专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物相关申请的交叉參考本申请按照35 U.S.C. §119(e)要求了于2009年8月观日提交的序列号为 61/238，083的美国临时申请和于2010年3月11日提交的序列号为61/313，061的美国临时申请的权益，通过引用的方式将它们的全部内容合并入本文。本发明提供了一类新的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍、特別是涉及B-Raf的异常激活的疾病或障碍的方法。
背景技术：
蛋白激酶代表一大族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和維持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶的非限定性的部分列表包括受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3 ；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Ab 1、Lck、Csk Jes、Bmx和c_src ；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如B-fcif、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2 α、SAPK2 β 和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，所述疾病状态包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经系统的不恰当激活导致的疾病。概述本文描述了下面的式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐，已证明其具有 Raf激酶活性
权利要求
1.式I或II的化合物
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式I的化合物。
3.以上权利要求中任意ー项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X1NHC(O)ORla,其中X1是任选被1至3个各自独立地选自(C1-C4)烷基或卤素取代的(C「C4)烷基的基团取代的(C「C4)亚烷基，且Rla是(C「C2)烷基或卤素取代的(CrC2)ス兀fe ；R2是H或F ；R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的 (C1-U2)炼基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基或被1至3个各自独立地选自C1、F、 CH3或CF3的取代基取代的苯基； R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
4.以上权利要求中任意ー项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X1NHC(O)ORla,其中X1是任选被1至3个各自独立地选自(C1-C4)烷基或卤素取代的(C「C4)烷基的基团取代的(C「C4)亚烷基，且Rla是(C「C2)烷基或卤素取代的(CrC2)ス兀fe ；R2是H或F ；R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的 (C1-U2)炼基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基或被F、CH3或CF3取代的苯基； R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
5.以上权利要求中任意ー项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X1NHC (O)ORla,其中X1是被(C1-C2)烷基取代的(C1-C2)亚烷基，且Rla是(C1-C2)ス兀fe ；R2 是 H;R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或ニ氟甲氧基； R4 是 H;R5是甲基、环丙基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、三氟甲基或3，3，3_三氟丙基；R6是H、甲基、F或Cl ；且R7是叔丁基、环丙基或1-甲基环丙基。
6.以上权利要求中任意ー项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是下面的式(Ia)
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式I的化合物
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2是H或F ；R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的 (C1-U2)炼基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基； R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2 是 H;R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或ニ氟甲氧基； R4 是 H;R5是甲基、环丙基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、三氟甲基或3，3，3_三氟丙基；R6是H、甲基、F或Cl ；且R7是叔丁基、环丙基或1-甲基环丙基。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自(S)-1-(4- (4- (2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(R)-1-(4- (4- (2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2，5-ニ氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4- -(2-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1バ4-(2-环丙基-4-(2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(2S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2,5- ニ氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；和(S)-1-(4- -(2-氯-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自(S)-1-(4- (5- (5-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4- (5- (5-氯-3-(乙基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4- (5- (5-氯-2-氟-3- (3，3，3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)_2_环丙基-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-l-(4-(5-(5-氯-3-(环丙基甲基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4- (4- (2-氯-3-(乙基磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4- (4- (2-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4- (5- (2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4- (5- (5-氯-2-氟-3- (4-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和(S)-1-(4- (5- (5-氯-2-氟-3- (3-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自N- (2-氯-3- (2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-IH-咪唑-4-基)~5~氟苯基)-2,6- ニ氟苯磺酰胺；N- (2-氯-3- (2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-IH-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；和N- (2-氯-3- (2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-IH-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。
14.药物组合物，其包含权利要求1至13中任意ー项的化合物和稀释剂、载体或赋形剂。
15.权利要求14的药物组合物，其进ー步包含另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂选自抗癌化合物、镇痛药、止吐药、抗抑郁药和抗炎药。
16.权利要求1至13中任意ー项的化合物，其用于治疗癌症。
17.权利要求16的化合物，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓性障碍 (myeloid disorder)、前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤和腺瘤。
18.治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用药学有效量的权利要求1至 13中任意ー项的化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓性障碍、 黑素瘤和腺瘤。
20.权利要求18或19的方法，其还包括向所述个体施用另外的治疗剂。
21.权利要求20的方法，其中所述另外的治疗剂是抗癌药、止痛药、止吐药、抗抑郁药或饥炎药。
22.治疗由Raf激酶介导的病症的方法，其包括向需要其的个体施用药学有效量的权利要求1至13中任意ー项的化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述Raf激酶是突变型b_Raf激酶。
24.权利要求23的方法，其中所述突变型b-Raf激酶是b_Raf(V600E)。
25.权利要求22、幻或M的方法，其还包括向所述个体施用另外的治疗剂。
26.权利要求25的方法，其中所述另外的治疗剂是不同的Raf激酶抑制剂或者MEK、 mTOR、PI3K, CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制剂。
全文摘要
本发明提供了式(I)或(II)的化合物，其中R1、R1b、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。式(I)或(II)的化合物及其药物组合物可用于治疗与B-Raf相关的疾病。
文档编号C07D403/04GK102596937SQ201080038235
公开日2012年7月18日 申请日期2010年8月26日 优先权日2009年8月28日
发明者A·Q·科斯塔勒斯, D·蓬, J(X)·金, J·泰卢, S·佩基, S·黄, 刘佐胜, 张琼 申请人:诺瓦提斯公司