选择性合成经取代1-(2-氨基-1-苯基-乙基)-环己醇的对映异构体的方法

专利名称：：选择性合成经取代1-(2-氨基-1-苯基-乙基)-环己醇的对映异构体的方法
技术领域：
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背景技术：
：艾拉法辛(Venlafaxine)，即(±)l-[2-(二甲基氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基]-环己醇是非三环化合物，已阐述其可用于治疗抑郁、广泛性焦虑症、和血管运动症状。艾拉法辛和其酸加成盐阐述于美国专利第4,535,186号中。这些化合物已经过广泛研究并且阐述于(例如)美国专利第4,761,501号和Pento,J.T.未来的药物(Dn^y尸Mrt^e)l(9):839-840(1988)中。目前在美国可以商品名艾菲可瑟尔(Effexor)⑧在市场上购得艾拉法辛的盐酸盐。Effexor⑧是艾拉法辛(+)和(-)对映异构体的外消旋混合物，据显示其可用于治疗抑郁。这种药物通常以压制片剂形式经口投与成人，并且在75至350mg/天的范围内每天服用两次或三次。欧洲专利第0639374号阐述艾拉法辛在治疗以下疾病中的用途肥胖症、急性焦虑症、创伤后压力性精神障碍、晚黄体期焦虑症、注意力缺陷障碍、抽动秽语综合症(GillesdelaTourettesyndrome)、神经性贪食、广泛性焦虑症或夏-德综合症(ShyDragersyndrome)。欧洲专利第A-654264号教示艾拉法辛在治疗失禁中的用途。美国专利第5,506,270号(Upton等人)主张在治疗无抑郁女性的下丘脑性闭经的方法中艾拉法辛的用途。美国专利第5,530,013号(Husbands等人)主张艾拉法辛增强认知的用途。称作潮红和盗汗的血管运动症状(VMS)是与绝经相关的最常见症状，在所有经历天然绝经或手术诱发绝经的女性的60%至80%中出现此症状。据阐述所述症状也存在于经历(例如)用于乳癌的化学治疗的患者中。在(例如)美国公开专利申请案第200501435979号和其中所引用文件中阐述艾拉法辛可用于治疗VMS。艾拉法辛和其它2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺类似物的合成已阐述于(例如)JPYardley等人，医药化学杂志(JMedChem),1990，33,2899-2905中。其它可用2-苯基-2-(卜羟基环烷基)乙胺已阐述于(例如)美国专利第20050143394号中。业内需要可用于合成艾拉法辛化合物的替代方法和中间体。
发明内容本发明提供选择性合成可用于制造式I2-苯基-2-(l-羟基环烷基)乙胺的中间体的期望对映异构体的方法其中X是OCH3或CF3，R,和R2各自独立地选自d-C3垸基，或与其所连接的氮一起形成1,4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代。在一实施例中，本发明方法包括以下步骤在容许形成对应阴离子的条件下用碱处理具有以下结构的(4S或4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮其中X选自由甲氧基或三氟甲氧基组成的群组；禾口在容许羟醛反应(aldolreaction)的条件下混合对应阴离子与环己酮以形成对应(4S或4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-2-(l-羟基环己基)-(甲氧基苯基)乙酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在某些实施例中碱是非质子胺。在某些实施例中，阴离子在溶剂中形成，所述溶剂包含至少一种氯化烃。在某些实施例中，阴离子与环己酮之间的反应是在路易斯酸(Lewisacid)存在下进行。在某些实施例中，阴离子与环己酮之间的反应是在TiCU存在下反应。在本发明另一方面中提供4-苄基-3-[2-(l-羟基环己基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮，其中所述化合物具有以下结构在某些实施例中，本发明提供4-节基-3-[2-(l-羟基环己基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮的基本单一的非对映异构体，其中所述非对映异构体是在另一实施例中，本发明提供具有以下结构的化合物:H3CO在某些实施例中，本发明提供基本单一的非对映异构体，其中所述非对映异构体是在某些实施例中，本发明提供具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在某些实施例中，本发明提供基本单一的对映异构体，其中所述对映异构体是在另一方面中，本发明提供选择性合成式I化合物或其衍生物或盐的对映异构体的方法。此方法包括以下步骤(a)使(S)-或(R)-4-苄基噁唑烷酮与甲氧基苯基乙酸的混合酸酐在形成具有以下结构的(4S或4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯萄乙酰基]-l，3-噁唑垸-2-酮的条件下反应其中X是甲氧基或三氟甲氧基；(b)在容许形成对应阴离子的条件下用非质子胺碱和存于氯化溶剂中的氯化钛处理(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮；(c)在容许羟醛反应的条件下混合对应阴离子与氯化钛和环己酮以形成具有下述结构的对应(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-2-(l-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮其中X是OCH3或OCF3;(d)水解(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-2-(l-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮以形成具有下述结构的手性(2R或2S)-(l-羟基环己基)-甲氧基苯基)乙酸其中X是OCH3或OCF3;(e)偶合手性乙酸与仲胺M^R2以形成具有下述结构的酰胺:其中X是OCH3或OCF3，A和R2各自独立地选自C广Q垸基，或与其所连接的氮一起形成1,4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代；禾口(f)还原酰胺以形成(S)-或(R)-l-[(2-氨基)-l-(甲氧基苯基)乙萄环己醇(式I化合物)或其医药上可接受的盐。