专利名称：2-氨甲酰基-7-哌嗪基-苯并呋喃衍生物774的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物、涉及含有所述化合物的药物组合物和涉及所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及制备所述化合物的方法和涉及所述化合物制备中使用的中间体。
背景技术：
血清素(krotonin) (5-羟基-色胺，5-HT)受体在多种生理功能及病理障碍中发挥重要作用，所述病理障碍包括但不限于抑郁症(expression)、广泛性焦虑症 (generalized anxiety)、进食障石导(eating disorder)、'1^CSit生障碍(panic disorder) > 睡眠障碍(sleep disorder)、攻击、痴呆和其它认知功能障碍。此外，血清素牵涉在胃肠 : 障石导(gastrointestinal disorder) >>^il iWijf (cardiovascular regulation) > is 动障碍(motor disorder)、内分泌障碍(endocrine disorder)、血管痉挛和性功能障碍中。所述5-HT受体分布在整个身体中并可分成至少14种不同亚型(Barnes and Sharp, Neuropharmacology, (1999) 38、1083-1152)。血清素在多种病理生理病症中的作用由不同亚型负责。5-HT1受体家族对血清素具有高亲和力并且由五种相关受体构成。该家族包括 5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β 和 5-HT1D 受体亚型。与5-HT1家族相互作用的化合物已知对上述障碍和疾病具有治疗潜力。具体地， 5-HT1A和5-HT1B拮抗剂化合物已被证明能提高认知功能。此外，5_ΗΤ1Α、5_ΗΤ1Β和5-HT1D 拮抗剂化合物已被证明为抗抑郁药和抗焦虑药物。5-ΗΤ1Β和5-HT1D受体激动剂化合物已被用于治疗偏头痛并也可用于治疗帕金森氏病(Parkinson’ s Disease)。科学研究已揭示了 5-HT1A和5-HT1B受体调节剂的潜在治疗用途，特别是就各种CNS障碍而言。阻断5-HT1A受体功能已被证明增强胆碱能传递。5-HT1A部分激动剂以及5-HT1A拮抗剂已被证明增加乙酰胆碱的释放(J. Phamacol. Exp. Ther. 311(2004)， 190-203)。5-HT1A拮抗剂也被证明在体内认知模型中逆转由毒蕈碱拮抗剂即东莨菪碱 (Carli et al, Eur. J. Pharmacol. , 283 (1995), 133)或 NMDA 拮抗剂即 MK-801 (Neurobiol-Learning and Memory, 71 (1999), 259 ；Neuropharmacology 39 UOOO) 547—552)诱导的认知缺陷。在微量渗析中，阻断5-HT1B受体已被证明增加清醒大鼠额皮质和海马中的乙酰胆碱水平(Hu et al, Eur. Neuropsychopharmacol 17 (2007), 580-586)并且在认知模型中具有
阳性作用(Ahlander-Luttgen et al,Neuropsycho-harmacology(2003)28,1642—1655)。因
此，将5-HT1A和/或5-HT1B受体部分激动剂或拮抗剂化合物用于治疗认知障碍例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer，s disease)。科学研究已证明，5-HT1B拮抗剂的用途应当是用于治疗精神病性障碍例如抑郁症、焦虑症、OCD (强迫症)和其它精神病性障碍(Eur. J. Pharmacol. (2000)，404，1-12)。在焦虑症的非人灵长目动物模型中证明5-HT1A拮抗剂为活性的(Eur. J. Pharmacol. (2003) 482 197-203)。因此，将 5-HTIA 和 / 或 5-HT1B 受体部分激动剂或拮抗剂化合物用于治疗精神病性障碍例如抑郁症、焦虑症和0CD。
发明内容
本发明的目的是提供具有双重5-HT受体结合作用的新化合物，即提供以下化合物，所述化合物与5-HT1A和5-HT1B受体结合并因此调节血清素作用及由此也增加乙酰胆碱水平和/或其它神经递质例如谷氨酸、血清素、去甲肾上腺素和它们的代谢物的作用水平。本发明化合物也具有以下优点，即与现有技术已知的化合物相比，本发明化合物可更有效、毒性更低、具有更宽活性范围、效力更强、作用时间更长、产生的副作用更少、更易吸收或具有其它有用的药理学性质。本发明涉及式(I)化合物或其药用盐，
权利要求
1.式(I)化合物或其药用盐，
2.权利要求1的化合物，其中R1为杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基。
4.权利要求2的化合物，其中所述杂芳基为吲哚基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2和R3可与氮原子一起形成氮杂环丁烷。
6.权利要求1的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为吡啶-2-基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基选自Cy烷基、卤素、 CF3、CNX1^4 烷氧基、C (0) C1^4 烷基、NHC (0) C1^4 烷基、C (0) HN (C1^4 烷基)和 C (0) N (C1^4 烷基)2 ；R2为Cy烷基、杂环基、CV4烷基芳基、C1^4烷基杂芳基、碳环基、C1^4烷基杂环基、杂环基-杂芳基、芳基-杂环基、碳环基-杂芳基或杂环基-芳基，其中所述基团中的杂环基、芳基、杂芳基或碳环基部分可任选取代有一个或多个取代基，所述取代基选自商素、Cy烷氧基、C (0) C1^4烷基、Cch4烷基SO2Ch烷基、CN、羟基和CH烷基；R3为氢或CV4烷基，或者R2和R3可与氮原子一起形成含有4、5或6个选自碳或氮的成环原子的饱和环系，其中所述环系任选取代有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、C1^4烷基、C1^4烷氧基和 0-杂芳基；R4为氢、卤素或甲氧基。
