专利名称：一种头孢西丁钠结晶化合物及其组合物粉针的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种头孢西丁钠结晶化合物及其组合物粉针。
背景技术：
头孢西丁钠是头霉素类抗生素，系是由链霉菌Mi^ptomyces Iactamdurans产生的甲氧头孢菌素C (Gphamycin C)，经半合成制得的一类新型抗生素，其母核与头孢菌素相似，且抗菌性能也类似，习惯上也被列入第二代头孢菌素类中。头孢西丁通过与一个或多个青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌分裂活跃的细胞的细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。头孢西丁钠对革兰阴性菌中流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、大肠埃希杆菌、摩氏摩根菌、紫茉莉变形菌、雷氏普罗威登斯菌和淋球菌的敏感菌株均有较强的抗菌作用。由于头孢西丁钠见效快、剂量小、副作用小，临床上尤其适用于妇产科预防剖宫产术后感染。剖宫产术后感染的因素错综复杂且后果严重，随着国内外剖宫产术不断上升，剖宫产感染已越来越引起普遍重视，多年来，预防剖宫产术后感染一直采取术后使用二联以上抗生素直至拆线的方法，但会出现术后给药造成的抗生素滥用，以及产妇的乳汁内含药物，不利于母婴喂养等问题。而由于孢西丁钠药物浓度高峰在用药后30-60min，起效很快， 恰在剖宫产手术过程中，可采用手术期一次性应用头孢西丁钠的方法，既解决了上述问题， 也减轻医疗工作及病人针刺痛苦，且病人恢复良好，效果显著，非常值得提倡。专利申请200610108045. 6公开了一种头孢西丁钠的制备方法，其将头孢噻吩在 7 α位上甲氧基化，再在3位上脱乙酰化、氨甲酰化，不分离中间产物而制备得到酸式头孢西丁，再借助离子交换树脂将酸式头孢西丁转化为钠盐。专利申请200710073114. 9公开了以7 α -甲氧基-7 β -氨基-头孢烷酸为原料， 经过2-噻吩乙酰基化反应、水解反应和氨基甲酰基化反应，得到头孢西丁。专利申请200810081939. X公开了以头孢噻吩为原料，进行氨甲酰化，3位引入氨甲酰氧甲基，生成中间产物，再与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸，将头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯溶液，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠。专利申请20091016^68. 0公开了以去乙酰7-ACA为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I，在去乙酰噻吩酸3位引入氨甲酰甲氧基，得中间体(6R，7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸II，中间体II与甲醇锂反应，在7位引入甲氧基，得头孢西丁酸III，将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠。目前国内头孢菌素的市场除第一代头孢菌素外基本以进口品种为主，且价格昂贵。因此，研制和开发一种国产的、性能更加优良的头孢西丁钠供临床使用非常必要
发明内容
本发明第一目的在于提供一种头孢西丁钠结晶化合物，所提供的头孢西丁钠结晶化合物具有更好的溶出效果，能够更好的发挥药效。本发明第二目的在于提供一种含有上述头孢西丁钠结晶化合物的头孢西丁钠组合物粉针。为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案一种头孢西丁钠结晶化合物，所述的头孢西丁钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5. 3°、8.6°、11.9°、 13.2° ,15. 5° ,16. 1° ,19. 0° ,22. 3° 和 24. 4° 处显示出特征衍射峰。本发明所提供的头孢西丁钠结晶化合物，其溶解性能更为优良，更为稳定，大大提高了患者的用药安全；且生物利用度也显著提升。根据前面所述的头孢西丁钠结晶化合物，所述头孢西丁钠结晶化合物制备包括 取头孢西丁钠粗品，加入体积为头孢西丁钠粗品重量10 20倍的体积比为7 2.8 0.2 的甲醇乙醇水溶液，加热至回流；头孢西丁钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；滤液回流下加入体积为头孢西丁钠粗品重量1 2倍的丙酸乙酯，停止加热，搅拌下滴加体积为头孢西丁钠粗品重量0. 5 1. 2倍的乙酸乙酯，所述搅拌为15 20rmp，所述滴加为控制滴加时间8 12分钟勻速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速25 30rmp搅拌下 5min降温至58 64°C，再转速8 12rmp搅拌下IOmin降温至20 25°C，静置18 20 小时，过滤，用6 4甲醇乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.2 0.3倍，干燥，得到所述的头孢西丁钠结晶化合物。