入适量蔗糖和糊精，做成颗粒剂。
用法IOg/次，3次/日，连续给药6周。3、治疗结果采用HAMA量表分别在治疗前、治疗后第1、2、4、6周进行评定，疗效评定目标病例是经治疗6周后的评分与基线相比的HAMA减分率。临床控制HAMA减分率> 75%;显著进步HAMA减分率> 50% ；进步HAMA减分率> 25% ；无效HAMA减分率< 25%。安全性评定分别在治疗前、治疗后第1、2、4、6周采用TESS评定不良反应，详细记录不良反应及症状发生日期、程度、处理及转归，并做出分析。85例患者HAMA总评分由治疗前平均26. 57分下降至治疗后的8. 78分，两者比较有统计学意义。治疗后6周观察点与基线相比HAMA评分减少> 50%的百分比为88. 2% ； 治疗后HAMA总分<6分者24例。其中对轻度焦虑者显效率94. 4% ；中度焦虑者显效率 87. 9% ；重度焦虑者显效率75%。起效时间在第1-2周者42例，占49. 4%，其中轻度者22 例，中度者18例，重度者2例；在第2-4周起效者31例，占36. 5%，其中轻度者14例，中度者12例，重度者5例；在治疗第4-6周方起效者12例，占14. 1%，其中轻度者0例，中度者 3例，重度者9例。该项研究表明，清肝补肾法对治疗广泛性焦虑症有很好的疗效。试验例1、药理学实验所用的中药组合物按照以下方法制备取各成分原料药的重量份为柴胡15份，桅子15份，刺五加40份，灯心草10份， 夏枯草15份，砂仁20份以及珍珠母20份；按照发明所提供的制备方法，并加入适量蔗糖和糊精，制成颗粒，用于以下研究1. 一般药理实验研究本发明的中药组合物做成的颗粒制剂，对麻醉大鼠血压、心率、左心室内压，呼吸频率及深度一般药理学试验结果表明，本品对麻醉大鼠心率、左心室内压、呼吸频率及深度，给药前与给药后自身比较无显著性差异(生理盐水组给药前后各项指标测试均无显著差异)，说明该药对大鼠正常生理指标无显著性影响。
2.急性毒理实验研究结果表明，本发明的中药组合物未见到明显的毒性作用。3.本发明的中药组合物抗焦虑作用机制的研究在原有研究神经递质和受体的基础上，通过焦虑大鼠行为学、神经肽、细胞信息传递角度及从整体上利用核磁方法学观察脑的形态及能量改变情况，进一步探讨GAD的发病机制及中药作用机理，寻找中药抗焦虑作用的靶点。动物模型的建立32只Wistar大鼠(SPF级，2 3月龄，体重(200士10)g。由上海斯莱克实验动物中心提供，合格证号SCXK(沪)2007-0005。动物购进后预养1周内自由摄食饮水。光照节律12L/12D (6 00 18 00)，室温(20 士 2) °C，相对湿度为50 % 60 %， 保持安静。)，大鼠经1周适应期后随机分为正常组、模型组、对照组和治疗组，每组8只， 模型组蒸溜水灌胃；对照组盐酸丁螺环酮灌胃，2. Omg/(kg · d)；治疗组本发明组合物， 12. 5g/(kg ·(!)，用药7天。除正常组外，模型组、对照组和治疗组单笼饲养且接受不确定性空瓶饮水刺激建立焦虑应激模型。具体方法如下定时喂水训练7天，即每天9:00 9:10 和21:00 21:10给动物饮水lOmin，其余时间撤去水瓶不给水。定时喂水期结束后开始应激实验，在上述两个时间段内给予不确定空瓶刺激，维持每天1 2次，持续2周。正常组不接受任何处理，自由饮水和摄食。空瓶刺激的第2周开始给予药物干预，模型组给予蒸馏水灌胃，对照组给予丁螺环酮灌胃，治疗组给予本发明的中药组合物灌胃，连续用药7天， 每天1次，按照动物的体重计算出相应的灌胃剂量。正常组不接受任何处理，自由饮水和摄食。所有动物在应激结束后进行高架十字迷宫行为学测定，各组交叉进行。动物均提前2h 进入测试实验室适应环境。结果MRI扫描及MRS检测通过高场强(7. OT) (7. OT超导磁共振仪由德国Bruker公司生产。)超导动物磁共振仪检测双侧海马和前额叶皮质N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、 谷氨酸(Glu)等代谢物水平，分别计算NAA、Cho、Glu与Cr的比值，观察本发明的中药组合物的干预作用。磁共振成像应用德国Bruker公司生产的微型高场强磁共振成像系统 (phar-mascan70/167. 