7.权利要求6的式⑴化合物，其中R1为吡啶-2-基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基选自Cy烷基、卤素、 CF3> CN、C1^4 烷氧基、C (0) C1^4 烷基和 NHC (0) C1^4 烷基。
8.权利要求6和7中任一项的化合物，其中R4为氢。
9.权利要求6-8中任一项的化合物，其中R3为氢。
10.权利要求6-9中任一项的化合物，其中R2为Cy烷基杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或苯并二氧杂环戊烯基。
12.权利要求6-9中任一项的化合物，其中R2为Cy烷基芳基。
13.权利要求12的化合物，其中所述芳基为苯基。
14.权利要求6-9中任一项的化合物，其中R2或R3中的至少一个为CV4烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R2和R3为CV4烷基。
16.权利要求6的式(I)化合物或其药用盐，其中 R1为吡啶-2-基；R2为Cy烷基、杂环基、CV4烷基芳基、C1^4烷基杂芳基、碳环基、C1^4烷基杂环基、杂环基-杂芳基、芳基-杂环基、碳环基-杂芳基、杂环基-芳基和杂环基-0-杂芳基，其中所述基团中的杂环基、芳基、杂芳基或碳环基部分可任选取代有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、C1^4烷氧基、C(O) CV4烷基、Cch4烷基SO2CV4烷基、氰基、羟基和Cy烷基； R3为氢或CV4烷基，或者R2和R3可与氮原子一起形成含有4、5或6个选自碳或氮的成环原子的饱和环系；R4为氢。
17.权利要求16的化合物，其中R3为氢。
18.权利要求16的化合物，其中R2为Cy烷基杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基、咪唑基吡唑基或苯并二氧杂环戊烯基。
20.权利要求16的化合物，其中R2为Cy烷基芳基。
21.权利要求20的化合物，其中所述芳基为苯基。
22.权利要求16-21中任一项的化合物，其中R2或R3中的至少一个为C^4烷基。
23.权利要求16、18-21中任一项的化合物，其中R2和R3为C^4烷基。
24.权利要求16的式(I)化合物，其中 R2为氢或CV4烷基，和R3为Cy烷基。
25.权利要求16的式(I)化合物或其药用盐，其中 R1为吡啶-2-基；R2和R3为Ch烷基； R4为氢。
26.化合物或其药用盐，所述化合物为N，N-二甲基-7-(4-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
27.化合物，其为基本结晶形式的N，N-二甲基-7-(4- -(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
28.权利要求27的化合物，其XRDP°2 θ (Cu K α )特征值为5. 48和9. 36。
29.化合物或其药用盐，所述化合物为7-(4-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (4-吗啉代苯基)-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1-苯基哌啶-4-基)-7-(4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃_2_甲酰胺；N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-744-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-((1-甲基-IH-咪唑-4-基)甲基)-7-0-(2-(批啶-2-基)乙基)哌嗪基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-0-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(l-(吡啶-2-基)乙基)-744-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)-7-0-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (4-氰基苄基)-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺； N-(苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-(4- -(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲基-7-(4-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺； N-环丙基-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺； N-(3，3-二氟环丁基)-7-0-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；氮杂环丁烷-1-基(7-(4-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-基) 