专利名称：杂环化合物及其用途的制作方法
杂环化合物及其用途
本申请要求2009年6月25日提交的第61/220，259号美国临时申请的权益，此案以引用的方式并入本文中。一般来说，本发明涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，更具体说来，涉及PI3K活性的选择性抑制剂和这些物质的使用方法。
背景技术：
通过3'-磷酸化磷酸肌醇进行的细胞信号传导牵涉到了多个细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫性(有关评述，参见Rameh等，J. Biol Chem, 274 8347-8350 (1999)) ο负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3激酶；PI3K)最初被确定具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，ΡΙ3Κ使磷脂酰肌醇(PD和其磷酸化衍生物在肌醇环3'-羟基处发生磷酸化(Panayotou等，Trends Cell Biol 2:358-60(1992))。当用多种刺激物处理细胞时，作为PI 3激酶活化的主要产物的磷脂酰肌醇-3，4，5_三磷酸(PIP3)的含量将增加。此过程包括通过大多数生长因子受体以及许多发炎性刺激物、激素、神经递质和抗原进行的信号传导，且因此PI3K活化代表着与哺乳动物细胞表面受体活化有关的一个(如果不是最普遍的话)信号转导事件(Cantley, Science296 1655-1657(2002) ；Vanhaesebroeck 等，Annu. Rev. Biochem, 70 :535-602(2001))。因此，PI 3激酶活化涉及广泛的细胞反应，包括细胞生长、迁移、分化和细胞凋亡(Parker等，Current Biology, 5 :577-99 (1995) ;Yao 等，Science，267 :2003-05 (1995))。尽管 PI 3 激酶活化后产生的磷酸化脂质的下游靶尚未得到完全表征，但已知含有血小板-白细胞C激酶底物同源(PH)结构域和FYVE-指状结构域的蛋白质当结合于各种磷脂酰肌醇脂质时将活化(Sternmark 等,J Cell Sci, 112 :4175-83 (1999) ;Lemmon 等,Trends Cell Biol, 7 237-42 (1997))。已经在免疫细胞信号传导情况下研究两组含有PH结构域的PI3K效应子，即酪氨酸激酶TEC家族和AGC家族丝氨酸/苏氨酸激酶的成员。对PtdIns (3，4，5) P3具有明显选择性的含有PH结构域的Tec家族成员包括Tec、Btk、Itk和Etk15PH结合于PIP3对于Tec家族成员的酪氨酸激酶活性至关重要(Schaeffer和Schwartzberg, Curr. Opin. Immunol。12 :282-288(2000))。受PI3K调控的AGC家族成员包括磷酸肌醇依赖性激酶(PDKl)、AKT(又称PKB)以及蛋白激酶C(PKC)和S6激酶的某些亚型。AKT具有三种亚型，而且AKT活化与PI3K依赖性增殖和存活信号密切相关。AKT活化取决于I3DKl的磷酸化作用，而I3DKl也具有3-磷酸肌醇选择性PH结构域以将其募集于膜，并在此处与AKT相互作用。其他重要的 PDKl 底物有 PKC 和 S6 激酶(Deane 和 Fruman, Annu. Rev. Immunol. 22_563_598 (2004))。在体外，蛋白激酶C(PKC)的一些亚型直接被PIP3活化。(Burgering等，Nature, 376 :599-602(1995))ο目前，已经根据底物特异性，将PI3激酶家族分成三个类别。第I类PI3K可以使磷脂酰肌醇(PD、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化，以分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇_3，4- 二磷酸和磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸。第II类PI3K将使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，而第III类PI3K只能使PI磷酸化。
对PI 3激酶进行的初始纯化和分子克隆显示,所述激酶是由p85和pi 10亚基组成的异二聚体(Otsu 等，Cell, 65 :91-104(1991) ；Hiles 等，Cell, 70 :419-29 (1992))。自此，已经鉴别出四种不同的第I类PI3K，称为ΡΙ3Κα、β、δ和Y，每种由不同的IlOkDa催化亚基和调控亚基组成。再具体地，三种催化亚基，即ρΙΙΟα、ρ110β和ρΙΙΟδ，每种与同一调控亚基ρ85相互作用；而口110^与不同的调控亚基plOl相互作用。如下文所述,这些PI3K在人类细胞和组织中的表达模式也各不相同。尽管近期已经积累了很多有关PI 3激酶的细胞功能的一般信息，但个别亚型所起的作用还未完全了解。研究人员曾描述过牛ρΙΙΟα的克隆。这种蛋白质被鉴别为与酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有关,所述Vps34p是一种涉及空泡蛋白加工中的蛋白质。重组PllOa产物还显示出在经过转染的C0S-1细胞中可与p85 a缔合，以产生PI3K 活性。参见 Hiles 等，Cell, 70,419-29 (1992)。Hu 等，Mol Cell Biol，13 :7677-88 (1993)中描述了第二种人 pllO 亚型(称为ρΙΙΟβ)的克隆。据悉，所述亚型在细胞中可与ρ85缔合并且普遍表达，因为已经在多个人类和小鼠组织中以及人脐静脉内皮细胞、Jurkat人白血病T细胞、293人胚肾细胞、小鼠3Τ3成纤维细胞、HeLa细胞和ΝΒΤ2大鼠膀胱癌细胞中发现了 pi 10 β mRNA。这种广泛表达表明，此亚型对于信号传导路径很重要。Chantry 等，J Biol Chem, 272 :19236-41(1997)中描述了 PI 3 激酶的 ρΙΙΟδ 亚型的鉴别。据观察，人ρ ιοδ亚型是按组织限制性方式表达的。其在淋巴细胞和淋巴组织中高水平表达，并且经显示，其在免疫系统中由PI 3激酶介导的信号传导中起到关键作用(Al-Alwan 等，JI 178:2328-2335(2007) ;0kkenhaug 等，JI，177 :5122-5128 (2006) ；Lee等，PNAS，103 :1289-1294(2006))。还显示，P110.在乳腺细胞、黑素细胞和内皮细胞中以较低水平表达(Vogt等，Virology, 344 :131-138 (2006)，并因此牵涉到赋予乳腺癌细胞选择性迁移特性(Sawyer等，Cancer Res. 63 :1667-1675 (2003))。有关ΡΙΙΟδ亚型的细节也可参见美国专利 Nos. 5，858，753,5, 822，910 和 5，985，589。也参见 Vanhaesebroeck 等，ProcNat. Acad Sci USA，94 :4330-5 (1997)，以及国际公开 WO 97/46688。在ΡΙ3Κα、β和δ每种亚型中，ρ85亚基通过其SH2结构域与靶向蛋白质中的磷酸化酪氨酸残基(存在于适合的序列环境中)相互作用，以使PI 3激酶局限在质膜(Rameh等，Cell，83 :821-30(1995)) ο 已经鉴别出 p85 的五种亚型(p85、p85、p55、p55 和 p50)，由