在另一方面中，本发明提供(2R)-(l-羟基环己基)(甲氧基苯基)乙酸。在一实施例中，化合物可选自(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸和(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸。在另一方面中，本发明提供化合物(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)-NR,R2二甲基乙酰胺。在一实施例中，化合物可选自(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺和l-(3,5-二甲基-哌嗪-l-基)-2-(R)-(l-羟基-环己基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)-乙酮。本发明也提供制造艾拉法辛或其盐或衍生物的指定对映异构体的对映选择性方法。根据本发明的下述具体说明可容易地了解此申请案的其它方面和优点。具体实施例方式在一方面中，本发明提供对映异构体特异性合成艾拉法辛的方法，其包括本文中所述的步骤。有利地，通过容许选择艾拉法辛的R或S对映异构体，本发明容许调节艾拉法辛的去甲肾上腺素再吸收抑制/羟色胺抑制比率。举例来说，艾拉法辛的R对映异构体对羟色胺运载体的选择性比对去甲肾上腺素运载体的选择性强约10倍。另一方面，艾拉法辛的S对映异构体对羟色胺运载体的选择性比对去甲肾上腺素运载体的选择性强约75倍，而艾拉法辛的外消旋体对羟色胺运载体的选择性比对去甲肾上腺素运载体的选择性强约20倍。选择性羟色胺/去甲肾上腺素再吸收抑制剂的各种用途是熟习此项技术者熟知的。根据本发明，"对映异构体特异性"或"基本单一的对映异构体"是指反应优选地产生化合物的90%至100。/c的(S)对映异构体或90%至100。/。的(R)对映异构体。举例来说，本发明反应可产生至少95%、至少97%、或至少99%的化合物的(11)-对映异构体，其含有低于5%、低于3%、或低于P/。的(S)-对映异构体。在另一实例中，本发明反应产生至少95%、至少97%、或至少99M的化合物的(S)-对映异构体，其含有低于5%、低于3%、或低于1%的(11)-对映异构体。本发明方法产生光学纯的艾拉法辛，即(S)-或(R)-艾拉法辛。此外，反应可用于生成光学纯的去甲基艾拉法辛。可通过使用所述方法使根据本发明制备的艾拉法辛去甲基化来生成此化合物。然而，另外，可使用本发明方法来合成光学纯的2-苯基-2-(1-羟基环垸基)乙胺。因此，可使用本发明方法合成(S)-2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺或(R)-2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺和其混合物，其中可根据已知技术使用可选附加步骤来生成所选衍生物。术语"光学纯"是指(例如)艾拉法辛或如本文所定义的其它2-苯基-2-(l-羟基环垸萄乙胺是实质上不含其(S)-对映异构体的(R)-艾拉法辛或其它(R)-2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺，或实质上不含其(R)-对映异构体的(S)-艾拉法辛或其它(S)-2-苯基-2-(1-羟基环烷基)乙胺。本文所用"实质上不含"意指组合物以重量计包含至少90%、至少95%、至少97%、或至少99%、或100n/。的具有单一旋光性的(R)-或(S)-艾拉法辛和以重量计10%、3%、1%、或更低的具有相反旋光性的艾拉法辛。这些百分比是以组合物中艾拉法辛的总量来计算的。上述量也涵盖术语"实质上光学纯的艾拉法辛(R)-同分异构体"或"实质上光学纯的(S)-艾拉法辛"和"光学纯的艾拉法辛(R)-同分异构体"和"光学纯的(S)-艾拉法辛"。本发明光学纯化合物另外涵盖可为基本单一的非对映异构体的化合物。术语"基本单一的非对映异构体"是指实质上不含另一非对映异构体(即在前段所提供范围内)的化合物。本文所用术语艾拉法辛是指l-[2-二甲基氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇或其盐。此术语所涵盖实例是l-[2-二甲基氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的盐酸盐和衍生自医药上可接受酸的其它盐。本发明也涵盖其它2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺和其医药上可接受的盐，其中制备各种甲氧基或三氟甲氧基同分异构体，或其中存在除二甲胺外的其它胺。在本发明某些实施例中，本发明方法可用于制备如下所述式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中X是OCH3或CF3，R,和R2各自独立地选自C,-C3垸基，或与其所连接的氮一起形成1,4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代。可有利地通过本文所述方法制备的2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺的具体实例是l-((lS)-2-[顺-3,5-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基》环己醇(其阐述于美国公开专利申请案第2005-0143579号中)、O-去甲基艾拉法辛[美国公开专利申请案第20030105358号]、和O-去甲基艾拉法辛的琥珀酸盐，其阐述于以下专利中美国公开专利申请案第20050096479号；美国公开专利申请案第20040190952号；美国专利申请案第11/486,324号(在国际上以PCT7US06/27106申请)；美国专利申请案第11/485,693号；美国专利申请案第11/486,336号；和美国专利申请案第11/485,663号(在国际上以PCT/US06/26991申请)。出于本发明目的，当用作命名结构的部分，但其中未表明甲氧基位置时，术语"甲氧基苯基"是指其中苯环在苯环的任一位置经甲氧基或三氟甲氧基取代的一般结构。同样出于本发明目的，当用作命名结构的部分但其中未进一步界定氨基时，术语"氨基"一般是指其中氨基为叔胺的化合物。在非限定性实例中，其中尚未界定的"氨基"可为二甲基氨基或顺-3,5-二甲基哌嗪-l-基。艾拉法辛的盐和其衍生物包括(但不限于)与下述有机酸和无机酸形成的盐，所述酸例如为乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和类似的已知可接受的酸、和其混合物。