甲酮；(7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；N- (4-(甲基磺酰基甲基)苄基)-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苯乙基)-7-0-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲基-N- (3-(甲基磺酰基)苄基)-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-7-0-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲基-7-(4-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (3-氰基苄基)-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-基M4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；N-(1-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-744-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲基-7-(4-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-7-0-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-7-(4-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲氧基苄基)-7-0-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (2- (4-甲基嘧啶-2-基)乙基)-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)乙基)-7-0-(2-(批啶-2-基)乙基)哌嗪基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (1-甲基-IH-吡唑-5-基)乙基)-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-7-0-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- ((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺；7-(4-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(7-(4-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-基)(3-(吡啶-3-基氧基)氮杂环丁烷-ι-基)甲酮；N-(3-羟基苄基)-7-0-(2-(卩比啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺； 7- (4- (2- (4-甲氧基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N，N- 二甲基苯并呋喃_2_甲酰胺；N，N- 二甲基-7- (4- (2- (5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃_2_甲酰胺；7-(4-(4-氰基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基苯并呋喃-2-甲酰胺；N，N-二甲基-7-(442-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；7- (4- (2- (5-乙酰基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N, N- 二甲基苯并呋喃_2_甲酰胺；7- (4- (2- (5-乙酰氨基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N, N- 二甲基苯并呋喃_2_甲酰胺；氮杂环丁烷-1-基(7-(442-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-基)甲酮；744-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基苯并呋喃-2-甲酰胺；7- (4- (2- (5-氟吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-N，N- 二甲基苯并呋喃_2_甲酰胺；744-(2-(3-甲氧基-2-吡啶基)乙基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基苯并呋喃-2-甲酰胺；1-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)乙基)二氢吲哚-1-基)乙酮；5-氟-N，N- 二甲基-7- (4- (2-吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；7-(4-(2-(1-乙酰基二氢吲哚-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氟-N，N-二甲基苯并呋喃-2-甲酰胺；5-甲氧基-N，N- 二甲基-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃_2_甲酰胺，和4-溴-N，N- 二甲基-7- (4- (2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃_2_甲酰胺。
30.化合物或其药用盐，所述化合物为744-(2-(1-乙酰基二氢吲哚-5-基)乙基)哌嗪-I-基)-N，N- 二甲基苯并呋喃-2-甲酰胺。
31.药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-30中任一项的式 (I)化合物和药用赋形剂、载体或稀释剂。
32.权利要求1-30中任一项的式(I)化合物或其药用盐，用在治疗中。