三种基因编码。Pik3rl基因的替代性转录物将编码p8〗、p5$和P50蛋白质(Deane和Fruman, Annu. Rev. Tmmunol. 22 :563-598 (2004))。ρ85 α 普遍表达，而 ρ85 β 主要见于脑和淋巴组织中(Volinia 等，Oncogene，7 :789-93(1992))。p85 亚基与 PI 3激酶的 ρ110α、β或δ催化亚基缔合看起来是这些酶的催化活性和稳定性所必需的。此外，结合Ras蛋白质还可以上调PI 3激酶活性。克隆ρΙΙΟγ揭露了 ΡΙ3Κ酶家族内的进一步复杂性(Stoyanov等，Science, 269 690-93(1995))。ρΙΙΟγ亚型与ρΙΙΟα和ρΙΙΟβ密切相关(在催化结构域具有45%到48%同一性)，但应注意到，其不能利用ρ85作为靶向亚基。而是pllO Y结合plOl调控亚基，所述PlOl调控亚基也结合至异三聚体G蛋白的β Y亚基。ΡΙ3ΚΥ的plOl调控亚基最初是在猪体内克隆得到，随后鉴别出人直向同源物(Krugmann等，J Biol Chem, 274 17152-8(1999))。已知ρΙΟΙΝ末端区与pllO Y N末端区之间相互作用将通过G β Y活化PI3KY。近来，已经鉴别出结合pllO的plOl同系物p84或p87PIKAP(87kDa的PI3K衔接蛋白)(Voigt 等，JBC, 281 =9977-9986 (2006) ；Suire 等，Curr. Biol. 15 :566-570 (2005))。P87Hkap中结合pno和G的区域与pl01同源，并且还介导G蛋白偶合受体下游pllO的活化。与plOl不同，p87PIKAP在心脏中高表达，并且对于PI3K心脏功能至关重要。组成型活性PI3K多肽描述于国际公开WO 96/25488中。所述公开披露了嵌合融合蛋白的制备，其中将P85中称为中间-SH2(iSH2)区域的102个残基的片段通过连接子区与鼠类PllO的N末端融合。p85 iSH2结构域显然能够以与完整 p85相当的方式活化PI3K活性(Klippel 等，Mol Cell Biol，14 :2675-85 (1994))。因此，PI 3激酶可通过其氨基酸特性或通过其活性确定。该生长的基因家族的其他成员包括关系更远的脂质和蛋白质激酶，包括酿酒酵母的Vps34 TORl和T0R2(和其哺乳动物同系物，例如FRAP和mTOR)、共济失调毛细血管扩张症基因产物(ATR)和DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)的催化亚基。一般性地参见Hunter，Cell，83 :1-4(1995)。PI 3激酶还涉及白细胞活化的多个方面。p85相关性PI 3激酶活性显示出与⑶28的细胞质结构域以物理方式缔合，而CD28是对于响应抗原来活化T细胞重要的共刺激分子(Pages 等，Nature，369 :327-29(1994) ；Rudd, Immunity, 4 :527-34 (1996))。通过 CD28活化T细胞将降低抗原活化的阈值，并增加增殖反应的量值和持续时间。这些作用牵涉到包括白细胞介素-2 (IL2 ;—种重要的T细胞生长因子)在内众多基因转录的增加(Fraser等，Science,251 :313-16(1991))。CD28突变使其不再与PI 3激酶相互作用，导致无法引发IL2的产生，从而表明了 PI 3激酶在T细胞活化中的关键作用。针对酶家族个别成员的特异性抑制剂是了解每种酶的功能的宝贵工具。LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)两种化合物已经被广泛用作PI 3激酶抑制剂。然而,这些化合物是非特异性PI3K抑制剂，因为其不能辨识第I类PI 3激酶的四个成员。例如，渥曼青霉素对每种第I类PI 3激酶的IC5tl值都在InM到IOnM的范围内。类似地，LY294002对每种这些PI 3 激酶的 IC5tl值都为约 lyM(Fruman 等，Ann Rev Biochem，67 :481-507 (1998))。因此，这些化合物在研究单个的第I类PI 3激酶中所起的作用是有限的。根据使用渥曼青霉素进行的研究，有证据证实PI 3激酶的功能也是通过G蛋白偶合受体进行白细胞信号传导的某些方面所必需的(Thelen等，Proc Natl Acad Sci USA,91 :4960-64(1994))。此外，研究还显示，渥曼青霉素和LY294002可阻止嗜中性粒细胞迁移和超氧化物释放。然而，由于这些化合物不能辨识PI3K的各个亚型，从这些研究还不能了解这些现象中涉及到哪一种或哪些特定的PI3K亚型，以及不同的第I类PI3K酶的哪些功能一般会在正常和患病组织中起作用。到目前为止，几种PI3K亚型在大多数组织中的共表达混淆了分开每种酶的活性的成果。近来，通过开发允许进行亚型特异性基因敲除小鼠和激酶死亡(kinase dead)基因敲入小鼠研究的基因改造小鼠，以及研发针对一些不同亚型的选择性较强的抑制剂，在分离各种PI3K同工酶的活性方面已经取得了进展。已经产生PllO和pllO基因敲除小鼠且都具有胚胎致死性，而从这些小鼠能获得的有关PllO和pllO表达和功能的信息很少(Bi等，Mamm. Genome, 13 169-172 (2002) ；Bi 等，J. Biol. Chem. 274 10963-10968 (1999))。最近，通过在ATP结合袋(pllOD933A)的DFG基元中进行单点突变产生了 pllO激酶死亡基因敲入小鼠，这种突变将削弱激酶活性，但保留了突变PllO激酶的表达。与基因敲除小鼠相t匕，基因敲入法保留了信号传导的复杂化学计量、支架功能，并且在模拟小分子方法方面比基因敲除小鼠更真实。与PllO KO小鼠类似，pllO D933a纯合子小鼠也是胚胎致死的。然而，杂合子小鼠可存活和繁殖，但呈现明显减弱的通过胰岛素受体底物(IRS)蛋白(胰岛素、类胰岛素生长因子-I和瘦素作用的关键介体)进行的信号传导。在杂合子中，对这些激素反应性的缺乏将导致高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、摄食过量、增加肥胖和总体生长减慢(Foukas 等，Nature，441 :366-370 (2006))。这些研究揭露了 pi 10 作为 IGF-I、胰岛素和瘦素信号传导的中间物的明确的非冗余的作用，这种作用是无法被其他亚型取代的。我们必须等待对PllO激酶死亡基因敲入小鼠的描述，以进一步了解此亚型的功能(小鼠已经产生，但尚未公开；Vanhaesebroeck)。PllO基因敲除和激酶死亡基因敲入小鼠都已经产生，并且都显示类似的轻度表型，其中在先天免疫系统细胞迁移方面存在主要缺陷且在T细胞胸腺发育方面存在缺陷(Li 等，Science，287 :1046-1049(2000) ；Sasaki 等，Science，287 :1040-1046 (2000)；Patrucco 等，Cell, 118 :375-387 (2004))。与pllO类似，已经产生PI3K δ基因敲除和激酶死亡基因敲入小鼠，并且存活，同时具有轻度的类似表型。