一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用头抱西下轴粉针制剂，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头抱西下轴是头霉素类抗生素，其母核与头抱菌素相似，且抗菌性能也类似，习惯 上被列入第二代头抱菌素。特点为对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗目内醜胺 酶性质。抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、剛巧阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流 感杆菌、沙口菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床主要用于敏感菌 所致的呼吸道感染、也内膜炎、腹膜炎、肾孟肾炎、尿路感染、败血症W及骨、关节、皮肤和软 组织等感染。
[0003] 头抱西下轴为第二代头抱菌素，分子量为449. 44,结构式如下：
[0004] OMe g ^S^^^CH^CONH--T""、 COON a
[0005] 其化学名称为化R，7S)-3-[(l-氨甲醜氧）甲基]-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-喔 吩基）己醜氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-帰-2-甲酸轴盐。
[0006] 头抱西下轴能够干扰细菌细胞壁的合成，使新生的细胞壁产生缺陷而发生溶菌。 该一作用是通过作用于细胞壁上的青霉素结合蛋白（PB巧而实现的。
[0007] 华北制药河北华民药业有限责任公司系统研究了头抱西下轴产品的形态学特征， 建立了晶体形态优化方法学，使用禪合结晶新技术实现了分子有序组装与规则排列。并开 发先进的设备，优化装置的构型和内部尺寸，W达到优良的流体力学性能，保证产品晶形完 美，粒度分布均匀。由于禪合结晶过程多工艺参数的相互影响，而且禪合结晶器的大型化， 将给流程的计算机控制带来明显大滞后影响，针对W上控制难点，利用BACH系统，并开发 自适应模糊控制算法软件，解决大滞后效应和多变量关联的影响，保证禪合结晶流程的操 作稳定性；充分实现自动化和操作准确化，减少人为误差。考虑到头抱类产品生产过程的共 性为实现资源共享，充分实现设备最大化经济化生产，降低产品成本，开发先进的柔性生产 技术也是本项目的关键。从原料到最终产品整个过程的每个环节均进行了优化，使用先进 的技术、设备W及控制和管理系统，保证整个生产过程达到国际先进水平。
[0008] 目前国内外已经公开了一些制备头抱西下轴制剂的方法，但是该些方法制成的头 抱西下轴制剂存在有效成分纯度不高，杂质偏多，由此引起的副作用明显等问题。
[0009] 解决该个问题必须研发新型禪合结晶关键生产技术，W优化溶剂配比、温度、时 间、压力、PH值等过程工艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从而保证产品的质量。
【发明内容】
[0010] 本发明目的是提供一种注射用头抱西下轴粉针制剂的制备方法，通过新型禪合结 晶关键生产技术使制得的头抱西下轴粉体达到优良的流体力学性能，晶形完美，粒度分布 均匀，色级、澄清度、纯度及稳定性较大提高。
[0011] 为实现上述目的，本发明提供了一种注射用头抱西下轴粉针制剂，通过W下步骤 制备：
[0012] (1)控制温度13C~16C，成轴剂用溶媒溶解制成成轴剂溶液，备用；
[0013] (2)反应罐加入丙丽和甲醇，冷却至1(TC。氮气保护下揽拌加入头抱西下酸至溶 解。加入活性炭，脱色后过滤，用丙丽和甲醇的混合溶媒洗涂滤渣、滤瓶，滤液进入结晶罐 中；
[0014] 做控制结晶罐温度13C~16。揽拌速度控制在60转/分钟，控制氮气压力 < 0. 2MPa，滴加成轴剂溶液；按下表流加速率加入丙丽：
[0015] 时间（min) 滴加速度（L/min) 0-10 1. 0-1. 2 10-30 0 30-60 1. 6-1.8 60-90 1. 9-2.1 90-130 2. 1-2.3 130-210 5.0-5.2 210-270 8. 6-8.8 270-300 0
[0016] (4)结晶液降温至0-5C养晶1小时后，放入过滤洗涂干燥H合一机；松散后，转入 VTD干燥，取样测水份、残留溶媒，合格，出料；
