专利名称：一种抗菌素头孢西丁的合成方法
技术领域：
本发明是关于一种头孢菌素类抗生素头孢西丁的合成方法，属抗菌素药 物制备技术领域。
头孢西丁 (Cefoxitin),最由美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素， 它抗菌谱均衡，与第二代头孢菌素相似， <旦由于其结构上含有一个7a-甲氧 基，大大减少了细菌中的(3-内酰胺酶对它的水解破坏作用，因此对P-内酰胺 酶稳定，其耐药性问题比其它第二代头孢产品小的多。目前由于细菌的耐药 性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人 们的注意。
头孢西丁化学名为(6R， 73)-3-氨甲酰氧甲基-7-加氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻唑基)乙酰胺蜀-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其化学结构式如 下
目前文献报道头孢西丁的合成方法，都是以7-ACA或羧基保护的7-ACA 为原料；也有文献以头霉素C为原料，由于原料不易得，且反应路线长、收 率低、成本高，难以工业化生产，因此没有应用价值。
背景技术：
头孢西丁酸的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的 进展，但成本仍较高，且质量欠佳。因此研究和开发工艺简单，低成本，高 质量，并适合于大规模工业化生产的合成技术，已成为当务之急。
发明内容
本发明提供一种更适宜于大规模工业化生产、产品质量更高的头孢西丁 的合成方法。旨在克服现有技术所存在的上述缺陷。 本发明的技术方案该方法包括如下工艺步骤 (1)、将7-ACA溶解于有机溶剂中，加入碱，滴加噻吩乙酰氯发生酰化
作用，得到头孢噻吩酸，酰化反应的温度为-20 50'C，最佳温度为-10 25'C;
(2) 、将步骤(l)中所得到的头孢噻吩酸不经纯化，直接在次氯酸叔丁酯和 甲醇钠的作用下，进行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中间体A,中间 体A在环己胺作用下，得到7-ct-甲氧基头孢噻吩环己胺盐；中间体A和环己 胺反应的温度为20 50'C，最佳温度为35 45'C;
(3) 、将步骤(2)中所得到的7-cc-甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催 化下，与苄星二醋酸盐作用,獰到7-cc-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐， 反应温度为-60 50'C ，最佳温度为-l(K40'C;
(4) 、将步骤(3)中所得到的7-a-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐在丙 酮中氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁，反应温度为 -80~20°C，最佳温度为-50 10'C。
本发明的优点7-ACA首先与噻吩乙酰氯作用，分离得到头孢噻吩酸。 从原来的水相反应改为有机相反应，并由原来的二步反应改为一步反应，不 仅简化了操作工艺，提高了单步收率，还縮短了生产周期，革除了含有有机溶剂的废水排放，降低了生产成本。在从环己胺盐到苄星盐的第三步工艺中， 使用了固体生物碱催化技术，替代了常规的化学法。不仅简化了操作工艺， 提高了单步的收率和药效，减少了副作用；还縮短了生产周期，革除了有机 溶剂，减少了含有有机溶剂的废水排放，有效减少了能耗和物耗，达到节能 减排，降低生产成本。并且所用固体生物碱能重复使用五百批以上，降低了 生产费用。本发明与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、 产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产的优点。
具体实施例方式
抗菌素头孢西丁的合成方法包括如下工艺步骤
(1)、将7-ACA溶解于有机溶剂中，加入碱，滴加噻吩乙酰氯发生酰化 作用，得到头孢噻吩酸，酰化反应的温度为-20 50'C，最佳温度为-10 25'C;
(2) 、将步骤(l)中所得到的头孢噻吩酸不经纯化，直接在次氯酸叔丁酯和 甲醇钠的作用下，进行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中间体A,中间 体A在环己胺作用下，得到7-ct-甲氧基头孢噻吩环己胺盐；中间体A和环己 胺反应的温度为20 5(TC,最佳温度为35 45'C;
