机；松散后，转入 VTD干燥，取样测水份、残留溶媒，合格，出料。
[0043] (5)头抱西下轴无菌粉80kg清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气 流分装机将原药按照2. Og/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20~24C，湿度小于 40 %，得到注射用头抱西下轴粉针制剂。
[0044] 实施例3
[0045] (1)在不镑钢反应罐内加入称量好的甲醇154kg、异辛酸轴17kg，控制反应液温度 在13~16C，揽拌使固体物料全部溶解。
[0046] (2)在已清洗干燥的不镑钢反应罐内加入称好量的丙丽544kg、甲醇13化g，将料 液冷却至1(TC。揽拌下加入头抱西下酸85kg，氮气保护下揽拌至溶解。向溶解罐内加入活 性炭化g，在1(TC揽拌脱色30分钟。将溶解脱色液过滤至无菌结晶罐内；向溶解罐内加入 备好的丙丽36化g/甲醇58kg混和洗液，将洗液过滤至结晶罐内。
[0047] 做控制结晶罐内料液13~16。揽拌速度控制在60转/分钟巧化），控巧槪气 压力< 0. 2MPa，滴加异辛酸轴溶液，在100~120分钟加完，按下表流加速率加入溶析剂丙 丽：
[0048] 时间（min) 滴加速度（L/min) Flo 171 10-30 0 30-60 ~ 60-90 90-130 (^2 130-210 ^ 210-270 8?7 270-300 0
[0049] (4)结晶液放入过滤洗涂干燥H合一机。粉子松散后，转入CTD干燥，取样测水份、 残留溶媒，合格，出料。
[0050] (5)头抱西下轴无菌粉85kg清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气 流分装机将原药按照1. Og/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20~24C，湿度小于 40 %，得到注射用头抱西下轴粉针制剂。
[0051] 将上述实施例和对比例模拟上市包装，在温度4(TC，相对湿度75%条件下放置6 个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、澄清度、可见异物、不溶性微粒、有关 物质等项目，并与0天结果比较。
[0052] 试验结果见下表：
[0053] 检测项目I好间/月~实施例1 ~~实施例1 ~~实施例3~~传统工艺~ " 白色结晶性粉白色结晶性粉~~白色结晶性粉~~白色结晶性粉 __^__^__^__末 ~. 白色结晶性粉~~白色结晶性粉~~白色结晶性粉~~白色结晶性粉 詩 ~： 白色结晶性粉白色结晶性粉白色结晶性粉白色结晶性粉 性化 2 ^ ^ S ~ 白色结晶性粉白色结晶性粉白色结晶性粉白色结晶性粉 ~ 白色结晶性粉白色结晶性粉白色结晶性粉白色结晶性粉 _______^__末 0__<0.25__<0.25__<0.25__0.25 ,,、一，、 1 <0.：25 <0.巧 <0.25 0.25 溶 2S 澄 2 <0.25 <0.25 <0.25 0.25 沾俊----- 3__<0.25__<0.25__<0.25__0.25 __6__<0.25__<0.25__<0.25__<0.5 0 《2# 《1# 《1# 《2冉 山上1 《2# 《1# ^1# 《2冉 ^淑的颜-2--^--^--^--^- 3 <2# <2# <巧 《3# 6 《3# 《2# 《巧 《3# 0 ~诗合规定 ~符合规定 ~符合规定 ~符合规定 1 ' 符合规定~ 符合规定~ 符合规定 符合规定~ 可见异物 2__符合规定__符合规定__符合规定__符合规定 3 '符合规定'符合规定 ~符合规定'符合规定 _ 6 ~诗合规定 ~符合规定 ~符合规定 ~符合规定 0 __符合规定__符合规定__符合规定__符合规定 1 __符合规定__符合规定__符合规定__符合规定 不生微 2 ~脅合规定 ~符合规定 ~符合规定 ~符合规定 化 3 ~持合规定 ^合规定 ~吞合规定 ~吞合规定 _ 6 符合规定 ^合规定 符合规定 符合规定 有关物质 0 单个最大 0.12__0M__^__0.24 (%) 总杂质 0.27 0.30 0.22 0.40
[0054] I 单个最大 I 0.13 0.15 0.13 0.30 总杂质 日.3日 0.31 0.32 0.45 单个最大 曰.13__^__^__0.35 _ 总杂质 0.32__0.35 日.扣 0.49 单个最大 0.15 0.20 0.17 0.41 总杂质 0.30 0.巧 0.34 0.63 单个最大 化19__0^__^__0.50 总杂质 0.40 0.43 0.41 0.75