PIIOd91cia突变基因敲入小鼠证实了 δ在B细胞发育和功能(其中边缘区B细胞和CD5+B1细胞几乎不能检测到)以及B细胞和T细胞抗原受体信号传导中的重要作用(Clayton 等,J. Exp. Med. 196:753-763(2002) ; Okkenhaug 等，Science,297:1031-1034(2002))。已经深入研究了 pllOD91°A小鼠，并且阐明了 δ在免疫系统中起到的不同作用。在pllOD91°A中，T细胞依赖性和T细胞非依赖性免疫应答明显减弱，且THl (INF-)和 ΤΗ2 细胞因子(IL-4、IL-5)的分泌减少(Okkenhaug 等，J. Immunol. 177 5122-5128(2006))。近来也已经描述过在pllO中存在突变的人类患者。患有先前未知病因的原发性B细胞免疫缺陷和Y -低球蛋白血症的台湾男孩在PllO外显子24的密码子1021中存在单碱基对取代m. 3256G变为A。该突变导致在密码子1021处发生错义氨基酸取代(E变为K)，而所述氨基酸位于pllO蛋白高度保守的催化结构域中。患者不具有其他已确认的突变，而且其表型与目前所研究的小鼠pllO缺乏一致。(Jou等，Int. J. Immunogenet. 33 :361-369(2006))。已经通过在所有第I类PI3激酶亚型方面取得的不同成就(Ito等,J. Pharm. Exp.Therapeut. ,321 :1_8 (2007))，研发出亚型选择性小分子化合物。因为已经在几种实体肿瘤中鉴别出PllO突变，所以针对α的抑制剂是合乎需要的；例如，α的扩增突变与50%的卵巢癌、子宫颈癌、肺癌和乳腺癌相关，并且在超过50%的肠癌和25%的乳腺癌中已经描述了活化突变(Hennessy 等，Nature Reviews, 4 :988-1004 (2005))。Yamanouchi 研发出化合物YM-024，所述化合物可均等地抑制和，并且选择性分别是β和Y的8倍和28倍(Ito等，J. Pharm. Exp. Therapeut.，321 :1_8 (2007))。血栓的形成涉及到P110(Jackson 等，Nature Med. 11 :507-514(2005))，并且普遍认为，对所述亚型具有特异性的小分子抑制剂适用于涉及血栓病症的适应症(对于β， TGX-221 0. 007 μ M ;选择性是的I倍，并且选择性是Y和的 倍多)(Ito等，J. Pharm.Exp. Therapeut. , 321 :1-8(2007))。几个研究小组正在研发针对pllO的选择性化合物，作为自身免疫疾病的免疫抑制剂(Rueckle 等，Nature Reviews，5 :903-918 (2006))。值得注意的是 AS 605240 在小鼠类风湿性关节炎模型中被证实有效(Camps等，Nature Medicine, 11 :936-943 (2005)),并且在系统性红斑性狼疮的模型中可延迟疾病的发作(Barber等，Nature Medicine, 11 933-935(205))。近来也描述了选择性抑制剂。选择性最强的化合物包括喹唑啉酮嘌呤抑制剂(PIK39和IC87114)。IC87114可在高纳摩尔浓度范围(三位数)内抑制pi 10，并且选择性
大于针对PllO的选择性的\倍多，是针对PllO的选择性的倍，但缺乏对pllO的选择性约8倍)。其对测试的任何蛋白激酶都不显示活性(Knight等，Cell, 125 :733-747 (2006))。使用选择性化合物或基因改造的小鼠(PIIOd91cia)已经 显示，除了在B细胞和T细胞活化中起关键作用外，还部分涉及到嗜中性粒细胞迁移和活化嗜中性粒细胞呼吸爆发，并导致抗原-IgE介导的肥大细胞脱粒的部分阻断(Condliffe等，Blood, 106 =1432-1440(2005)；Ali等Nature，431 :1007-1011 (2002))。因此，pllO作为许多关键发炎性反应的重要介体出现，也已知其参与异常炎性症状，包括但不限于自身免疫疾病和过敏症。为了支持该观点，有越来越多来源于使用基因工具和药剂二者的研究的PllO靶的有效确认数据。因此，使用选择性化合物 IC 87114 和 pi 10_A 小鼠，Ali 等(Nature,431 :1007-1011(2002))已经证实，在鼠类过敏性疾病模型中起到关键作用。在不存在功能性的情况下，被动皮肤过敏反应(passive cutaneous anaphylaxis,PCA)明显减少，并且可归因于过敏原-IgE诱导的肥大细胞活化和脱粒的减少。此外，经显示，在使用卵清蛋白诱导的气道炎症得到的鼠类哮喘模型中，用IC 87114抑制可显著改善炎症和疾病(Lee等，FASEB，20 :455-465 (2006)。利用这些化合物得到的数据在不同研究小组使用相同的PI IOd91cia突变小鼠过敏性气道炎症模型中得到证实(Nashed 等，Eur. J. Immunol。37 :416-424(2007))。需要进一步表征ΡΙ3Κδ在炎性环境和自身免疫环境中的功能。此外，我们对于ΡΙ3Κ5的了解需要进一步阐明ρΙΙΟδ与其调控亚基和细胞中其他蛋白质的结构相互作用。还需要更有效的选择性或特异性ΡΙ3Κδ抑制剂，以避免与同工酶ρΙΙΟα (胰岛素信号传导)和β (血小板活化)的活性有关的潜在毒性。具体说来，需要选择性或特异性ΡΙ3Κδ抑制剂来进一步探究所述同工酶的作用以及研发调节所述同工酶活性的优质药物。概述本发明包括一种新型化合物，其具有如下通式
(R6)n、χ r8 p 丫
RY^XlX3 其适用于抑制人类ΡΙ3Κδ的生物活性。本发明的另一方面在于提供选择性地抑制ΡΙ3Κδ同时针对其它ΡΙ3Κ亚型具有相对较低的抑制效力的化合物。本发明的另一方面提供表征人类ΡΙ3Κδ的功能的方法。本发明的另一方面提供选择性地调节人类ΡΙ3Κδ活性并从而促进对由ΡΙ3Κδ功能障碍介导的疾病的医学治疗的方法。所属领域的普通技术人员将显而易见本发明的其它方面和优点。
详述本发明的一个方面涉及具有如下结构的化合物
权利要求
1.一种化合物，其具有如下结构
2.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是 (IR)-I-(3- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)_3_吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-4_(甲基磺酰基)苯基)乙醇； I-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮； I-(5- (4- ((2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2-吡啶基)-3-吡咯烷醇； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)_5，5- 二甲基-2-哌啶酮； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)~2~喹啉基)_4，4- 二甲基-2-吡咯烷酮； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吖丁啶酮； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基) -3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-L-脯氨酸； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-D-脯氨酸；l-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-N-甲基-D-脯氨酰胺； 