(3) 、将步骤(2)中所得到的7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催 化下，与苄星二醋酸盐作用，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐, 反应温度为-60 50'C，最佳温度为-10 40'C;
(4) 、将步骤(3)中所得到的7-oc-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐在丙 酮中氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁，反应温度为 -80~20°C，最佳温度为-50 10。C。
所述的工艺步骤(l)中的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、丙酮中 的一种或几种的混合物，优选的是二氯甲烷；所加入7-ACA和碱的摩尔比为 1:1-1:6，优选的是1:1.2，所加入7-ACA和滴加噻吩乙酰氯的摩尔比为1:1-1:6， 优选的是1:1.1，所加入7-ACA和有机溶剂的重量比为1:3-1:20，优选的是
所述的工艺步骤(l)中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳 酸氢钠、吡锭、氨水、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一种或几种。 所述的步骤(2)中的甲氧基化试剂是次氯酸叔丁酯和甲醇钠，甲氧基化反 应的温度为-85 (TC，最佳温度为-80 -5(TC;所述的头孢噻吩酸和次氯酸叔 丁酯的重量比是1:0.28-1:1，优选的是1:0.38，头孢噻吩酸和甲醇钠的重量比 是1:0.4-1:1优选的是1:0.6。
所述的工艺步骤(3)中的催化剂为生物碱，所述的7-a-甲氧基头孢噻吩环 己胺盐和固体生物碱的重量比是1:0.1-1:1，优选的是1:0.17， 7-ct-甲氧基头孢 噻吩环己胺盐和节星二醋酸盐的重量比是1:0.3-1:1,优选的是1:0.45。
所述的工艺步骤(4)中的异氰酸酯为溴磺酰异氰酸酯、氯磺酰异氰酸酯、 氯乙酰异氰酸酯、氯苯基磺酰基异氰酸酯、二氯乙酰基异氰酸酯，其中优选 的是氯磺酰异氰酸酯进行氨甲酰化，所述的氯磺酸异氰酸酯占7力-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐的重量比是1:0.3-1:1,优选的是1:0.56。
所述的工艺步骤(4)中的丙酮是反应溶剂，反应溶剂还包括N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲垸、二 氯乙垸、氯仿中的一种或几种的混合物，优选的是丙酮。
合成路线如下<formula>formula see original document page 8</formula>
实施例l头孢噻吩酸的合成
在烧瓶中，加入40g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、 17.2g三乙胺、二氯甲垸 240mL,控温O-l(TC，搅拌下滴加噻吩乙酰氯27.2g，三小时滴加完毕。
然后保温反应5小时，反应结束后，过滤，滤除固体，滤饼用100mL二 氯甲烷洗涤。合并滤液和洗液，蒸干即得头孢噻吩酸56g，收率1.4%。实际 生产中可以将合并的滤液和洗液直接用于下一步反应。 7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的合成
在烧瓶中，加入60g头孢噻吩酸、四氢呋喃200mL、 二氯甲烷500mL， 搅拌10min，使头孢噻吩酸完全溶解。用液氮冷却到-85'C，分批加入50g固 体甲醇钠。控温-80—85°C，反应一小时，滴加特丁基次氯酸50g，滴加结束 反应二小时。反应结束后，慢慢加入30ml浓盐酸，加入时放热，升温到-60~65°C,搅拌10min。缓慢加入5%的氯化钠水溶液200ml，升温到O'C，搅拌10min， 静置分层。水层用50ml二氯甲垸萃取，合并二氯甲;^层。
二氯甲烷层加入10g无水硫酸钠，搅拌30min脱水，当水份小于0.5°/。时 过滤。滤液减压浓缩，直到残留物120ml-150ml，温度控制在15-20'C，缓慢 滴加20g环己胺，时间约40min， PH约6-7。降温至O'C左右，保温搅拌2h。 过滤，滤除固体，滤饼用100mL丙酮洗涤。在5(TC下，真空干燥3-4h，得 到7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐68.7g，收率1.145。
7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成