采用现有技术的重结晶方法，得到的头孢西丁钠晶体虽然能够溶解于水，然而其稳定性差，长时间放置有固体析出。而本发明经过长时间摸索，以为发现只有先将市售现有技术方法制备的头孢西丁钠粗品溶解在甲醇/乙醇/水的混合溶液中，回流下加入丙酸乙酯，再以特定速度在特定搅拌下滴加乙酸乙酯，再配合梯度降温方式，即可获得特殊的结晶形式。本发明的结晶形式具有更好的溶解稳定性，溶解后长时间放置而不析出固体。这无疑提高了患者的用药安全。此外，本发明意外发现这种结晶形式具有更缓和的血药浓度曲线，生物利用度得以显著提高。根据前面所述的头孢西丁钠结晶化合物，本发明优选所述甲醇乙醇水溶液体积为头孢西丁钠粗品重量的15倍。根据前面所述的头孢西丁钠结晶化合物，本发明优选所述丙酸乙酯体积为头孢西丁钠粗品重量的1. 5倍；所述乙酸乙酯体积为头孢西丁钠粗品重量的0. 8倍。根据前面所述的头孢西丁钠结晶化合物，本发明优选加入乙酸乙酯时的所述搅拌为 18rmp。根据前面所述的头孢西丁钠结晶化合物，本发明优选所述滴加为控制滴加时间10 分钟勻速滴加。根据前面所述的头孢西丁钠结晶化合物，本发明优选所述搅拌降温为转速^rmp 搅拌下5min降温至61°C，再转速IOrmp搅拌下IOmin降温至23°C。根据前面所述的头孢西丁钠结晶化合物，本发明优选所述静置为静置19小时。根据前面所述的头孢西丁钠结晶化合物，本发明优选所述洗涤为每次甲醇乙酸乙酯溶液0. 25倍。本发明经过多次的摸索，发现采取上述优选的重结晶参数时，可以进一步提高产品收率，使得纯度和收率达到最佳。所述的加入活性炭脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。譬如可以为回流下加入头孢西丁钠粗品重量0. 1 0. 5倍的活性炭，回流下搅拌 20 40min。用本发明所述的头孢西丁钠结晶化合物制备的组合物制剂，具有更好的生物利用度和用药安全性。一种含有前面所述头孢西丁钠结晶化合物的头孢西丁钠组合物粉针，所述组合物粉针组分为前面所述头孢西丁钠结晶化合物95 100份，苯甲酸钠0. 1 1份。本发明还可以进一步优选的是，前面所述头孢西丁钠结晶化合物100份，苯甲酸钠1份。所述的头孢西丁钠组合物粉针可以参考现有技术任何的粉针制备方法制备，本发明所优选的是(1)在无菌操作室内按处方量准确称取无菌头孢西丁钠和苯甲酸钠，混勻；(2)无菌分装于抗生素玻璃瓶中；(3)加塞、轧盖；(4)成品包装入库并送检。根据给药剂量，本发明的头孢西丁钠组合物粉针可以按头孢西丁(C16H17N3O7S2)计算分别按照剂量0. 5g/瓶、1. 0/瓶、2. Og/瓶进行分装。本发明提供的头孢西丁钠结晶化合物及其组合物粉针具有如下优点(1)本发明的头孢西丁钠结晶化合物溶解稳定性好，长时间放置不会析出固体；(2)本发明的头孢西丁钠结晶化合物生物利用度更高。
图1为本发明和现有技术的头孢西丁钠组合物粉针的血药浓度曲线，其中实线为本发明头孢西丁钠组合物粉针曲线，虚线为现有技术曲线；图2为本发明头孢西丁钠结晶化合物X衍射图。
具体实施例方式以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。实施例1头孢西丁钠结晶化合物的制备取头孢西丁钠粗品1kg，加入体积为头孢西丁钠粗品重量15倍的体积比为7 2.8 0.2的甲醇乙醇水混合溶液，加热至回流；头孢西丁钠粗品溶清后，加入头孢西丁钠粗品重量0. 3倍的活性炭脱色，过滤；滤液加入体积为头孢西丁钠粗品重量1. 5倍的丙酸乙酯，停止加热，搅拌下滴加体积为头孢西丁钠粗品重量
0.8倍的乙酸乙酯，所述搅拌为ISrmp，所述滴加为控制滴加时间10分钟勻速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速^rmp搅拌下5min降温至61°C，再转速IOrmp搅拌下IOmin 降温至23°C，静置19小时，过滤，用6 4甲醇乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0. 25倍，干燥，得到所述的头孢西丁钠结晶化合物，收率92. 5%, HPLC含量为99. 95%。得到的头孢西丁钠结晶化合物X射线粉末衍射图谱在5.3°、8.6°、11.9°、 13.2° ,15. 5° ,16. 1° ,19. 0° ,22. 3° 和 24. 4° 处显示出特征衍射峰。实施例2头孢西丁钠结晶化合物的制备取头孢西丁钠粗品^ig,加入体积为头孢西丁钠粗品重量20倍的体积比为7 2.8 0.2的甲醇乙醇水混合溶液，加热至回流；头孢西丁钠粗品溶清后，加入头孢西丁钠粗品重量0. 3倍的活性炭脱色，过滤；滤液加入体积为头孢西丁钠粗品重量1.8倍的丙酸乙酯，停止加热，搅拌下滴加体积为头孢西丁钠粗品重量