其它盐包括与碱金属或碱土金属形成的盐，例如钠(例如氢氧化钠)、钾(例如氢氧化钾)、钙或镁。这些盐以及本文所述其它化合物可呈酯形式、氨基甲酸酯形式和其它习用"前药"形式，当以所述形式投与时，其在体内转化为活性部分。在当前优选的实施例中，前药是酯。例如参见B.Testa和J.Caldwell,"前药回顾作为配体设计补充的"特另U"方法"("ProdrugsRevisited:The"AdHoc"ApproachasaComplementtoLigandDesign"),医学研究综述(MedicinalResearchReviews),16(3):233-241，约翰威利公司(JohnWiley&Sons)编辑(1996)。合成在一实施例中，在容许形成对应阴离子的条件下用碱(在某些情况下用非质子胺碱)和路易斯酸(在某些情况下用存于溶剂(例如氯化溶剂)中的氯化钛)处理(48)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮。然后视需要使阴离子与路易斯酸(在某些情况下为氯化钛)和环己酮混合以形成(4S)-4-苄基-3-[(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-1,3-噁唑垸-2-酮。此化合物可用于各种目的，包括经由(例如)噁唑垸酮的水解合成式I化合物(例如(S)-艾拉法辛)、合成叔酰胺和还原成期望叔胺。或者，(4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-l，3-噁唑垸-2-酮可用于制备旋光对映体(例如(R)-艾拉法辛)。用于本发明的试剂可在市场上获得或可通过文献中所述标准程序来制备。用于本发明的化合物可由熟习此项技术者使用下述方法以及有机合成领域己知的合成方法或这些方法的改变形式来制备。[一般参见有机合成大全(Com;"/^"w'veOga"/cS;/"Ae&)，"现代有机化学中的选择性、战略和效率"("Selectivity,Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry"),I.Fleming编辑，白家孟出版社(PergamonPress),纽约(NewYork)(1991);有机合成大全，"有机化合物的合成和反应"("TheSynthesisandReactionsofOrganicCompounds"),J.F.Stoddard编辑，白家孟出版社，纽约(1979)]。适宜方法包括(但不限于)下述方法。根据本发明，S-l-[2-(二甲基氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐((S)-艾拉法辛盐酸盐)可通过以下反应方案(方案1)来制造。或者，若期望制备R-l-[2-(二甲基氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐(R(-)-艾拉法辛盐酸盐)，可使用方案1中的化学方法来达成此目的，但要用(R)-4-卡基噁唑垸酮替代(S)-4-苄基噁唑垸酮。类似地，可使用本发明方法生成包括盐在内的其它2-苯基-2-(l-羟基环烷基)乙胺，其中用适宜酸取代还原步骤中的4-甲氧基苯基乙酸(化合物I)和/或HCl。在另一实施例中，根据本发明方法生成2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺的单一对映异构体，其中用适宜起始物质取代方案中的胺和苯基乙酸。举例来说，在一实施例中，也如方案l中所示，胺为2,6-(顺)-二甲基哌嗪(而不是二甲胺)并且起始物质为3-(三氟甲氧基)苯基乙酸而不是4-甲氧基苯基乙酸。所得2-苯基-2-(l-羟基环烷基)乙胺是H(lS)-2-[顺-3,5-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基P环己醇，其为有效去甲肾上腺素再吸收抑制剂。当然，若需要，可使用相同方法制备其旋光对映体。在另一实施例中，通过对根据本发明方法制造的2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺的对映异构体的一或多种修饰来制造2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺的单一对映异构体。举例来说，为生成O-去甲基艾拉法辛，在最终还原步骤后可增加附加步骤，即去除甲氧基苯基的甲基。可通过用于将芳香族甲氧基转化为酚的任一习用方法来达成此目的。适宜试剂可包括路易斯酸。举例来说，可使用三溴化硼与环己烯组合作为HBr的清除剂，或使用三氯化硼与四丁基碘化铵的组合[PRBrooks等人，有机化学杂志C/OgC/zew)，1999.64:976191。(1)新戊酰氯Et3N,THF，-78。C至(TC1)pivaloylchtorideOf!h3n,THF,-78°Cto0°C，鹏(2)(R或S)4-苄基噁唑烷酮^n-BuLi,THF,-78。Cl然后TiCU,环己酮X=CH3或CF3LiOOHho=y^BOP试齐lJ，Me2NH3H-iv或IVHN,方案1BOP试齐U，Et3NCHjCIj,THF,{3，5-二甲基哌嗪-1-基-1-[(甲氧基)苯基〗乙fe〉环己醇的(R)或(S)对映异构体可根据标准程序(例如文献中所述标准程序)自甲氧基苯基乙酸(化合物I)形成噁唑烷酮(化合物n)。首先可在碱(例如三乙胺)存在下使用化合物I与酰氯(例如新戊酰氯)形成甲氧基苯基乙酸的混合酸酐。然后使混合酸酐与具有期望手性的苄基噁唑烷酮的锂阴离子反应。可在-5(TC与-9(TC之间的温度下通过预混合苄基噁唑烷酮与正丁基锂形成苄基噁唑垸酮锂。反应在-78'C至20'C的温度下进行以提供(例如)(4S)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1,3-噁唑垸-2-酮(化合物II)。如方案1中所述，在本发明一实施例中，(4S或4RJ-4-苄基-3-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮(化合物II)是自4-甲氧基苯基乙酸的混合酸酐(在诸如三乙胺或氰化钠等碱存在下，在-78'C至20。C的温度下，用酰氯、优选地用新戊酰氯形成)形成并且使其与具有期望手性的苄基噁唑垸酮的锂阴离子反应。在本发明另一实施例中，(4S或4R)-4-苄基-3-U3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基)-l，3-噁唑烷-2-酮是使用上述程序自3-三氟甲氧基苯基乙酸的混合酸酐形成。