专利名称：喷雾干燥法制备头孢他美钠的制作方法
技术领域：
本发明涉及头孢他美钠，即(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2-酰氨基]-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸钠的制备方法，尤其是该化合物的喷雾干燥制备方法。
背景技术：
头孢他美钠是第三代头孢菌素，当今尽管有不少第三代头孢菌素不断问世，但由于本品对各类感染均有较高疗效，并且价格低廉，头孢他美钠至今仍是临床上一个重要的抗感染药物，占有广阔的市场。
目前报导的头孢他美钠成盐方法有冻干法、溶媒法两种，采用冻干法制备头孢他美钠，制备时间长，对设备的要求高，难以在国内工业化生产，而采用溶媒结晶法，周期短，易于工业化，但是大量的溶媒使用势必造成环境污染，产品头孢他美钠的有机溶媒残留对产品质量有所影响，用于人体注射，有机溶媒残留会对人体有毒副作用，因此，研究一种易于国内工业化生产又能保证产品质量的头孢他美钠制备工艺很有必要。
发明内容
本发明提供了一种头孢他美钠的新的制备方法，喷雾干燥法。该方法不用有机溶媒，操作简单，污染少，生产成本低，可带来可观的经济效益。
本发明的具体技术方案如下头孢他美钠，化学结构式为 其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2-酰氨基]-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸钠分子式为C14H14N5NaO5S2
其分子量为419.40本发明所述的头孢他美钠的制备方法将头孢他美和碳酸氢钠在去离子水中搅拌下进行充分反应后，控制溶液的pH值，加入针用活性炭，脱色，过滤，精滤，滤液送检，浊度色级合格后，喷雾干燥，得到产品头孢他美钠。
本发明所述的头孢他美和碳酸氢钠的摩尔比为1∶0.95～1.05，优选摩尔比为1∶1.00。
本发明所述的头孢他美溶液的pH值为5.5～7.5，优选6.5～7.5。
本发明所述的头孢他美与去离子水的重量比为1∶5～20，优选1∶10。
本发明所述的喷雾干燥，维持恒定上板温度为125～160℃，下板温度为68～79℃，维持恒定上板温度优选为125～128℃，下板温度优选为68～70℃。
化学反应式如下 本发明操作简单，污染少，不用有机溶媒，降低了生产成本，带来可观的经济效益。产品头孢他美钠呈类白色粉末，含量98％以上，解决了有机残留问题，在药品质量上给安全用药提供了保障。
具体实施例方式实施例1在常温常压下，将39.7g头孢他美和794ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入7.98g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为5.56，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得37.3g，收率89.0％性状类白色不定型粉末，含量98.31％，有关物质2.25％，色级黄色4级。
实施例2在常温常压下，将39.7g头孢他美和794ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.81，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得39.2g，收率93.6％性状类白色不定型粉末，含量98.87％，有关物质1.74％，色级黄色4级。
实施例3在常温常压下，将39.7g头孢他美和794ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.82g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为7.58，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得38.5g，收率91.9％性状黄色不定型粉末，含量94.14％，有关物质4.02％，色级黄色7级。
实施例4在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.85，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得39.7g，收率94.7％性状类白色不定型粉末，含量99.02％，有关物质1.41％，色级黄色4级。
实施例5在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入7.98g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为5.62，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得37.5g，收率89.5％性状类白色不定型粉末，含量98.95％，有关物质1.78％，色级黄色4级。
实施例6在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.82g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为7.49，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得38.8g，收率92.6％性状黄色不定型粉末，含量95.02％，有关物质3.87％，色级黄色7级。
实施例7在常温常压下，将39.7g头孢他美和199ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.93，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得39.3g，收率93.8％性状类白色不定型粉末，含量98.91％，有关物质2.47％，色级黄色5级。
实施例8在常温常压下，将39.7g头孢他美和199ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入7.98g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为5.76，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得37.1g，收率88.5％性状类白色不定型粉末，含量98.24％，有关物质3.51％，色级黄色5级。
实施例9在常温常压下，将39.7g头孢他美和199ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.82g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.87，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得38.1g，收率90.9％性状黄色不定型粉末，含量93.73％，有关物质4.58％，色级黄色7级。
实施例10在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.89，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度155～160℃，下板温度75～79℃，喷雾干燥得38.5g，收率91.9％性状黄色不定型粉末，含量90.04％，有关物质6.25％，色级黄色8级。
实施例11在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.78，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度140～145℃，下板温度70～74℃，喷雾干燥得38.7g，收率92.6％性状黄色不定型粉末，含量96.59％，有关物质3.92％，色级黄色7级。
实施例12在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.81，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～130℃，下板温度70～74℃，喷雾干燥得39.7g，收率94.7％性状类白色不定型粉末，含量99.25％，有关物质1.22％，色级黄色4级。
实施例13在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.75，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～130℃，下板温度68～70℃，喷雾干燥得39.8g，收率95.0％性状类白色不定型粉末，含量99.30％，有关物质1.06％，色级黄色3级。
实施例14在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.80，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～128℃，下板温度68～70℃，喷雾干燥得39.8g，收率95.0％性状类白色不定型粉末，含量99.52％，有关物质0.71％，色级黄色3级。
实施例15在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.23g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.26，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～128℃，下板温度68～70℃，喷雾干燥得38.8g，收率92.6％性状类白色不定型粉末，含量98.74％，有关物质1.52％，色级黄色3级。
实施例16在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.57g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为7.28，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～128℃，下板温度68～70℃，喷雾干燥得38.9g，收率92.8％性状类白色不定型粉末，含量97.12％，有关物质2.98％，色级黄色4级。
喷雾干燥法与溶媒结晶对比试验按实施例14和溶媒结晶法制得的头孢他美钠在同等条件下检测结果对比如下
结论本发明制备的头孢他美钠质量优于溶媒结晶法制备的头孢他美钠。
权利要求
1.喷雾干燥法制备头孢他美钠，其特征在于将头孢他美和碳酸氢钠在去离子水中搅拌下进行充分反应后，控制溶液的pH值，加入针用活性炭，脱色，过滤，精滤，滤液送检，浊度色级合格后，喷雾干燥，得到产品头孢他美钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的头孢他美和碳酸氢钠的摩尔比为1∶0.95～1.05。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的头孢他美和碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.00。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的头孢他美溶液的pH值为5.5～7.5。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于所述的头孢他美溶液的pH值为6.5～7.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的头孢他美与去离子水的重量比为1∶5～20。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于所述的头孢他美与去离子水的重量比为1∶10。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述喷雾干燥上板温度为125～160℃，下板温度为68～79℃。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于所述喷雾干燥上板温度为125～128℃，下板温度为68～70℃。
全文摘要
本发明涉及一种头孢他美钠的制备方法，将头孢他美和碳酸氢钠在去离子水中搅拌下进行充分反应后，控制溶液的pH值，加入针用活性炭，脱色，过滤，精滤，滤液送检，浊度色级合格后，经喷雾干燥，得到产品头孢他美钠。本发明操作简单，污染少，不用有机溶媒，降低了生产成本，带来可观的经济效益；产品头孢他美钠呈类白色粉末，含量98％以上，解决了有机残留问题，在药品质量上给安全用药提供了保障。
文档编号C07D501/22GK1837214SQ200610020929
公开日2006年9月27日 申请日期2006年4月28日 优先权日2006年4月28日
发明者廖翀, 王艳 申请人:廖翀