1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺； 4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸-I-甲基乙基酯； 2-(2，3- 二甲基苯基)-N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基~4~喹 啉胺； 2-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2- (2，4- 二甲基苯基)-N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基~4~喹啉胺； 2- (3，4- 二甲基苯基)-N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2_ (3，5-二氟苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-I，8-萘啶-4-胺； 2- (4- (2，2- 二甲基丙基)-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； 2_ (4-(环戊基羰基)-I-哌嗪基)_5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； 2_ (4-(环戊基磺酰基)-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； 2-(4-(乙基磺酰基)-I-哌嗪基)_5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； 2- (4-乙酰基-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺； 2- (4-氯-2-吡啶基)-N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2- (4-环己基-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； 2- (4-乙基-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； 2-(5-氯-3-吡啶基)-N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-((3R)-3-( 二甲基氨基)-1_吡咯烷基)-3_吡啶基)-N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-(4，4_ 二氟-I-哌啶基)-3_吡啶基)-N-(2，5-二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7_ 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-(环丙基甲氧基)-3_吡啶基)-N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7_ 二氟-3-甲基-4-喹啉胺；2- (6- ( 二甲基氨基)-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； 2-(6- (二甲基氨基)-3-吡啶基)-N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-乙氧基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； 4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸-2，2-二甲基丙基酯； 4_ (5，7- 二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)_3_吡啶基)氨基)_2_喹啉基)_1_哌嗪甲酸-2-甲基丙基酯； 3-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)_5-(4_吗啉基)苯甲腈； 3-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-7-氟-3-甲基-2-喹啉基)-4-(甲基磺酰基)苯酚； 3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-((5-(4-吗啉基)_3_吡啶基)氨基)_8_喹啉甲腈； 3-甲基-N-(5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (2-吡啶基)-I，8-萘啶-4-胺； 4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-3_甲基-2-(2-吡啶基)_8_喹啉甲腈； 4-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)_5-(5_甲氧基-3-吡啶基)-2-(4_吗啉基)苯甲腈； 4-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)_2-(4_吗啉基)苯甲腈；4_(C -甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3 ^ -联吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-8_喹啉甲腈； 4- (3- ((5,7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5- (4-吗啉基)-2-吡唳基)苯甲臆； 4- (3- ((5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5- (4-吗啉基)-2-吡啶基)苯酚； 4- (4- ((2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-I-乙基-2-哌嗪酮； 4- (4- ((2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-I-丙基-2-哌嗪酮； 4-(4-((2, 5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7_ 二氟_3_甲基-2-喹啉基甲基乙基)-2-哌嗪酮； 4-(4-(( 二甲基氨甲酰基)(5-(4_吗啉基)-3_吡啶基)氨基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-N，N- 二甲基-I-哌嗪甲酰胺； 4-(5，7_ 二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-I-乙基-2-哌嗪酮； 4_ (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-丙基-2-哌嗪酮； 