在烧瓶中，加入60g 7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐、500mL纯净水、lOOmL 乙酸乙酯，升温至4(TC,搅拌30min，使7-ct-甲氧基头孢噻吩环己胺盐完全 溶解。加入固体生物碱催化剂10g，滴加10%的氨水控制PH8-9，反应约2h， 直至PH值不变。反应结束后，维持40'C下，分批加入30g苄星二醋酸盐， 溶液变浑浊，有固体析出。降温至10-15'C，保温搅拌1.5h，然后降温-5'C左 右，搅拌2h。过滤，滤除固体，滤饼用lOOmL丙酮洗涤。在5(TC下，真空 干燥3-4h，得到7-cc-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐46.8g，收率0.78。
头孢西丁酸的合成
在烧瓶中，加入50g 7-cc-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐、500mL乙 酸乙酯，降温至-40—45°C，搅拌30min，在50-60min内加入30g氯磺酰异氰 酸酯。60min后用HPLC检查反应终点，当原料7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢 噻吩<1.0%时，反应完全。
反应结束后，快速加入150ml纯净水，保温10-12°C ，搅拌60min，用HPLC 检查水解终点。水解结束后升温至20-25'C，过滤生成的苄星盐酸盐，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤。把合并的母液和洗液中加入5%的氯化钠水溶液 150ml，搅拌10min，静置分层。乙酸乙酯层加入3%的碳酸钠水溶液500ml， 控制PH6-7。搅拌10min,静置分层，乙酸乙酯层用50ml纯净水萃取，合并 水层。水层加入5g活性炭搅拌脱色20min，过滤，滤饼用20mL纯净水洗涤。 合并母液和洗液降温至IO'C，用10。/。的盐酸调节PH值，PH值稳定在1.9-2.1， 搅拌2h。过滤，滤除固体，滤饼用100mL纯净水洗涤。在5(TC下，真空干 燥3-4h，得到头孢西丁酸31.5g，收率0.63。 实施例2头孢噻吩酸的合成
在烧瓶中，加入40g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、 30.2gN，N-二甲胺基吡啶、 乙酸乙酷250mL，控温0-10'C，搅拌下滴加噻吩乙酰氯27.2g(0.17mo1)，三
小时滴加完毕。
然后保温反应5小时，反应结束后，过滤，滤除固体，滤饼用100mL乙 酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，蒸干即得头孢噻吩酸52g，收率1.3%。实际 生产中可以将合并的滤液和洗液直接用于下一步反应。 7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的合成
在烧瓶中，加入60g头孢噻吩酸、DMF200mL、 二氯甲垸500mL，搅拌 10min，使头孢噻吩酸完全溶解。用液氮冷却到-95t:，加入17%的290g甲醇 钠甲醇溶液。控温-卯-95'C，反应一小时，滴加特丁基次氯酸50g，滴加结 束反应二小时。反应结束后，慢慢加入30ml浓盐酸，加入时放热，升温到 -60—65°C，搅拌10min。缓慢加入5%的氯化钠水溶液200ml，升温到0。C， 搅拌10min,静置分层。水层用50ml二氯甲垸萃取，合并二氯甲烷层。
二氯甲烷层加入10g无水硫酸钠，搅拌30min脱水，当水份小于0.5%时过滤。滤液减压浓縮，直到残留物120ml-150ml，温度控制在15-20'C，缓慢 滴加20g环己胺，时间约40min, PH约6-7。降温至O'C左右，保温搅拌2h。 过滤，滤除固体，滤饼用100mL丙酮洗涤。在50。C下，真空干燥3-4h，得 到7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐63.2g，收率1.05。 7-ct-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成
在烧瓶中，加入60g 7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐、500mL纯净水、100mL 乙酸乙酯，升温至40'C，搅拌30min，使7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐完全 溶解。加入固体生物碱催化剂10g，滴加10%的碳酸氢钠控制PH8-9,反应 约2h，直至PH值不变。反应结束后，维持40。C下，分批加入30g苄星二醋 酸盐，溶液变浑浊，有固体析出。降温至10-15aC，保温搅拌1.5h，然后降 温-5'C左右，搅拌2h。过滤，滤除固体，滤饼用100mL丙酮洗涤。在50'C 下，真空干燥3-4h，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐40.2g，收 率0.67。