在一实施例中，三乙胺介导的混合酸酐程序是期望程序。在-5(TC至-9(TC的温度下用非质子胺碱(例如二异丙基乙胺)和存于氯化溶齐l」(例如二氯甲垸)中的氯化钛(IV)处理化合物II。然后在-20'C至2(TC的温度下使阴离子形成。形成后，使阴离子再冷却至-50'C至-9(TC，另外添加一当量氯化钛(IV)，之后添加环己酮，且使反应物升温至-20'C至20'C，其中发生羟醛反应。根据本发明方法，对映异构体特异性艾拉法辛合成中的手性中心是通过以下方式形成的经由钛介导的(4S)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与环己酮的羟醛反应[Takacs等人，有机化学杂志，1998,63,2742-2748]形成中间体噁唑垸酮，即(48)-4-苄基-3-[(211)-2-(1-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-1,3-噁唑垸-2-酮(化合物m)。在适宜情况中，可使用适宜猝灭剂来终止此反应，例如碳酸氢钠水溶液、磷酸钾水溶液、氯化铵、或诸如此类。通常，水相的最终pH大于约3，或在约2至约6范围内。熟习此项技术者可容易地了解其它适宜反应条件。在一期望实施例中，并且与文献中所述羟醛反应相反，已发现在本发明反应中较短反应时间可提供起始物质与产物的较佳比率(例如17:83，而采用较长反应时间时所述比率为35:65)。因此，尽管文献中阐述60分钟或更长的反应时间是期望的或必须的，但更短反应时间(例如15至25分钟、或15至20分钟、或18分钟)可提供产物与起始物质的期望比率。手性酸，例如(2R)-(l-羟基环己基)(甲氧基苯基)乙酸(化合物IV)是经由噁唑烷酮水解自(48)-4-苄基-3-[(211)-2-(1-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑垸-2-酮(化合物m)合成的。根据本发明一实施例，[l-羟基环己基)(甲氧基)苯基]乙酸是通过手性4-苄基-2-噁唑垸酮的氢过氧化锂水解来合成。氢过氧化锂可通过预混合氢氧化锂与过氧化氢来形成。在一实施例中，使用2当量氢氧化锂单水合物。在适宜情况中，可通过向存于THF中的噁唑烷酮和过氧化氢的溶液中缓慢添加一当量氢氧化锂单水合物来确认产率和杂质情况的改良。此既可使逆羟醛路径最小化又可改良副产物与产物的比率。然而，对于此转化可使用不引起外消旋的水解噁唑垸酮的其它习用方法。根据本发明一实施例，(S)-l-[2-(二甲基氨基)-l-(甲氧基苯基)乙基]环己醇(S-艾拉法辛)是经由偶合反应以及之后的酰胺还原自手性酸，艮P(2R)-(l-羟基环己基)(甲氧基苯基)乙酸(化合物IV)来合成。对于此转化可使用偶合手性苯基乙酸与仲胺的任一习用方式；同样，对于此转化可使用还原酰胺形成胺的任一习用方法。根据本发明实施例，在氯化溶剂(例如二氯甲垸)中于碱的存在下，使用六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧-三(二甲基氨基)鳞使(2R)-(l-羟基环己基)(4-甲氧基苯基)乙酸(化合物IV)与二甲胺偶合。在一实施例中，添加过量二甲胺、过量三乙胺或三甲胺(例如约10当量)以推动反应完成。可通过色谱法或其它适宜方式来纯化物质。如文献中所报导，也可通过胺与(2R)-(l-羟基环己基)(4-甲氧基苯基)乙酸(化合物IV)的酰氯的反应来实施此偶合反应。[Yardley,JohnP.;Husbands,G.E.Morris;Stack,Gary;Butch,Jacqueline;Bicksler,James;Moyer,JohnA.;Muth,EricA,;Andree,Terrance;Fletcher,Horace,III等人，医药化学杂志，1990,33(7O义2899-905]。在一实施例中，在55'C至85'C的温度下于四氢呋喃中使用硼垸-四氢呋喃络合物还原酰胺(V)。可用稀释酸(例如2N盐酸)或甲醇离解所得硼烷络合物。可通过自乙醇和二乙醚的混合溶剂结晶将物质纯化为二盐酸盐，然后将其与热乙醇一起研磨两次。熟习此项技术者可了解其它纯化程序。本发明提供生成对映异构体纯净的化合物的方法，由此提供具有不同比率的羟色胺再吸收抑制与去甲肾上腺素再吸收抑制的化合物，而非当前可获得的二元羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)。这种属性对于类似肠应激性综合症(IBS)等适应症来说极具吸引力，因为SNRI的较高NE活性会导致便秘副作用而限制其在该等适应症中的应用。对于具有与高血压副作用相关的心血管风险的患者来说，这种较低NE活性也具有吸引力。其也可应用于治疗尿失禁。本发明组合物可用于治疗或预防中枢神经系统病症，其包括(但不限于)抑郁(包括(但不限于)严重抑郁症、双相性精神障碍和精神抑郁症)、纤维肌痛、焦虑、急性焦虑症、广场恐怖症、创伤后应激障碍、月经前焦虑障碍(也称为月经前期综合症)、注意力缺陷障碍(伴随或不伴随过动症)、强制性障碍(包括拔毛发癖)、社交焦虑障碍、广泛性焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食、抽动秽语综合症、血管运动型面红、古柯碱和酒精成瘾、性功能障碍(包括早泄)、边缘型人格障碍、慢性疲乏综合症、失禁(包括大便失禁、溢流性失禁、被动性失禁、反射性失禁、压迫性尿失禁、欲望性失禁、用力性尿失禁和尿失禁)、疼痛(包括(但不限于)偏头痛、慢性背痛、幻肢痛、中枢性痛、神经性疼痛，例如糖尿病性神经病变、和治疗后神经病变)、夏-德综合症、雷诺氏综合征(Raynaud'ssyndrome)、帕金森病(Parkinson'sDisease)、癫痫、和其它病症。本发明化合物和组合物也可用于预防抑郁的再发或复发；治疗认知缺损；用于在患有老年性痴呆、阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)、记忆丧失、健忘症和遗忘综合症的患者中诱导认知增强；以及用于对停止吸烟或其它烟草使用的治疗中。此外，本发明化合物和组合物可用于在抑郁或未抑郁人类女性中治疗下丘脑性闭经。提供以下实例以阐释本发明并且所述实例不限制本发明范围。熟习此项技术者可了解，尽管在下列实例中列出具体试剂和条件，但仍然可作修改，所述修改意欲涵盖于本发明精神和范围中。实例1-(3)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在氮气下使存于无水四氢呋喃(15mL)中的4-甲氧基苯基乙酸(1.0g，6.02mmol)溶液冷却至-78。C并滴加三乙胺(1.01ml,7.23mmol)进行处理，之后用新戊酰氯(0.78ml，6.32mmol)处理。