[0055] 从上述加速试验结果可W看出，采用本发明的注射用头抱西下轴粉针剂经加速试 验6个月考察，各项指标未发生明显变化，而传统工艺变化相对明显，稳定性要高于传统技 术。
[0056] W上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可W根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可W得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. ー种注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述注射用头孢西丁钠粉针制剂通 过以下步骤制备： (1) 控制温度13°C~16°C，成钠剂用溶媒溶解制成成钠剂溶液，备用； (2) 反应罐加入丙酮和甲醇，冷却至KTC;氮气保护下搅拌加入头孢西丁酸至溶解；カロ 入活性炭，脱色后过滤，用丙酮和甲醇的混合溶媒洗涤滤渣、滤瓶，滤液进入结晶罐中； (3) 控制结晶罐温度13 °C~16 °C，搅拌速度控制在60转/分钟，控制氮气压力 < 0. 2MPa，滴加成钠剂溶液；按下表流加速率加入丙酮：
(4) 结晶液降温至0_5°C养晶1小时后，放入过滤洗涤干燥三合一机；松散后，转入VTD 干燥，取样测水份、残留溶媒，合格，出料； (5) 进行不同规格的制剂分装，控制环境温度为20~24°C，湿度小于40%，得到注射用 头孢西丁钠。
2. 据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤（1)中，所 述成钠剂为醋酸钠或异辛酸钠。
3. 据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤（1)中，所 述溶媒为甲醇、丙酮中的ー种或两种混合。。
4. 据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤（1)中，所 述成钠剂与所述溶媒质量比为1:8~9。
5. 根据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤（2)中， 所述头孢西丁酸的配制浓度不大于〇. 4g/ml。
6. 根据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤（2)中， 所述丙酮和甲醇混合溶媒与所述头孢西丁酸的摩尔比为I:1. 5~1. 7。
7. 根据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤（3)中， 按下表流加速率加入丙酮：
8. 根据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤（3)中， 按下表流加速率加入丙酮：
9. 根据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤（3)中， 所述成钠剂溶液在100~120分钟内滴加完毕。
【专利摘要】本发明公开了一种注射用头孢西丁钠粉针制剂，通过以下步骤制备：(1)控制温度，制备成钠剂溶液；(2)反应罐加入丙酮和甲醇，冷却；氮气保护下搅拌加入头孢西丁酸至溶解；加入活性炭，脱色过滤，混合溶媒洗涤；(3)华北制药河北华民药业有限责任公司应用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术，控制结晶罐温度，搅拌速度，氮气压力，滴加成钠剂溶液；按流加速率表加入丙酮；(4)结晶液过滤干燥，检测，出料；(5)进行不同规格的制剂分装，控制环境温度、湿度，得到注射用头孢西丁钠。通过该制备方法制得的注射用头孢西丁钠达到优良的流体力学性能，晶形完美，粒度分布均匀，色级、澄清度、纯度及稳定性较大提高。
【IPC分类】A61J3-02, A61K9-14, A61P31-04, A61K31-546
【公开号】CN104622695
【申请号】CN201510104588
【发明人】蒋晓声, 刘树林, 张锁庆, 贾全, 董伟昌, 张致一, 张立斌, 魏阔, 李敏, 张文胜, 王智, 姜莉莉, 傅翠连
【申请人】华北制药河北华民药业有限责任公司, 杭州广升誉医药科技有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年3月10日