4_ (5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-I-(I-甲基乙基)-2-哌嗪酮； 4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)~3~吡啶基)氨基)~2~喹啉基)-N, N- 二甲基-I-哌嗪甲酰胺； 4-(5，7_ 二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-N-甲基-I-哌嗪甲酰胺； 4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-N-(I-甲基乙基)-1_哌嗪甲酰胺； 4-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)_3_吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-N-乙基-I-哌嗪甲酰胺； .5，7- 二氟-2- (2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7- 二氟-2- (4- ((2-氟苯基)磺酰基)-I-哌嗪基)-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺； .5，7- 二氟-2- (4- ((3-氟苯基)磺酰基)-I-哌嗪基)-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7- 二氟-2- (4- (1H-咪唑-2-基羰基)-I-哌嗪基)_3_甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7_ 二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-3_甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7- 二氟-2- (5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-2- ((2R) -2-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-2- ((2S) -2-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7- 二氟-3-甲基-2- ((3R) -3-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-((3R)-3-甲基_4_(甲基磺酰基)_1_哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-2- ((3S) -3-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7_ 二氟-3-甲基-2-(2-((S)_甲基亚磺酰基)苯基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7_ 二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-N- (5-(四氢-2H-吡喃-4-基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺；. 5，7_ 二氟-3-甲基-2-(4-((l-甲基乙基)磺酰基)-l-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7_ 二氟-3-甲基-2-(4-((2-甲基丙基)磺酰基)-1_哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-(4-((5-甲基-2-呋喃基)羰基)-I-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-(4-((6-甲基-3-吡啶基)羰基)-I-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7_ 二氟-3-甲基-2-(4-(l-甲基乙基)-I-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基丙酰基)-I-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-(甲基磺酰基)- I-哌嗪基)-N- (5- (4-吗啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4~吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-N-(2-(甲基磺酰基)_5_ (4-吗啉基)苯基)-4_喹啉胺； . 5, 7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)-N- (5~ (4~吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-吗啉基)-N- (5- (4-吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基_2-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-2- (5-甲基-2-吡啶基)-N- (5~ (4~吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-2- (6-甲基-3-吡啶基)-N- (5~ (4~吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)氧基)_2_ (2-吡啶基)喹啉；.5，7_ 二氟-3-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(4_吗啉基)_3_吡啶基)-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-N- (2-(甲基磺酰基)-5- (4-吗啉基)苯基)-2- (2-(甲基磺酰基)苯基)-4_喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- ((3R) -3-甲基-4-吗啉基)-2- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (3-吡啶基)-4-喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- ((3S) -3-甲基-4-吗啉基)-2- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (3-吡啶基)-4-喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)_2_ (I-哌嗪基)-4-喹啉胺； .5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)_2-(2-(1_吡咯烷基)_4_吡啶基)-4_喹啉胺；、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (4- (I，3-噁唑-5-基羰基)-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； 、5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)~2~ (4- (I，3-噁唑-4-基羰基)-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)_2_ (4- (2,2,2-三氟乙基)-I-哌嗪基)-4_喹啉胺； 、5.7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)_2_ (4-(2-嘧啶基羰基)_1_哌嗪基)-4_喹啉胺； 、5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)~2~ (4- (3-吡啶基)-I-哌嗪基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (4- (3-吡啶基磺酰基)_1_哌嗪基)-4_喹啉胺； 、5.7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)_2_ (4-(3-吡啶基羰基)_1_哌嗪基)-4_喹啉胺； 、5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (4- (4-嘧啶基羰基)-I-哌嗪基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)_2_(4_(苯基磺酰基)_1_哌嗪基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (4-(苯基羰基)-I-哌嗪基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (4-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； 、 5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)~2~ (4~苯基-I-哌嗪基)~4~喹啉胺； 、 5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)~2~ (4~丙基-I-哌嗪基)~4~喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)~2~ (6- (I-哌啶基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)~2~ (6- (I-哌嗪基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； 、5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)~2~ (6~ (4~吗啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-N- (2，2，2-三氟乙基)~2~ (4- (2，、2,2-三氟乙基)-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； 、 5，7- 二氟-N- (2- (2-甲氧基苯基)-5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)_3_甲基-2- (2-吡啶基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-N- (2- (4-甲氧基-2，6- 二甲基苯基)~5~ (4-吗啉基)~3~吡啶基)~3~甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； 、5.7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(4_吗啉基)-3_吡啶基)_3_甲基_2-(4_甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； ·5，7-二氟-N-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基)_3_甲基_2_(2_吡啶基)-4_喹啉胺； ·5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基)_3_甲基_2-(2_(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺； ·5,7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基)-3_甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； ·5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基)_3_甲基_2_(2_吡啶基)-4_喹啉胺； · 5，7_ 二氟-N-(4丨-甲氧基-4-(4-吗啉基)-2_联苯基)-3_甲基_2_(2_吡啶基)-4_喹啉胺； ·5-氟-3-甲基-N- (2-(甲基磺酰基)-5- (4-吗啉基)苯基)-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺；· 7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺； · 8-氯-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-N- (5- (4-吗啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； ·8-氯-3-甲基-N- (5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)-2- (2-吡啶基)~4~喹啉胺； ·8-氯-N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-3_甲基-2-(4-甲基-2-啶基)_4_喹啉胺； · 8-氯-N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； ·8-氯-N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5_氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)_4_喹啉胺； ·8-氯-N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-7_氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)_4_喹啉胺； ·4-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸乙酯； (2R) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-I-哌嗪甲酸甲酯； (2S) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-I-哌嗪甲酸甲酯； (3R) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-3-甲基-I-哌嗪甲酸甲酯； · 