在-78'C下将所得溶液搅拌15min，然后使其升温至0。C，其中将其搅拌1.5小时以形成混合酸酐。同时，在另一烧瓶中，在氮气下使存于无水四氢呋喃中的(S)-4-苄基噁唑烷酮(2.13g,12.04mmol)溶液冷却至-78'C，并用正丁基锂(存于己烷中的2.35M溶液，4.86ml,12.16mmol)逐滴处理。将此溶液在-78。C下搅拌15min，之后经由插管将其转移至已经再冷却至-78'C的包含混合酸酐的混合物中。.添加后，在-78t:下将反应混合物搅拌15分钟，然后使其升温至室温，其中将其搅拌12小时。然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并在真空中去除四氢呋喃。使所得残留物在水(20mL)与乙酸乙酯(30mL)之间分配，并分离各层。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水性层并用硫酸镁干燥合并后的有机萃取物且将其浓縮。经由拜耳特志TM合若壬(BiotageTMHorizon)色谱(弗莱氏40M，二氧化硅，梯度为5%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷)纯化所得残留物以产生1.88g(96%)呈淡黄色固体形式的(4S)-4-节基-3-r2-广4-甲氧基苯基)乙酰基l-l，3-噁唑烷-2-酮。MS(ESI)w/z326;[a]D25=+193°(c=0.010g/mL,EtOH)。使存于无水二氯甲烷(501^沖的(48)-4-苄基-3-「2-(4-甲氧基苯基)乙酰基1-1,3-噁唑烷-2-酮(2.5g，7.68mmol)溶液冷却至-78。C并用二异丙基乙胺(1.09g,8.45mmol)处理，之后用四氯化钛(0.88ml，8.06mmol)处理。使所得反应物升温至0°C，其中将其搅拌1h，在这段时间中反应物变为深紫色。然后使反应物再冷却至-78'C并用另一份四氯化钛(0.88ml,8.06mmol)处理，之后用存于二氯甲垸(10mL)中的环己酮(0.91ml，8.83mmol)溶液处理。添加后，使反应物升温至0'C，其中将其搅拌2h，之后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液小心地终止反应，并且在0'C下将混合物搅拌30分钟。过滤反应物以去除已沉淀钛盐然后分离滤液中的各层。用二氯甲垸(3x30mL)洗涤水性层。然后收集固体沉淀物并在2N盐酸水溶液(50mL)中剧烈搅拌20分钟，之后用二氯甲烷(3x60mL)自水性层中萃取剩余产物，并用硫酸镁干燥经合并的有机萃取物(来自滤液和所释放的盐)并将其在真空中浓縮。经由拜耳特志TM合若壬色谱(弗莱氏(FLASH)40M，二氧化硅，梯度为10%乙酸乙酯/己烷至45%乙酸乙酯/己垸)纯化产物以产生2.67g(82n/。)呈无色泡沫形式的(4SV4-苄基-3-「(2RV2-(1-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基l-1,34惡唑烷-2-酮。MS(ESI)附/z406;[a]D25=+109。(c=0.010g/mL，E認)。在0。C下用存于水(1mL)中的过氧化氢(50%存于水中，0.59ml,9.6mmol)与氢氧化锂单水合物(115mg,4.8mmol)的预混合溶液逐滴处理存于4:1四氢呋喃/水(25mL沖的(4SV4-苄基-3-「(2R)-2-(l-羟基环己基V2-(4-甲氧基苯基V乙酰基l-l,3-噁唑烷z2J歐1.02g，2.4mmol)溶液。在25。C下将反应物搅拌2h，之后在真空中蒸发四氢呋喃并用2N氢氧化钠水溶液(5mL)处理水性层。用乙酸乙酯(2x15mL)萃取水性层，之后用二氯甲垸(2xl5mL)萃取，并用2N盐酸水溶液将水性层酸化至p1^2。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取产物并用硫酸镁干燥经合并的有机萃取物并且将其浓縮以产生白色固体，用乙酸乙酯/己垸使其再结晶以产生565mg(89%)(2RWl-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸。MS(ESI)m/z247;MS(ESI)w/z263;[a]D25=+71。(c=0.010g/mL,EtOH);HRMS:Q5H200/NH4+的计算值282.16998;实验值(ESI-FT/MS,[]VTNH4]'+)，282.1706;对映异构体过量>99%。与外消旋体相似，在下述超临界流体色谱条件下使用超临界流体分析色谱(伯格仪器公司(BergerInstruments),Newark,DEUSA)测定对映异构体纯度柱开若派克(Chiralpak)AD-H;5u，250mmx4.6mmID(手性技术公司(ChiralTechnologies),埃克东(Exton)，PA，美国)柱温35°CSFC改性剂20%MeOH流速2.0mL/min出口压力100巴检测器UV，220nm用六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鳞(313mg,0.71mmol)和二甲胺(2.0M存于四氢呋喃中，1.5ml,2.95mmo1)处理存于二氯甲烷(lmL)中的(2RV(1-羟基环己基〗2-(4-甲氧基苯基)乙酸(156mg,0.59mmol)溶液。在25'C下将反应物搅拌1.5h，之后蒸发溶剂并经由拜耳特志TM合若壬色谱(弗莱氏25M，二氧化硅，梯度为5%乙酸乙酯/己烷至36%乙酸乙酯/己烷，超过650mL)纯化产物以产生160mg(930/0)呈白色固体形式的(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基VN.N-二甲基乙酰膣。MS(ESI)m/z292;[a]D25=+81。(c=0.010g/mL,EtOH)。用硼垸溶液(l.OM存于四氢呋喃中，1.02ml,1.02mmol)处理存于无水四氢呋喃(lmL)中的(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(135mg,0.46mmol)溶液。在75'C下将反应物加热1.5h，然后将其冷却至0'C并用2N盐酸水溶液逐滴处理。然后在75'C下将反应物加热20分钟，冷却反应物，并在真空中去除四氢呋喃。用水(3mL)稀释所得残留物，并用乙酸乙酯(6mL)洗涤。然后用2N氢氧化钠水溶液将水性层碱化至pH=10，并用二氯甲垸(3x15mL)萃取产物。用硫酸镁干燥经组合的有机萃取物并且在真空中将其浓缩以产生呈无色油形式的(1SVl-2-二甲基氨基-I-(4-甲氧基苯基)乙基l环己醇。