一种头孢西丁酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢西丁酸的合成方法，以头孢噻吩酸为原料，与制备好的叔丁基次氯酸酯在甲醇钠存在下反应得到甲氧基物，甲氧基物发生水解反应，在苄星盐存在下成盐得甲氧基头孢噻吩苄星盐，甲氧基头孢噻吩苄星盐再与CSI反应，然后水解得到头孢西丁酸粗品，头孢西丁酸粗品经过重结晶步骤，最后制得头孢西丁酸。本发明操作简单，成本较低，质量总收率达95.8％，生产出来的头孢西丁酸为白色固体粉末，纯度为99.0％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。
【专利说明】一种头孢西丁酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成【技术领域】，特别是一种头孢西丁酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢西丁酸，化学名称：(6R，7R) - 3-氨甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧 代_ 7 - [ (2 -噻吩基）乙醜氨基]-5 -硫杂-1 -氮杂二环[4, 2, 0]-半-2 -烯-2 -甲 酸，是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素。其化学结构式如下所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种头孢西丁酸的合成方法，其特征在于依次包括如下步骤： 步骤（a):叔丁醇与次氯酸钠在乙酸存在下反应，得叔丁基次氯酸酯；
步骤（b):头孢噻吩酸与步骤（a)制备的叔丁基次氯酸酯在甲醇钠和季铵盐催化剂存 在下发生甲氧基化反应，得到甲氧基物，甲氧基物在加入醇后，在碱性条件下再发生水解反 应，得到水解物，最后水解物在加入苄星盐后，在有机溶剂中结晶，得甲氧基头孢噻吩苄星 盐；
步骤（c):甲氧基头孢噻吩苄星盐与CSI反应，然后水解得到头孢西丁酸粗品
2. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，还包括步骤（d):头孢 西丁酸粗品经过碱溶、重结晶，最后制得头孢西丁酸。
3. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤（a)中，叔丁醇与 冰乙酸和次氯酸钠的摩尔比为1:1.0?1. 1:1. 1?1. 2,反应温度为20?25°C。
4. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤（b)中，所述的甲 氧基化反应中头孢噻吩酸与叔丁基次氯酸酯和甲醇钠的摩尔比为1:1. 1?1. 2:1. 5?2. 0， 所加季铵盐催化剂为三辛基甲基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵， 催化剂与头孢噻吩酸的摩尔比为1:10?15,反应温度为-80?-90°C。
5. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤（b)中，所述的 水解反应中碱性条件为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，所述的醇为甲醇或乙醇，反应温度 为-20?-30°C，反应时间为7?10h。
6. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤（b)中，所述的结 晶有机溶剂为乙酸乙酯，头孢噻吩酸与苄星盐的摩尔比为1:0. 50?0. 51，结晶温度为0? 5°C，结晶时间为1?4h。
7. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤（c)中，甲氧基头 孢噻吩苄星盐与CSI的摩尔比为1:2. 0?4. 0,反应溶剂为丙酮，反应温度为-30?-35°C， 反应时间为〇. 5?1.Oh。
8. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤（c)中，水解反应 温度为25?30°C,所用的水溶液为10%的磷酸氢二钠水溶液、纯化水或10%的氢氧化钠水 溶液，反应时间为0.5?1.Oh。
9. 根据权利要求8所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤（c)中水解反应所 用的水溶液为10%的磷酸氢二钠水溶液。
10. 根据权利要求2所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤（d)中，头孢西 丁酸粗品碱溶所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸钠，调碱溶解的pH值为5. 5? 6. 0,碱溶的温度为5?10°C，调酸重结晶的pH值为2. 0?2. 1，温度为10?15°C。
【文档编号】C07D501/04GK104402909SQ201410634834
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月12日 优先权日:2014年11月12日
【发明者】伊正革, 徐波, 刘悉承 申请人:盐城开元医药化工有限公司