4-(4- ((2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸甲酯； · 4-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸甲酉旨； N-(2-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-5-(4_吗啉基)-3_吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； N-(2-(3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-5_(4_ 吗啉基)苯基)_5，7_ 二氟 _3_ 甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； N-(2-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-5-(4_吗啉基)-3_吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； N- (2, 5_ 二 -3,6- 二氧-2H-批喃 _4_ 基-3-批P定基)-5, 7- 二氣-3-甲基 _2_ (2-批P定基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-2- (4-乙烯基-2-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-2- (6-乙氧基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-2- (2-氟苯基)_3_甲基-4-喹啉胺；N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-2- (2-甲氧基-4-吡啶基)_3_甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-2- (6-氟-3-吡啶基)_3_甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-2- (6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2-(I-甲基-IH-吲哚-4-基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2-(I-甲基-IH-吲唑-4-基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡嗪基)-4-喹啉胺；N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-甲基_4_ (三氟甲基)苯基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-甲基-4-吡啶基)~4~喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-甲基-3-吡啶基)~4~喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(2-(I-哌嗪基)_4_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基-I-哌嗪基)-4_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(2-(I-吡咯烷基)_4_批啶基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2- ((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)_4_喹啉胺；N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-苯基-2-吡啶基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-3-吡啶基)~4~喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基_2_(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (5-甲基-3-吡啶基)~4~喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基_2_(5_(甲基巯基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (5-(甲基磺酰基)_3_吡啶基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (6-甲基-3-吡啶基)~4~喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(6-(4-吗啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (6-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(6-(I-哌啶基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(6-(I-哌嗪基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基-I-哌嗪基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基-I-哌啶基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(6-(I-吡咯烷基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-6，8- 二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)_4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-2- (2-氟-5-硝基苯基)_3_甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3- (I -甲基乙基)-2- (4-甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-7_氟-3-甲基_2_(2_(甲基磺酰基)_5_硝基苯基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)-I-氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)~4~喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-吗啉基苯基)-3-甲基-2- (2-吡啶基)-I，7-萘啶-4-胺；N-(2，5- 