专利名称：癌症的治疗的制作方法
癌症的治疗本申请是申请日为2006年7月18日，申请号为200680030583. 6，发明名称为“癌症的治疗”的发明专利申请的分案申请。相互参照本申请涉及并要求2005年7月18日申请的美国临时申请第60/700，446号之优先权，该临时申请全文以引用的方式并入本文中。
背景技术：
癌症是现代社会中的一个严重威胁。由于其独特性质，恶性癌生长对现代医学提出了严峻考验。它们的特征包括不可控的细胞增殖导致恶性组织不受调控地生长、侵袭局部甚至远隔组织的能力、缺乏分化、缺乏可检测到的症状，最重要的是缺乏有效的防治手段。癌可在任何年龄段的任何器官的任何组织中发生。癌症病因学尚未阐明，但以下多种机理均与恶性细胞生长和转化相关，如遗传易感性、染色体断裂紊乱、病毒、环境因素和免疫紊乱。癌症包含了众多种类的医疗状况，影响全球数百万患者。癌细胞几乎可在机体的任何器官和/或组织中出现。当机体某个部位的细胞开始不受控制地生长或分化时， 癌症即发生了。所有癌症类型均始于异常细胞不受控制的生长。癌症类型众多，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫颈癌和白血病。当前主要的治疗手段有手术、放射治疗和化学治疗。一般而言手术属于激烈的措施，可能造成严重后果。例如，所有治疗卵巢癌的方法均会导致不孕。某些治疗子宫颈癌和膀胱癌的措施会导致不孕和/或性功能障碍。治疗胰腺癌的手术可能部分或全部切除胰腺从而给患者带来巨大风险。乳腺癌手术无一例外地涉及部分或整个乳房的切除。某些前列腺癌手术可能带来尿失禁和阳痿的风险。肺癌患者的手术由于需要切割肋骨以进入并切除癌性肺组织因而常出现严重的术后疼痛。此外，同时患有肺癌和其他肺部疾病如肺气肿或慢性支气管炎的患者，常在术后出现呼吸困难加重。放射治疗具有杀灭癌细胞的优点，但它同时还会损伤非癌组织。化学治疗包括给患者施用各种抗癌药物，但是通常伴有副作用。全球每年有超过一千万名患者被诊断出癌症，而预计到2020年该数字会增加到每年一千五百万例新发病例。癌症造成全球每年六百万人死亡，或占总死亡数的12%。因此需要寻找出可以治疗癌症的方法。这些方法可以为在预防和治疗人类和其他哺乳动物癌症中有用的药物组合物提供基础。已有一系列抗肿瘤药物经过鉴定。这些药物包括硝基和亚硝基化合物及其代谢物，它们是1995年11月7日授予的名称为“可用作抗病毒和抗肿瘤药的芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物”的美国专利第5，464，871号、1997年9月23日授予的名称为“可用作抗病毒和抗肿瘤药的芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物”的第5，670，518号、1999 年12月21日授予的名称为“采用芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物治疗癌症的方法” 的第6，004，978号专利的主题，这些专利的公开内容以引用的方式并入本文中。
发明内容
本发明主要涉及采用芳香族硝基苯甲酰胺化合物及其代谢物治疗肿瘤性疾病的方法。更具体地，它涉及采用硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或它的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药控制和抑制哺乳动物的肿瘤生长。本发明一方面提供了一种治疗癌症和癌症相关疾病的方法，包括施用包含通式 (Ia)的化合物与一种或多种其他药理活性剂的药物组合物。本发明另一方面提供了一种治疗癌症和癌症相关疾病的方法，包括联合施用通式(Ia)的化合物和丁硫氨酸亚砜胺 (ButhionineSulfoximine, BS0)。通式(Ia)的化合物还可与通式(II)的苯并吡喃酮化合物联用，可加或不加用BS0。在部分优选实施方式中，癌症为卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胰腺癌、膀胱癌、 眼癌、中枢神经系统癌、肾癌、甲状腺癌和肺癌。在部分优选实施方式中，癌症为乳腺导管癌、小叶型乳腺浸润癌、乳腺导管内癌、乳腺粘液癌、外周血早幼粒细胞白血病、卵巢腺癌、 已腹腔转移的卵巢腺癌、前列腺腺癌、膀胱移行细胞癌、胰管上皮癌、胰管腺癌、宫颈上皮腺癌和肺癌。在部分优选实施方式中，癌症为小叶型乳腺浸润癌、乳腺导管内癌和乳腺粘液癌。在部分优选实施方式中，癌症为结肠癌、前列腺癌、肝癌、白血病、神经胶质瘤和黑色素瘤。在本发明上述方面的部分优选实施方式中，治疗还包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、免疫治疗和它们的联用。在部分优选实施方式中，化合物的给药方式为静脉内给药。在部分优选实施方式中，聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)分子被本发明的化合物所抑制。在部分优选实施方式中，受试者在施用本发明的化合物后，肿瘤细胞发生细胞凋亡、细胞周期停滞和/或坏死。本发明涉及用于治疗癌症的物质组合物和药物组合物以及使用方法。例如，本发明的组合物可以是两种或多种本文所述化合物的组合和/或本文所述化合物的两种或多种形式的组合。本发明的药物组合物可以是适合施用于受试者的组合物。附图简述