33.权利要求1-30中任一项的式(I)化合物或其药用盐，用于治疗具有认知缺陷的认知障碍或适应症例如痴呆；包括早老性痴呆(阿尔茨海默氏病的早期发作)；老年痴呆 (阿尔茨海默氏型痴呆)；阿尔茨海默氏病(AD)；家族性阿尔茨海默氏病；早发性阿尔茨海默氏病；轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆；迟发型阿尔茨海默氏病恶化；与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、轻微认知缺损(MCI)；遗忘型轻微认知缺损(aMCI)；与年龄有关的记忆缺损(AAMI)；卢伊体痴呆；血管性痴呆(VD) ；HIV-痴呆；AIDS痴呆综合征；AIDS-神经系统并发症；额颞痴呆(FTD)；帕金森型额颞痴呆(FTDP)；拳击员痴呆；由于传染剂或代谢紊乱导致的痴呆；变性起源的痴呆；多梗塞性痴呆；记忆丧失；帕金森氏病中的认知缺陷；多发性硬化中的认知缺陷；化疗有关的认知缺陷；精神分裂症中的认知缺陷(CDS)；情感分裂性精神障碍包括精神分裂症；与年龄有关的认知衰退(ARCD)；非痴呆性认知缺损(CIND)； 由中风或脑缺血引起的认知缺陷；先天性和/或发育障碍；进行性核上性麻痹(PSP)；肌萎缩性侧索硬化(ALQ ；皮质基质退化(CBD)；外伤性脑损伤(TBI)；脑炎后帕金森综合征；皮克氏病；尼曼-皮克氏病；唐氏综合征；亨廷顿氏病；克-雅综合征；阮病毒病；多发性硬化 (MS)；运动神经元病(MND)；帕金森氏病(PD) ； β-淀粉样血管病；脑淀粉样血管病；三核苷酸重复疾病；脊髓性肌萎缩；弗里德赖希共济失调；视神经脊髓炎；多系统萎缩症；传染性海绵状脑病；注意力缺陷疾病(ADD)；注意力缺陷伴多动症(ADHD)；双相性精神障碍(BD)包括急性躁狂症、双相性抑郁、双相性维持；严重抑郁性障碍(MDD)包括抑郁症、严重抑郁、 心境障碍(安定)、心境恶劣；失认症；失语症；运动不能；情感淡漠。
34.权利要求1-30中任一项的式(I)化合物或其药用盐，用在治疗阿尔茨海默氏病中。
35.权利要求1-30中任一项的式(I)化合物或其药用盐，用于治疗双相性精神障碍 (BD)包括急性躁狂症、双相性抑郁、双相性维持；严重抑郁性障碍(MDD)包括抑郁症、严重抑郁和心境障碍(安定)。
36.治疗具有认知缺陷的认知障碍或适应症的方法，包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1-30中任一项的式(I)化合物，所述具有认知缺陷的认知障碍或适应症为例如痴呆；包括早老性痴呆(阿尔茨海默氏病的早期发作)；老年痴呆(阿尔茨海默氏型痴呆)；阿尔茨海默氏病(AD)；家族性阿尔茨海默氏病；早发性阿尔茨海默氏病；轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆；迟发型阿尔茨海默氏病恶化；与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、轻微认知缺损(MCI)；遗忘型轻微认知缺损(aMCI)；与年龄有关的记忆缺损(AAMI)；卢伊体痴呆；血管性痴呆(VD) ；HIV-痴呆；AIDS痴呆综合征；AIDS-神经系统并发症；额颞痴呆(FTD)；帕金森型额颞痴呆(FTDP)；拳击员痴呆；由于传染剂或代谢紊乱导致的痴呆；变性起源的痴呆；多梗塞性痴呆；记忆丧失；帕金森氏病中的认知缺陷；多发性硬化中的认知缺陷；化疗有关的认知缺陷；精神分裂症中的认知缺陷(CDS)；情感分裂性精神障碍包括精神分裂症；与年龄有关的认知衰退(ARCD)；非痴呆性认知缺损(CIND)；由中风或脑缺血引起的认知缺陷；先天性和/或发育障碍；进行性核上性麻痹(PSP)；肌萎缩性侧索硬化(ALQ ；皮质基质退化(CBD)；外伤性脑损伤(TBI)；脑炎后帕金森综合征；皮克氏病；尼曼-皮克氏病；唐氏综合征；亨廷顿氏病；克-雅综合征；阮病毒病；多发性硬化 (MS)；运动神经元病(MND)；帕金森氏病(PD) ； β-淀粉样血管病；脑淀粉样血管病；三核苷酸重复疾病；脊髓性肌萎缩；弗里德赖希共济失调；视神经脊髓炎；多系统萎缩症；传染性海绵状脑病；注意力缺陷疾病(ADD)；注意力缺陷伴多动症(ADHD)；双相性精神障碍(BD) 包括急性躁狂症，双相性抑郁，双相性维持；严重抑郁性障碍(MDD)包括抑郁症，严重抑郁， 心境障碍(安定)，心境恶劣；失认症；失语症；运动不能；情感淡漠。
37.治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1-30中任一项的式(I)化合物或其药用盐。
38.治疗双相性精神障碍(BD)包括急性躁狂症、双相性抑郁、双相性维持；严重抑郁性障碍(MDD)包括抑郁症、严重抑郁和心境障碍(安定)的方法，包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1-30中任一项的式(I)化合物或其药用盐。
39.式(VII)化合物，
40.权利要求39的化合物，其中R2为氢或Ch烷基；R3为CH烷基，和R4为氢。
41.化合物，其为7-溴-N，N-二甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R1为任选取代的杂芳基或杂环基；R2为C1-4烷基、杂环基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、碳环基、C1-4烷基杂环基、杂环基-杂芳基、芳基-杂环基、碳环基-杂芳基或杂环基-芳基，所述基团任选被取代；R3为氢或C1-4烷基，或者R2和R3可与氮原子一起形成含有4、5或6个成环原子的饱和环系，并且所述环系任选被取代；R4为氢、卤素、甲基或甲氧基；以及涉及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗例如治疗认知障碍中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的新中间体。
文档编号C07D405/12GK102482264SQ201080038560
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月29日 优先权日2009年6月30日
发明者A.约翰森, C.E.林德, G.特普, G.诺德瓦尔, H.吉贝克, J.安德森, J.马尔姆斯特罗姆, T.维格尔特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司