将油溶解于甲醇(0.5mL)中并用盐酸的饱和甲醇溶液处理，之后用足量二乙醚处理以引发结晶而产生127mg(88%)呈白色固体形式的S-l-「2-(二甲基氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基l环己醇盐酸盐。MS(ESI)附/z278;[a〗D25=-1.0°(c=0.010g/mL,EtOH)(Yardley,JohnP.;Husbands,G.E.Morris;Stack,Gary;Butch,Jacqueline;Bicksler,James;Moyer，JohnA.;Muth,EricA.;Andree,Terrance;Fletcher,Horace,III等人，医药化学杂志，19卯，35(10),2899-905)[a〗D25==-4°,c=0.095g/mL,EtOH);对映异构体过量>99%。与外消旋体相似，在下述超临界流体色谱条件下使用超临界流体分析色谱(伯格仪器公司，纽华克(Newark),DE美国)测定对映异构体纯度柱开若派克AD-H;5n，250mmx4.6mmID(手性技术公司，埃克东，PA，美国)柱温35°CSFC改性剂100%EtOHw/0.1%DEA流速2.0mL/min出口压力100巴检测器UV，220nm实例2-l-[((lS)-2-[顺-3,5-二甲基哌嗪-l-基]-l-3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)-环己醇的合成此化合物是使用与实例1中所述基本相同的程序来制备，其中使用适宜起始物质取代胺，即用2,6-二甲基哌嗪取代二甲胺，以及用苯基乙酸(即3-(三氟甲氧基)苯基乙酸)取代4-甲氧基苯基乙酸。对程序的其它修改如此实例中所述。A.(￥》画￥-，基-3-^-「三翥伊奢基」苯基7Z;廣基入/,3-缀丝荒-2-撅游合成研究形成(4S)-4-苄基-3-U3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基卜l,3-噁唑垸-2-酮的两种方法。使用优化方法条件(所有试剂每种均为1当量)制备(4S)-4-节基-3-U3-(三氟甲氧基)苯萄乙酰基}-1,3-噁唑烷-2-酮来研究两种5g的反应。使用Et3N介导的混合酸酐程序提供5.75g(分析纯，69.6%)以色谱方式分离的(4S)-4-苄基-3-{[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-1,34惡唑烷-2-酮。或者，在此程序中使用NaH介导的混合酸酐提供5.16g(分析纯，63.1%)以色谱方式分离的(4S)-4-节基-3-{[3-(三氟甲氧基)苯萄乙酰基}-1,3-噁唑垸-2-酮。NaH介导的混合酸酐程序生成氢气，而Et3N介导的混合酸酐程序使用导致三乙胺氯化物沉淀的条件产生不均匀混合物，其在-78'C下对锂化手性辅助试剂明显无反应性。Et3N介导的混合酸酐程序以稍微较高的产率(69.6%对63.1%)获得比NaH介导的混合酸酐程序更洁净的产物。及贫々导游趕發裙会通过钛介导的羟醛縮合合成(4S)-4-苄基-3-((2R)-2-(l-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-1，3-噁唑垸-2-酮。使用较短反应时间，并且与参考文献相反，发现此可获得起始物质与产物的较佳比率(17:83对35:65)。同样重要的是使用色谱纯的起始物质。此外，此实例阐述反应终止，其中最终pH是6.0而非<3.0或8.5。总共合成36.8g(4S)-4-苄基-3-((2R)-2-(l-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-1,3-噁哇垸-2-酮。最终物质包含2.7%至5.5%环己酮，并且不经进一步纯化即将其用于下一步骤中。以下实验阐述支持这些结论的某些数据。向配备有机械搅拌器、氮进气管、和隔片的2L3颈烧瓶中置入存于二氯甲烷(344mL)中的(4S)-4-苄基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基》-l,3-噁唑烷-2-酮(19.56g,51.6mmol)。在氮气下进行反应且使其冷却至-78'C。15min后，添加二异丙基乙胺(9.89ml,56.8mmo1)，之后添加四氯化钛(5.94ml,54.18mmol)。用lM存于二氯甲烷中的溶液制备纯净TiCLt。5min后，在O'C下将紫色反应混合物搅拌20min。使紫色反应混合物再冷却至-78'C。15min后添加四氯化钛(5.94ml，54.18mmol)，之后添加环己酮(6.4ml，61.9mmo1)。总添加时间为5min。将紫色反应混合物置于冰浴中，并且在8min后溶液的紫色变浅而棕色加深。另外7min后(在0t下总时间为15min)将反应物倾注入冰(500g)、磷酸二氢钾(74g)、碳酸氢钠(23g)、水(1L)、和乙酸乙酯(800mL)的经搅拌溶液中。剧烈搅拌后，内部温度为5.7'C，并且水性层的pH为6.0，其立即下降至3.0。另外添加碳酸氢钠(20.8g)以将pH维持在6.0;内部温度为6.4'C。将溶液倾注入分液漏斗中并剧烈振荡。去除混浊水性层，并且用盐水洗涤混浊乙酸乙酯层(300mL)，然后将其干燥(硫酸钠)。使混浊乙酸乙酯层经过西莱特(Celite)TM垫或华特门(Whatman)I滤纸，并且在低压下去除溶剂。使26g粗物质与存于己垸中的10%乙酸乙酯一起经过硅胶滤塞(lkg)进入2L布氏漏斗(Buchnerfiinnel)中(流份1-5，1.8L部分)，然后是存于己烷中的20%乙酸乙酯(流份6，1.8L部分)。流份2-5获得15.58g(63。/o)油，其包含2.7%环己酮产物。不经进一步纯化即将此物质用于下一步骤中。C.擅反应通过氢过氧化锂水解手性(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮来合成(2R)-(l-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。自25.5g(4S)-4-苄基-3-([3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-1,3-噁哇烷-2-酮合成总计14.9g的(2R)-(l-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。以下实验阐述支持这些结论的某些数据。