专利名称：穿心莲内酯c15位取代系列衍生物在制备抗乙型肝炎药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及穿心莲内酯衍生物的药物用途，具体涉及穿心莲内酯C15位取代系列衍生物在制备抗乙型肝炎药物中的应用，属于药物化学技术领域。
背景技术：
穿心莲内酯(andrographolide，AD)为爵床科植物穿心莲\_Andrographis pan!culata (Burm. f) Nees]中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，临床上主要用于治疗上呼吸道感染、细菌性痢疾等疾病。近年来，研究发现穿心莲内酯还具有抗肿瘤、保肝利胆、抗病毒等作用。有关穿心莲及其提取物抗病毒研究已有许多报道。穿心莲提取物可有效治疗呼吸道感染和病毒性肺炎，有效降低与普通感冒有关症状的流行性和强度；穿心莲总黄酮和穿心莲内酯或其衍生物组合对流感病毒、腺病毒有抑制作用，对疱疹病毒有一定的延缓作用(CN: 200610080719.6)。穿心莲内酯及其衍生物有抗黄病毒、瘟病属或丙型肝炎病毒(CN: 200580046253. 1)、抗SARS(CN :031四127. 9)作用。穿心莲中的成分与其它植物或其成分形成的组合物具有抗病毒作用。美国专利(5，833， 994)公开了芳烃受体配体和穿心莲内酯联合用于治疗病毒感染的用途。穿心莲内酯琥珀酸单酯通过干扰病毒与细胞结合和在病毒复制周期随后至病毒与细胞结合阶段干扰抑制 HIV0穿心莲甲醇提取物可通过抑制C-Mos在体外抑制HIV-I复制。然而，也有报道称，穿心莲的水性提取物对HIV-I活性作用很小或无抗病毒作用；穿心莲的提取物对乙型肝炎表面抗原的表达作用很小或无作用。肝炎B病毒(h印atitis B ？化卯，冊乂彡是人类力印^^/^^/作山^病毒家族的一员， 是乙型肝炎的病原体。全球有超过3. 5亿人感染了 HBV，在中国约有1. 2亿人长期携带乙肝病毒。因此，抗HBV药物的市场需求巨大。目前抗HBV的药物主要是以拉米夫定为代表的核苷类似物和以干扰素类为代表的免疫调节剂。临床应用中存在停药后反跳、不良反应和易产生耐药性等问题。以穿心莲内酯(AD)为先导化合物合成的15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物，在专利CN: 200510107247.4已有所报导，为本申请人前期研究成果。随后，发现其中α-葡萄糖苷酶抑制剂15-对氯苯基亚甲基-3，19-烟酸酯-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯体外具有显著的抗HBV作用，在专利CN :200810231375. 3.已有所报导，为本申请人前期研究成果。在此领域继续开发研究、探讨穿心莲内酯C15位取代系列化合物是否对乙型肝炎有抑制活性，对开拓此类化合物的应用及保护我国自主知识产权具有重要意义。
发明内容
本发明人在前期研究成果的基础上，通过对合成的化合物进行抗乙型肝炎活性筛选，发现通式1结构的穿心莲内酯衍生物具有显著的抗乙型肝炎作用。本发明目的在于提供其在制备抗乙型肝炎药物中的应用。
本发明所述化合物的结构式为
权利要求
1.结构如通式1所示的穿心莲内酯C15位取代衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成份用于制备抗乙型病毒性肝炎药物，R1为氢出2为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基或甲氧基多取代的苯基或甲氧基单取代的苯基风、R4为氢或C0& ；但R2为4-氯苯基时，R3、 R4不为C0& ;R5为3-吡啶基。
2.如权利要求1所述的穿心莲内酯C15位取代衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的化合物为武为氢；R2为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基或者3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；R3、R4为氢。
3.如权利要求1所述的穿心莲内酯C15位取代衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的化合物为=R1为氢；R2为苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；民、R4为COR5, 吡啶基。
4.如权利要求1所述的穿心莲内酯C15位取代衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的化合物为以下其中之一 A: R1=H, R2=4-C1-C6H4, R3= R4=H ；
5.如权利要求1-4其中之一所述的穿心莲内酯C15位取代衍生物在制备药物中的应用， 其特征在于，将其作为活性成份或与其它药物组合，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后，按常规的制药方法和工艺要求，制成用于抗病毒性肝炎的口服型制剂、注射型制剂药物。
6.如权利要求5所述的穿心莲内酯C15位取代衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，口服型制剂为含片、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆；注射型制剂为注射液或冻干粉针剂型。通式全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，公开了穿心莲内酯C15位取代系列衍生物在制备抗乙型病毒性肝炎药物中的应用。本发明利用HepG2.2.15细胞，检测培养液上清中乙肝病毒表面抗原(HBsAg)分泌量，通过对大量穿心莲内酯衍生物化合物进行筛选，优选具有良好抗HBV作用的化合物，其具有通式1结构。该类化合物抗HBV活性高效低毒，将作为活性成份用于制备抗乙型病毒性肝炎药物，为肝炎的治疗提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围。通式1 。
文档编号A61P1/16GK102302487SQ20111018429
公开日2012年1月4日 申请日期2011年7月4日 优先权日2011年7月4日
发明者刘宏民, 巫凤娟, 徐海伟, 戴桂馥, 朱丽平, 李伟义, 王亚楠, 蒋志雯 申请人:郑州大学