1.2倍的乙酸乙酯，所述搅拌为ISrmp，所述滴加为控制滴加时间10分钟勻速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速^rmp搅拌下5min降温至61°C，再转速IOrmp搅拌下IOmin 降温至23°C，静置19小时，过滤，用6 4甲醇乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0. 25倍，干燥，得到所述的头孢西丁钠结晶化合物，收率89. 0%，HPLC含量为99. 96%。得到的头孢西丁钠结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例3头孢西丁钠结晶化合物的制备取头孢西丁钠粗品10kg，加入体积为头孢西丁钠粗品重量18倍的体积比为7 2.8 0.2的甲醇乙醇水混合溶液，加热至回流；头孢西丁钠粗品溶清后，加入头孢西丁钠粗品重量0. 5倍的活性炭脱色，过滤；滤液加入体积为头孢西丁钠粗品重量2. 0倍的丙酸乙酯，停止加热，搅拌下滴加体积为头孢西丁钠粗品重量 1.0倍的乙酸乙酯，所述搅拌为20rmp，所述滴加为控制滴加时间12分钟勻速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速^rmp搅拌下5min降温至58°C，再转速Srmp搅拌下IOmin降温至25°C，静置20小时，过滤，用6 4甲醇乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.3倍，干燥， 得到所述的头孢西丁钠结晶化合物，收率89. 7%，HPLC含量为99. 94%。得到的头孢西丁钠结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例4头孢西丁钠结晶化合物的制备取头孢西丁钠粗品1kg，加入体积为头孢西丁钠粗品重量10倍的体积比为7 2. 8 0. 2的甲醇乙醇水混合溶液，加热至回流；头孢西丁钠粗品溶清后，加入头孢西丁钠粗品重量0. 1倍的活性炭脱色，过滤；滤液加入体积为头孢西丁钠粗品重量1.2倍的丙酸乙酯，停止加热，搅拌下滴加体积为头孢西丁钠粗品重量0.6倍的乙酸乙酯，所述搅拌为15rmp，所述滴加为控制滴加时间8分钟勻速滴加；滴毕， 搅拌降温，所述搅拌降温为转速25rmp搅拌下5min降温至58°C，再转速Srmp搅拌下IOmin 降温至20°C，静置20小时，过滤，用6 4甲醇乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0. 20倍，干燥，得到所述的头孢西丁钠结晶化合物，收率92. 3%，HPLC含量为99. 16%。得到的头孢西丁钠结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例5头孢西丁钠结晶化合物的制备取头孢西丁钠粗品^ig,加入体积为头孢西丁钠粗品重量13倍的体积比为7 2.8 0.2的甲醇乙醇水混合溶液，加热至回流；头孢西丁钠粗品溶清后，加入头孢西丁钠粗品重量0. 2倍的活性炭脱色，过滤；滤液加入体积为头孢西丁钠粗品重量1. 2倍的丙酸乙酯，停止加热，搅拌下滴加体积为头孢西丁钠粗品重量0. 9倍的乙酸乙酯，所述搅拌为ISrmp，所述滴加为控制滴加时间8分钟勻速滴加；滴毕， 搅拌降温，所述搅拌降温为转速25rmp搅拌下5min降温至60°C，再转速9rmp搅拌下IOmin 降温至20°C，静置18小时，过滤，用6 4甲醇乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0. 20倍，干燥，得到所述的头孢西丁钠结晶化合物，收率90. 9%，HPLC含量为99. 93%。得到的头孢西丁钠结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例6头孢西丁钠结晶化合物的制备取头孢西丁钠粗品^ig,加入体积为头孢西丁钠粗品重量15倍的体积比为7 2.8 0.2的甲醇乙醇水混合溶液，加热至回流；头孢西丁钠粗品溶清后，加入头孢西丁钠粗品重量1倍的活性炭脱色，过滤；滤液加入体积为头孢西丁钠粗品重量1. 2倍的丙酸乙酯，停止加热，搅拌下滴加体积为头孢西丁钠粗品重量 1.0倍的乙酸乙酯，所述搅拌为20rmp，所述滴加为控制滴加时间11分钟勻速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速^rmp搅拌下5min降温至64°C，再转速12rmp搅拌下IOmin 降温至23°C，静置19小时，过滤，用6 4甲醇乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0. 30倍，干燥，得到所述的头孢西丁钠结晶化合物，收率91. 5%, HPLC含量为99. 92%。得到的头孢西丁钠结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例7头孢西丁钠组合物粉针的制备取实施例1制备的头孢西丁钠结晶化合物500g， 苯甲酸钠5g，混勻，按照规格0. 5g/瓶(按头孢西丁(C16H17N3O7S2)计)，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。实施例8头孢西丁钠组合物粉针的制备取实施例1制备的头孢西丁钠结晶化合物lOOOg， 苯甲酸钠50g，混勻，按照规格l.Og/瓶(按头孢西丁(C16H17N3O7S2)计)，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。