向配备有磁力搅拌棒、氮进气转接器、温度计、和蠕动泵入口的2L3颈烧瓶中置入存于THF(142mL)中的(4S)-4-苄基-3-((2R)-2-(l-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-1,3-噁唑垸-2-酮(13.56g,28.4mm6l)。反应在氮气下进行并使其冷却至or(冰/干燥冰浴)。当内部温度到达0.5'C时，以0.3mL/min的速率添加存于水(56.8mL)中的氢氧化锂单水合物(1.19g,28.4mmol)和H202。在3h内完成添加。将反应物另外搅拌45min(内部温度为rC)。通过将反应混合物(<0.1mL)稀释于CH3CN(lmL)中间歇性地取出等份(参见表)。表.反应混合物等份的HPLC峰<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>峰在230nm处显著；副产物在230nm处比在254nm处更显著。将冰冷反应混合物分数次倾注入存于水(500mL)和冰(200g)中的亚硫酸钠(63g)的经搅拌溶液中。内部温度自rC升高至26'C。添加冰(200g)以保持低温。水溶液的最终pH为8.5。在一实施例中，可将过氧化氢的量自10当量降低至4当量以减少放热反应。.用二氯甲烷(400mL)萃取水溶液。去除稍微不透明的二氯甲烷层，其此时包含手性辅助剂。将水性层倾注入烧杯中并用固体柠檬酸单水合物(59.7g)将其酸化至pH3，然后用乙酸乙酯(400mL)萃取。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，并在低压下去除溶剂，之后获得9,27g油。'HNMR表明存在期望产物以及柠檬酸、乙酸、和乙酸乙酯。用二氯甲烷(80mL)吸收油，并且在结晶出柠檬酸针状物时使其保持在室温下。12h后，过滤二氯甲烷溶液，在低压下浓縮，并将其置于真空泵中过夜以去除残留乙酸乙酯和乙酸。此产生7.9g(87.8。/。)的(2R)-(l-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸，将其与来自另外一轮以12g操作得到的7g(87.5。/。)合并。￡>賓基众及应'.在一实验中，在RT下将六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧)三(二甲基氨基)鳞(41.73g,94.35mmol)和三乙胺(88ml,630mmol)添加至存于二氯甲烷(150mL)中的(R)-2-(l-羟基环己基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(20.0g,62.9mmoI)与顺-2,6-二甲基哌嗪(7.17g,62.9mmol)的混合物中。搅拌18h后，在真空中浓縮混合物。在硅胶(存于庚烷中的50至100%乙酸乙酯)上通过快速色谱法纯化残留物来提供l-(3，5-二甲基-哌嗪-l-基)-2-(R)-(l-羟基-环己基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(24.3g,93%)。OCF3OCF36.9gHPLC纯度99.1%，LSI:0.46%手性HPLC纯度100%还嚴反应向存于THF(140mL)中的l-(3，5-二甲基-哌嗪-l-基)-2-(R)-(l-羟基-环己基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(24.7g，59.6mmol)溶液添加BH3.THF(300ml,1M,300mmo1)。将所得混合物加热至回流并保持22h。在较小规模中此反应仅进行约2h。冷却后，将2NHCl水溶液(500mL)添加至混合物中。将混合物加热至回流并保持lh，之后使混合物冷却至RT并用乙酸乙酯(300mL)萃取。用50%NaOH将水相碱化至PH=12并用乙酸乙酯(400mLx4)萃取。用Na2S04干燥有机萃取物并在真空中将其浓縮来提供粗l-((lS)-2-[顺-3,5-二甲基哌嗪-l-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-环己醇(14.6&61%)。向粗l-[mS)-2-国-3，5-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基卜环己醇(11.4g)中添加EtOH(200度，140mL)。通过过滤去除某些不溶物质。在RT下向所得澄清溶液中逐滴添加存于醚(75mL)中的2NHCl。缓慢形成结晶，通过过滤缓慢收集结晶并首先用EtOH和EtOAc的混合物洗涤，然后用庚烷洗涤来提供l-((lS)-2-[顺-3，5-二甲基哌嗪-l-蜀-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基L环己醇(8.2g，HPLC纯度为95.23%)。在EtOH(80ml，200度)中将上述物质加热至回流并保持1h。冷却后，过滤混合物以提供l-((lS)-2-[顺-3，5-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基卜环己醇，其纯度为97.43%。在EtOH(80ml，200度)中再次将此物质加热至回流并保持lh。冷却后，过滤混合物以提供产物(6.9g，HPLC纯度为99.1%，手性HPLC纯度为100%)。本说明书中所引用所有出版物均是以引用方式并入本文中。尽管已参照具体优选实施例阐述本发明，但应了解可在不背离本发明精神的条件下对其进行各种修改。所述修改意欲属于随附权利要求的范围内。权利要求1、一种立体选择性合成具有以下结构的(4S或4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-(1-羟基环己基)-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮的方法，其中X是甲氧基或三氟甲氧基；其包括以下步骤在容许形成对应阴离子的条件下用非质子胺碱和存于氯化溶剂中的四氯化钛来处理具有以下结构的(4S或4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，其中X是甲氧基或三氟甲氧基；以及在容许羟醛反应的条件下混合所述对应阴离子与四氯化钛和环己酮以形成所述(4S或4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-(1-羟基环己基)-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。