图1表示硝基苯甲酰胺化合物在有或无丁硫氨酸亚砜胺(BSO)共处理时对BT474 乳腺癌细胞系的作用。图2表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对0vcar3和 Skov3卵巢癌细胞系的作用。图3A和:3B表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对肺癌细胞系的作用。图4表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对肺癌细胞系的作用。图5表示硝基苯甲酰胺化合物对TUCCSUP膀胱癌细胞系的作用。 图6表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对前列腺癌细胞系的作用。 图7表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对前列腺癌细胞系的作用。
图8表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对胰腺癌细胞系的作用。图9表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对胰腺癌细胞系的作用。图10表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对胰腺癌细胞系的作用。图11表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对子宫颈癌细胞系的作用。图12表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对体内皮下乳腺癌模型的作用。图13表示4-碘-3-硝基苯甲酰胺在0VCAR3 (人卵巢腺癌)异种移植裸小鼠模型中的作用。图14表示在0VCAR3 (人卵巢腺癌)异种移植裸小鼠模型中评价4_碘_3_硝基苯甲酰胺过程中对体重的影响。图15表示6-氨基-5-碘-2H-1-苯并吡喃_2_酮(BP)对乳腺(MDAMB 231)癌裸小鼠异种移植物的作用。图16表示6-氨基-5-碘-2H-1-苯并吡喃_2_酮(BP)和4_碘_3_硝基苯甲酰胺(BA)对乳腺(MDA MB 231)癌裸小鼠异种移植物的作用。发明详述定义“硝基苯甲酰胺化合物”是指通式(Ia)的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化物、
异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药
权利要求
1.式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗受试者中的癌症的药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其中所述中枢神经系统癌是神经胶质瘤。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述骨癌是尤文家族肿瘤。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述骨癌是骨肉瘤。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物在手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、 免疫治疗或其组合基础上施用。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述化合物在化学治疗基础上施用。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗还包括施用有效量的丁硫氨酸亚砜胺。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述化合物为下式化合物或其药学可接受的盐
9.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述化合物能够引起肿瘤细胞的细胞凋亡、细胞周期停滞和/或坏死。
10.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述化合物经静脉给药。
11.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述化合物经胃肠外给药。
12.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述化合物经口服给药。
全文摘要
本发明提供了用于治疗癌症的物质组合物、试剂盒和方法。特别地，本发明提供了通过抑制聚-ADP-核糖聚合酶以治疗患者癌症的组合物和方法，还提供了该组合物的制剂以及给药方式。
文档编号A61K31/166GK102335163SQ20111020157
公开日2012年2月1日 申请日期2006年7月18日 优先权日2005年7月18日
发明者C·巴斯鲍姆, E·K·库恩, H·莱姆雅巴尔-阿拉奥伊, J·门德莱耶夫, V·奥索夫斯卡雅 申请人:彼帕科学公司