[0017] (5)进行不同规格的制剂分装，控制环境温度为20~24C，湿度小于40 %，得到注 射用头抱西下轴。
[001引优选地，步骤（1)中，所述成轴剂为醋酸轴或异辛酸轴。
[0019] 优选地，步骤（1)中，所述溶媒为甲醇、丙丽中的一种或两种混合。。
[0020] 优选地，步骤（1)中，所述成轴剂与所述溶媒质量比为1:8~9。
[0021] 优选地，步骤（2)中，所述头抱西下酸的配制浓度不大于0. 4g/ml。
[0022] 优选地，步骤（2)中，所述丙丽和甲醇混合溶媒与所述头抱西下酸的摩尔比为1 ; 1. 5 ~1. 7。
[0023] 优选地，步骤（3)中，按下表流加速率加入丙丽：
[0024] 时间（min) I滴加速度（ml/min) FTo 1. 1-1.2 10-30 0 30-60 1.6-1. 7 60-90 1. 9-2. 0 90-130 2.1-2.2 130-210 5. 1-5. 2 210-270 8. 7-8. 8 270-300 0
[0025] 优选地，步骤（3)中，按下表流加速率加入丙丽：
[0026] 时间（min) I滴加速度（ml/min) Flo TTTs 10-30 0 30-60 TT^ 60-90 TT% 90-130 子 1 130-210 ^71 210-270 270-300 0
[0027] 优选地，步骤（3)中，所述成钢剂在100~120分钟内滴加完毕。
[0028] 与传统工艺制得的法射用头抱西了钢相比，本发明运用禪合结晶技术和粒子过程 晶体产品分子组装与形态优化技术制得的法射用头抱西了钢杂质少，原料中残留溶媒少从 而稳定性高等优点。
【具体实施方式】
[0029] 实施例1
[0030] Q)在不诱钢反应罐内加入称量好的甲醇163kg、无水醋酸钢18kg，控制反应液温 度在13~16C，揽拌使固体物料全部溶解，备用；
[0031] (2)在已清洗干燥的不镑钢反应罐内加入称好量的丙丽57化g、甲醇144kg，将料 液冷却至1(TC。揽拌下加入头抱西下酸90kg，氮气保护下揽拌至溶解。向溶解罐内加入活 性炭化g，在1(TC揽拌脱色30分钟。将溶解脱色液过滤至无菌结晶罐内；向溶解罐内加入 备好的丙丽36化g/甲醇58kg混和洗液，将洗液过滤至结晶罐内。；
[003引 做控制结晶罐内料液13~16。揽拌速度控制在60转/分钟，控制氮气压力 < 0. 2MPa，滴加醋酸轴溶液，在100~120分钟加完；按下表流加速率加入溶析剂丙丽：
[0033] 时间（min) 滴加速度（L/min) Flo n 10-30 0 30-60 TTs 60-90 2T0 90-130 Tl 130-210 n 210-270 sTe 270-300 0
[0034] (4)结晶液降温至0-5C养晶1小时后，放入过滤洗涂干燥立合一机；松散后，转入 VTD干燥，取样测水份、残留溶媒，合格，出料。
[00巧](5)头抱西下轴无菌粉80kg清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气 流分装机将原药按照1. Og/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20~24C，湿度小于 40 %，得到注射用头抱西下轴粉针制剂。
[003引 实施例2
[0037] (1)在不镑钢反应罐内加入称量好的甲醇17化g、无水醋酸轴19kg，控制反应液温 度在13~16C，揽拌使固体物料全部溶解。
[0038] (2)在已清洗干燥的不镑钢反应罐内加入称好量的丙丽569kg、甲醇14化g，将料 液冷却至1(TC。揽拌下加入头抱西下酸90kg，氮气保护下揽拌至溶解。向溶解罐内加入活 性炭化g，在1(TC揽拌脱色30分钟。将溶解脱色液过滤至无菌结晶罐内；向溶解罐内加入 备好的丙丽36化g/甲醇58kg混和洗液，将洗液过滤至结晶罐内。
[003引 做控制结晶罐内料液13~16。揽拌速度控制在60转/分钟，控制氮气压力 < 0. 2MPa，滴加醋酸轴溶液，在100~120分钟加完，按下表流加速率加入溶析剂丙丽： [0040] 时间（min) I滴加速度（ml/min) 0-10 |l. 15
[0041] 10-30 [0 30-60 T765 60-90 TT% 90-130 Y~2 130-210 ^ 210-270 sTs 270-300 0
[004引 （4)结晶液降温至0-5°C养晶1小时后，放入过滤洗涂干燥立合一