0T)，梯度切换率300mT/ (m · s)。动物采用异氟烷吸入性麻醉，诱导麻醉浓度为4%，维持麻醉浓度为1.5% 2.0%与氧气混合吸入。麻醉后大鼠取俯卧位， 将头部固定在立体定向仪支架上，放入孔径60mm的双通道头部射频线圈，进行MRI扫描。 定位像采用T2加权像扫描，TR = 4200ms, TE = 36ms,扫描层厚1. 0mm，层间距1. 2mm,视野3. 5cmX 3. 5cm,矩阵256X256。IH-MRS采用点分辨自旋回波波谱(PRESS)序列，TR = 2500ms, TE = 20ms，选择轴位和矢状位T2WI确定感兴趣区(VOI)即双侧前额叶皮质和海马，体积3mmX3mmX3mm，避开颅骨和脑脊液等结构，勻场和水抑制均由自动扫描程序完成，采样累加的平均次数为512次，扫描时间为21min20s.。对采集到的自由衰减信号进行傅立叶转换，应用MRS扫描仪分析软件对数据进行相位、基线校正等处理，观察N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、谷氨酸(Glu)等代谢物信号强度的变化，4种代谢物的化学位移分别位于2. 02ppm、3. 20ppm、3. 03ppm和2. 36ppm,测量曲线下各代谢物的峰高值，以Cr为内参计算各代谢物的相对比值。扫描过程中室温控制在20 22°C，动物的呼吸频率控制在65 70次/min (波谱学测定在江苏省东南大学分子影像实验室完成)。统计学方法各组数据用x±s表示。数据处理采用SPSS 15.0统计软件，组间比较采用单因素方差分析。各组大鼠双侧前额叶皮质代谢物比较如表1所示；各组大鼠双侧海马测代谢物比较如表2所示。表1各组大鼠双侧前额叶皮质代谢物相对浓度比较(χ士 S)
组别π左侧前额叶皮质右侧前额叶皮质NAA/CrCho/CrGlu/CrNAA/CrCho/CrGlu/Cr正常81.22 ± 0.020.74 ± 0.030.40 ± 0.031.24 ± 0.030.73 士 0.030.40 ±0.02模型81.21 ± 0.030.75 士 0.040.41 ± 0.041.09 土 0.03*0.60 ± 0.02*0.52 ±0.03*对照81.20 + 0.020.75 + 0.040.43 + 0.031.12 + 0.040.62 + 0.020.51 + 0.04治疗81.23 ± 0.040.76 ± 0.030.42 ± 0.031.18 士 0.03δαα0.67± 0.04δα0.47±0.04δαα注与正常组比较，*P < 0 · 01 ；与模型组比较，Δ P < 0 · 01 ；与对照组比较，▲ P < 0 · 05, ▲▲ P < 0 · 01表2各组大鼠双侧海马代谢物相对浓度比较(χ士 S)
组别η左侧海马右侧海马NAA/CrCho/CrGlu/CrNAA/CrCho/CrGlu/Cr正常81.21 ± 0.020.73 士 0.030.41 ± 0.031.20 ±0.020.73 士 0.050.40 ±0.05模型81.20 ±0.030.74 ±0.030.40 ±0.031.21 ±0.030.75 士 0.050.41 ±0.04对照81.21 ± 0.020.75 士 0.040.40 ±0.041.22 ±0.030.74 ±0.030.42 ±0.03治疗81.22 ± 0.030.73 士 0.030.41 ± 0.021.21 ±0.020.73 士 0.040.43 ±0.04研究结果提示，本发明的中药组合物抗焦虑作用的途径可能与影响焦虑相关的神经肽(如CCK、CRF、NPY等)、受体后信号转导通路(如环磷酸腺苷通路、磷脂酰肌醇通路、 NMDA通路、丝裂原活化蛋白激酶通路)有关。另外，我们采用高场强的磁共振成像与磁共振波谱分析技术对活体大脑的组织代谢状态和功能活动进行实时观测，观察正常和焦虑大鼠脑组织形态学和神经元代谢物N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)、谷氨酸 (Glu)等指标的变化，旨在从分子影像学的角度阐释焦虑症发病的病理生理机制。