实施例9头孢西丁钠组合物粉针的制备取实施例2制备的头孢西丁钠结晶化合物500g， 苯甲酸钠0. 5g，混勻，按照规格l.Og/瓶(按头孢西丁 (C16H17N3O7S2)计)，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。实施例10头孢西丁钠组合物粉针的制备取实施例2制备的头孢西丁钠结晶化合物lOOOg， 苯甲酸钠5g，混勻，按照规格1. Og/瓶(按头孢西丁(C16H17N3O7S2)计)，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。试验例1，本试验例检测了本发明所提供的头孢西丁钠结晶化合物的溶解稳定性。参照中国药典2005版第II部附录IX B澄清度检查法。使用上海黄海药检仪器有限公司的SC系列澄清度检测仪。照度范围1000-4000LX;时限范围1_99S任意设定；功率30W(单面)；灯管 20W (专用荧光灯)。取检测样品lg，室温溶解于IOOml注射用水中，使用KJ-202型振荡器以1000次/ 分钟振荡1分钟，静置，定时检查澄清度，结果如下表1澄清度检查
权利要求
1.一种头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，所述的头孢西丁钠结晶化合物用粉末X 射线衍射测定法测定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5. 3°、8.6°、 11.9° ,13. 2° ,15. 5° ,16. 1° ,19. 0° ,22. 3° 和 24. 4° 处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，所述头孢西丁钠结晶化合物的制备包括取头孢西丁钠粗品，加入体积为头孢西丁钠粗品重量10 20倍的体积比为7 2.8 0. 2的甲醇乙醇水溶液，加热至回流；头孢西丁钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；滤液回流下加入体积为头孢西丁钠粗品重量1 2倍的丙酸乙酯，停止加热，搅拌下滴加体积为头孢西丁钠粗品重量0. 5 1. 2倍的乙酸乙酯，所述搅拌为15 20rmp，所述滴加为控制滴加时间8 12分钟勻速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速25 30rmp搅拌下5min降温至58 64°C，再转速8 12rmp搅拌下IOmin降温至 20 25°C，静置18 20小时，过滤，用6 4甲醇乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0. 2 0. 3倍，干燥，得到所述的头孢西丁钠结晶化合物。
3.根据权利要求2所述的头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，所述甲醇乙醇水溶液体积为头孢西丁钠粗品重量的15倍。
4.根据权利要求2所述的头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，所述丙酸乙酯体积为头孢西丁钠粗品重量的1. 5倍；所述乙酸乙酯体积为头孢西丁钠粗品重量的0. 8倍。
5.根据权利要求2所述的头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，加入乙酸乙酯时的所述搅拌为18rmp。
6.根据权利要求2所述的头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，所述滴加为控制滴加时间10分钟勻速滴加。
7.根据权利要求2所述的头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，所述搅拌降温为转速 28rmp搅拌下5min降温至61°C，再转速IOrmp搅拌下IOmin降温至23°C。
8.根据权利要求2所述的头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，所述静置为静置19小时。
9.根据权利要求2所述的头孢西丁钠结晶化合物，其特征在于，所述洗涤为每次甲醇乙酸乙酯溶液0.25倍。
10.一种含有权利要求1所述头孢西丁钠结晶化合物的头孢西丁钠组合物粉针，其特征在于，所述组合物粉针组分为权利要求1所述头孢西丁钠结晶化合物95 100份，苯甲酸钠0. 1 1份。
全文摘要
本发明涉及一种头孢西丁钠结晶化合物，所述的头孢西丁钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.3°、8.6°、11.9°、13.2°、15.5°、16.1°、19.0°、22.3°和24.4°处显示出特征衍射峰。本发明还涉及一种含有所述头孢西丁钠结晶化合物的头孢西丁钠组合物粉针，所述组合物粉针组分为所述头孢西丁钠结晶化合物95～100份，苯甲酸钠0.1～1份。
文档编号A61K9/14GK102358744SQ20111025868
公开日2012年2月22日 申请日期2011年9月2日 优先权日2011年9月2日
发明者李明杰, 王春艳, 范丽 申请人:山东罗欣药业股份有限公司