2、如权利要求l所述的方法，其中所述(4S或4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-l,34惡唑烷-2-酮是(4S或411)-4-苄基-3-[(三氟甲氧基苯基)乙酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮。3、如权利要求1或2所述的方法，其中所述非质子胺碱是二异丙基乙胺。4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述氯化溶剂是二氯甲烷。5、一种具有以下结构的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>6、一种立体选择性合成具有以下结构的2-苯基-2-(l-羟基环烷基)乙胺或其盐的对映异构体的方法，其中X是OCH3或OCF3，R,和R2各自独立地选自CrC3烷基，或与其所连接的氮一起形成1，4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代，所述方法包括以下步骤(a)在形成具有以下结构的(4S或411)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1,3-噁唑垸-2-酮的条件下使(S)-或(R)-4-苄基-l,3-噁唑烷-2-酮与甲氧基苯基乙酸的混合酸酐反应其中X是OCH3或OCF3;(b)在容许形成对应阴离子的条件下用非质子胺碱和存于氯化溶剂中的四氯化钛处理(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-l,34惡唑垸-2-酮；(c)在容许羟醛反应的条件下混合所述对应阴离子与四氯化钛和环己酮以形成具有下式的对应(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-2-(l-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑垸-2-酮其中X是OCH3或OCF3;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(d)水解(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-2-(l-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮以形成具有下式的手性(2R或2S)-(l-羟基环己基)-甲氧基苯基)乙酸其中X是OCHs或OCF3;(e)偶合所述手性苯基乙酸与仲胺NR,R2以形成具有下式的酰胺其中X是OCHs或OCF3，和R2各自独立地选自Q-C3烷基，或与其所连接的氮一起形成1,4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代；(f)还原所述酰胺以形成(S)-或(R)-2-苯基-2-(l-羟基环烷基)乙胺；(g)以及视需要将所述游离碱转化为其盐。7、如权利要求6所述的方法，其中所述还原步骤(a)包括在-78X:至2(rC的温度下使所述甲氧基苯基乙酸的混合酸酐与苄基-l,3-噁唑垸-2-酮的锂阴离子反应。8、如权利要求6或7所述的方法，其中步骤(b)中的所述碱为二异丙基乙胺。9、如权利要求6至8中任一权利要求所述的方法，其中步骤(b)的所述氯化溶剂是二氯甲烷。10、如权利要求6至9中任一权利要求所述的方法，其中所述偶合步骤(e)包括在碱存在下于氯化溶剂中偶合所述手性苯基乙酸与六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧-三(二甲基氨基)鱗(BOP)。11、如权利要求6至10中任一权利要求所述的方法，其中所述还原步骤(f)包括在四氢呋喃中于55'C至85'C的温度下使用硼烷还原通过步骤(e)形成的所述酰胺以形成硼烷络合物，并且离解所述硼烷络合物以提供2-苯基-2-(l-羟基环垸基)乙胺的对映异构体。12、如权利要求6至11中任一权利要求所述的方法，其中X是4-甲氧基。13、如权利要求6至11中任一权利要求所述的方法，其中X是3-三氟甲氧基。14、一种具有下式的化合物，其中X是OCH3或OCF3并且所述化合物实质上不含其它对映异构体。15、如权利要求14所述的化合物，其选自由(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸和(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸组成的群组。16、一种具有下式的化合物，其中X是OCH3或OCF3，R,和R2各自独立地选自Q-C3垸基，或与其所连接的氮一起形成1,4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代，并且所述化合物实质上不含其它对映异构体。17、如权利要求16所述的化合物，其选自由(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺和(2R)-2-(l-羟基环己基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺组成的群组。全文摘要本发明阐述一种对映选择性合成(S)-或(R)-1-[2-二甲基氨基)-1-(甲氧基苯基)乙基]环己醇及其类似物或盐的方法。所述方法涉及以下步骤(a)在形成噁唑烷酮即(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[甲氧基苯基]乙酰基]-噁唑烷-2-酮的条件下使(S)或(R)4-苄基噁唑烷酮与甲氧基苯基乙酸的混合酸酐反应，(b)在容许形成对应阴离子的条件下用非质子胺碱和存于氯化溶剂中的氯化钛处理(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，(c)在容许羟醛反应的条件下混合对应阴离子与氯化钛和环己酮以形成对应(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，(d)水解(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮以形成手性酸(2S或2R)-(1-羟基环己基)-甲氧基苯基)乙酸，(e)将手性苯基酸与仲胺偶合以形成酰胺，以及(f)还原所述酰胺以形成(S)或(R)1-[2-二甲基氨基)-1-(甲氧基苯基)乙基]环己醇或其盐。文档编号C07C59/72GK101321741SQ200680045581公开日2008年12月10日申请日期2006年12月4日优先权日2005年12月5日发明者佩奇·埃林·马哈尼,杰里·顺能·孙,马德莱内·米约科·安塔内申请人:惠氏公司