头孢西丁酸的合成
在烧瓶中，加入50g 7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐、500mLTHF, 降温至-40—45°C,搅拌30min,在50-60min内加入35g溴磺酰异氰酸酯。60min 后用HPLC检查反应终点，当原料7+甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩<1.0%时，
反应完全。
反应结束后，快速加入150ml纯净水，保温10-12°C ，搅拌60min，用HPLC 检查水解终点。水解结束后升温至20-25'C，加入600ml乙酸乙酯，过滤生 成的苄星盐酸盐，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤。把合并的母液和洗液中加入 5%的氯化钠水溶液150ml，搅拌10min，静置分层。乙酸乙酯层加入3%的碳酸钠水溶液500ml，控制PH6-7。搅拌10min，静置分层，乙酸乙酯层用 50ml纯净水萃取，合并水层。水层加入5g活性炭搅拌脱色20min，过滤， 滤饼用20mL纯净水洗涤。合并母液和洗液降温至10°C，用10%的盐酸调节 PH值，PH值稳定在1.9-2.1，搅拌2h。过滤，滤除固体，滤饼用100mL纯 净水洗涤。在50'C下，真空干燥3-4h，得到头孢西丁酸29.1g，收率0.S8。 实施例3头孢噻吩酸的合成
在烧瓶中，加入40g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、 15.4g三甲胺、二氯甲垸 250mL，控温0-10'C，搅拌下滴加噻吩乙酰氯27.2g(0.17mo1)，三小时滴加完 毕。
然后保温反应5小时，反应结束后，过滤，滤除固体，滤饼用100mL乙 酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，蒸干即得头孢噻吩酸55g，收率1.375%。实 际生产中可以将合并的滤液和洗液直接用于下一步反应。 7-ot-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的合成
在烧瓶中，加入60g头孢噻吩酸、甲醇200mL、 二氯甲垸500mL，搅拌 10min,使头孢噻吩酸完全溶解。用液氮冷却到-85'C，分批加入50g固体甲 醇钠。控温-80-85'C，反应一小时，滴加特丁基次氯酸50g,滴加结束反应 二小时。反应结束后，慢慢加入50ml甲酸，加入时放热，升温到-60—65°C, 搅拌10min。缓慢加入5%的氯化钠水溶液200ml,升温到0。C，搅拌10min, 静置分层。水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层。
二氯甲烷层加入10g无水硫酸钠，搅拌30min脱水，当水份小于0.5%时 过滤。滤液减压浓縮，直到残留物120ml-150ml，温度控制在15-20'C，缓慢 滴加20g环己胺，时间约40min, PH约6-7。降温至O'C左右，保温搅拌2h。过滤，滤除固体，滤饼用100mL丙酮洗涤。在5(TC下，真空干燥3-4h，得 到7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐63.2g，收率1.05。 7会甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成
在烧瓶中，加入60g 7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐、500mL纯净水、lOOmL 乙酸乙酯，升温至6(TC，搅拌30min，使7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐完全 溶解。加入固体生物碱催化剂10g，滴加10°/。的碳酸氢钠控制PH8-9,反应 约2h，直至PH值不变。反应结束后，维持4(TC下，分批加入30g苄星二醋 酸盐，溶液变浑浊，有固体析出。降温至10-15'C，保温搅拌1.5h，然后降 温-5。C左右，搅拌2h。过滤，滤除固体，滤饼用100mL丙酮洗涤。在50°C 下，真空干燥3-4h，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐33.6g，—收 率0.56。
头孢西丁酸的合成