二 -4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)_1，8_萘啶-4-胺； N-(2-氯-5-(4-吗啉基)-3_吡啶基)-5，7- 二氟_3_甲基-2-(2-吡啶基)_4_喹啉胺； N- (5- (2-氨基-4-嘧啶基)-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； N- (5- (3,6- 二氢-2H-吡喃-4-基)~3~吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺； N- (5- (3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-吗啉基)-4_喹啉胺； N- (5- (3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)~3~ 吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； N-(5, 7- 二氟-3-甲基_2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4_喹啉基)-6 '-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3'-联吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4_喹啉基)-2，2，2_三氟-N-C -甲氧基-5- (4-吗啉基)-2，3'-联吡啶-3-基)乙酰胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-2 ' -甲氧基_5_ (4-吗啉基)-2， -联吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-2 ' -甲氧基_5_ (4-吗啉基)-2，4f -联吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-3 '-甲氧基_5_ (4-吗啉基)-2，4f -联吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5'-氟-2'-甲氧基_5-(4_吗啉基)_2,4'-联批唳-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5 ' -甲氧基_5_ (4-吗啉基)-2， -联吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-6 ' -乙氧基_5_ (4-吗啉基)-2， -联吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-6 ' -甲氧基_5_ (4-吗啉基)-2， -联吡啶-3-胺； N- (5，7- 二氟-3-甲基-2- (3-吡啶基)-4-喹啉基)-2，2，2-三氟-N- (5- (4-吗啉基)-3-卩比唳基)乙酰胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉基)-6 ' -甲氧基_5-(4_吗啉基)_2,3'-联批唳-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)_3_吡啶基)氨基)_2_喹啉基)甘氨酸；N-(8-氯-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉基)-5 ' -甲氧基_5-(4_吗啉基)_2,3'-联卩比唳-3-胺； (2R) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-I-哌嗪甲酸叔丁酯； (2S) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-I-哌嗪甲酸叔丁酯；(3S) -4- (5，7- 二氟 -3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-3-甲基-I-哌嗪甲酸叔丁酯； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-L-脯氨酸叔丁酯； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-D-脯氨酸叔丁酯； 4- (4- ((2，5- 二 -4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸叔丁酯；或 4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸叔丁酯； 或任何其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求I所述的化合物，其用于治疗类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定膀胱病症、含炎性组分的皮肤病、慢性炎性症状、自身免疫疾病、系统性红斑性狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、舍格伦综合症和自身免疫性溶血性贫血、过敏性症状或过敏症。
4.根据权利要求I的化合物，其用于治疗由PllOδ活性介导、依赖于pllO δ活性或与Piio 5活性相关的癌症。
5.一种药物组合物，其包含根据权利要求I所述的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
全文摘要
本发明涉及用于治疗以下疾病的取代的双环杂芳基和含有其的组合物一般炎症、关节炎、风湿性疾病、骨关节炎、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定性膀胱病症、牛皮癣、含炎性成分的皮肤病、慢性炎性症状，包括但不限于自身免疫疾病，例如系统性红斑性狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、舍格伦综合症(sjoegren’s syndrome)以及自身免疫性溶血性贫血、包括所有形式过敏症在内的过敏性症状。本发明还使得用于治疗由p110活性介导、取决于p110活性或与p110活性有关的癌症的方法成为可能，所述癌症包括但不限于白血病，例如急性骨髓白血病(AML)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma，NHL)、B细胞淋巴瘤，和实体肿瘤，例如乳腺癌。
文档编号C07D413/14GK102625799SQ201080038553
公开日2012年8月1日 申请日期2010年6月25日 优先权日2009年6月25日
发明者F·冈萨雷斯洛佩斯德图里索, J·L·西马, M·G·约翰森, P·J·德兰斯菲尔德, T·D·库兴, T·J·科恩, V·帕塔罗蓬 申请人:安姆根有限公司