通过磁共振成像及波谱的研究发现，焦虑大鼠大脑右侧前额叶皮质的代谢存在异常，其中NAA/Cr、 Cho/Cr降低，Glu/Cr升高，表明焦虑大鼠前额叶皮质的有神经元和神经胶质细胞的损伤， 且焦虑与兴奋性氨基酸的升高有一定的相关性，通过药物干预，我们发现本发明的中药组合物能减少神经元和神经胶质细胞的损伤，下调兴奋性氨酸的浓度，但丁螺环酮的干预作用不明显。4.本发明的中药组合物的药效学实验采用北京科学院心理研究所林文娟教授创制的不确定性空瓶应激刺激制备慢性焦虑大鼠模型，以国际公认的高架十字迷宫试验对其行为学进行测试，以丁螺环酮为对照药物，实验方法按照上述方法进行，评价大鼠的焦虑情绪和程度以及本发明的中药组合物的干预作用。研究显示，该情绪应激方法能够诱发动物出现攻击，撕咬瓶子和笼子，频繁修饰，易激惹等焦虑反应。高架十字迷宫测试的项目中，进入开放臂次数比例(0E% )和开放臂停留时间比例(0T%)反应了动物的焦虑程度，经典抗焦虑药物则使两者升高。研究表明，本发明的中药组合物能减轻大鼠的攻击、频繁修饰和易激惹等焦虑情绪和行为表现，在早期较西药能明显增加动物进入开放臂次数比例(0E% )和开放臂停留时间比例(0T% )。 因此基础研究提示，本发明的中药组合物具有抗焦虑的作用。 以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的； 本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。
权利要求
1.一种治疗广泛性焦虑症的中药组合物，其特征在于由以下重量份的各原料药组成 柴胡5-25份，桅子5-25份，刺五加10-80份，灯心草5-40份，夏枯草5-40份，砂仁10-30 份以及珍珠母10-40份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于由以下重量份的各原料药组成柴胡 15份，桅子15份，刺五加40份，灯心草10份，夏枯草15份，砂仁20份以及珍珠母20份。
3.制备权利要求1或2所述的中药组合物的方法，其特征在于该制备方法包含以下步骤(1)各原料药按所述重量份分别称取；(2)把称好的灯心草、珍珠母、砂仁、刺五加加入8倍重量70%浓度乙醇，加热回流提取 4小时、滤过、滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，制成A ；(3)把称好的夏枯草、柴胡、桅子加8倍重量水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过、滤液减压浓缩至适量，制成B ；(4)把A和B混合，浓缩至50°C下，相对密度为1.10-1. 30的清膏，加入适量辅料，按照药物制剂常规方法做成临床上适宜的各种制剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述辅料为蔗糖、淀粉、糊精、滑石粉、硬脂酸镁或硫酸钙其中至少一种。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的制剂为胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂或口服液。
6.权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗广泛性焦虑症药物中的应用。
全文摘要
本发明是一种治疗广泛性焦虑症的中药组合物及其制备方法，该组合物由以下重量份的各原料药组成柴胡5-25份，栀子5-25份，刺五加10-80份，灯心草5-40份，夏枯草5-40份，砂仁10-30份以及珍珠母10-40份。本发明还提供了该组合物的制备方法。本发明的组合物在治疗广泛性焦虑症(GAD)临床实践中具有起效快、疗效确切、毒副作用小，患者依从性好，能明显改善GAD病势的发生和发展等优势，具有广阔的临床应用前景。
文档编号A61K36/9064GK102228659SQ20111017710
公开日2011年11月2日 申请日期2011年6月28日 优先权日2011年6月28日
发明者车彦忠, 郭水柱, 陈克宇, 陈洪英, 高松 申请人:河南省宛西制药股份有限公司