在烧瓶中，加入50g 7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐、500mLTHF， 降温至_40—45°C ，搅拌30min，在50-60min内加入46g氯苯基磺酰基异氰酸 酯。60min后用HPLC检査反应终点，当原料7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻 吩<1.0%时，反应完全。
反应结束后，快速加入150ml纯净水，保温IO-12'C，搅拌60min，用HPLC 检查水解终点。水解结束后升温至20-25°C，加入600ml乙酸乙酯，过滤生 成的苄星盐酸盐，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤。把合并的母液和洗液中加入 5%的氯化钠水溶液150ml，搅拌10min，静置分层。乙酸乙酯层加入3%的 碳酸钠水溶液500ml，控制PH6-7。搅拌lOmin，静置分层，乙酸乙酯层用 50ml纯净水萃取，合并水层。水层加入5g活性炭搅拌脱色20min，过滤，滤饼用20mL纯净水洗涤。合并母液和洗液降温至IO'C，用10%的盐酸调节 PH值，PH值稳定在1.9-2.1，搅拌2h。过滤，滤除固体，滤饼用100mL纯 净水洗涤。在50。C下，真空千燥3-4h，得到头孢西丁酸20.4g，收率0.408。
权利要求
1、一种抗菌素头孢西丁的合成方法，其特征是该方法包括如下工艺步骤(1)、将7-ACA溶解于有机溶剂中，加入碱，滴加噻吩乙酰氯发生酰化作用，得到头孢噻吩酸，酰化反应的温度为-20～50℃，最佳温度为-10～25℃；(2)、将步骤(1)中所得到的头孢噻吩酸不经纯化，直接在次氯酸叔丁酯和甲醇钠的作用下，进行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中间体A，中间体A在环己胺作用下，得到7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐；中间体A和环己胺反应的温度为20～50℃，最佳温度为35～45℃；(3)、将步骤(2)中所得到的7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催化下，与苄星二醋酸盐作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐，反应温度为-60～50℃，最佳温度为-10～40℃；(4)、将步骤(3)中所得到的7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐在丙酮中氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁，反应温度为-80～20℃，最佳温度为-50～10℃。
2、根据权利要求1所述的一种抗菌素头孢西丁的合成方法，其特征是所 述的工艺步骤(l)中的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮中的一种 或几种的混合物，优选的是二氯甲垸;所加入7-ACA和碱的摩尔比为1:1-1:6， 优选的是1:1.2，所加入7-ACA和滴加噻吩乙酰氯的摩尔比为1:1-1:6，优选 的是1:U，所加入7-ACA和有机溶剂的重量比为1:3-1:20，优选的是1:5。
3、根据权利要求1所述的一种抗菌素头孢西丁的合成方法,其特征在于，所述的工艺步骤(l)中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一种或几种。
4、 根据权利要求1所述的一种抗菌素头孢西丁的合成方法，其特征在于， 所述的步骤(2)中的甲氧基化试剂是次氯酸叔丁酯和甲醇钠，甲氧基化反应的 温度为-85 (TC，最佳温度为-80—50'C;所述的头孢噻吩酸和次氯酸叔丁酯 的重量比是1:0.28-1:1，优选的是1:0.38，头孢噻吩酸和甲醇钠的重量比是 1:0.4-1:1优选的是1:0.6。
5、 根据权利要求1所述的一种抗菌素头孢西丁的合成方法，其特征在于， 所述的工艺步骤(3)中的催化剂为生物碱，所述的7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺 盐和固体生物碱的重量比是1:0.1-1:1，优选的是1:0.17, 7-cc-甲氧基头孢噻吩 环己胺盐和苄星二醋酸盐的重量比是1:0.3-1'.1，优选的是1:0.45。
6、 根据权利要求1所述的一种抗菌素头孢西丁的合成方法，其特征在于， 所述的工艺步骤(4)中的异氰酸酯为溴磺酰异氰酸酯、氯磺酰异氰酸酯、'氯乙 酰异氰酸酯、氯苯基磺酰基异氰酸酯、二氯乙酰基异氰酸酯，其中优选的是 氯磺酰异氰酸酯进行氨甲酰化，所述的氯磺酸异氰酸酯占7-a-甲氧基-3-去乙 酰氧基头孢噻吩苄星盐的重量比是1:0.3-1:1，优选的是1:0.56。
7、 根据权利要求1所述的一种抗菌素头孢西丁的合成方法，其特征在于， 所述的工艺步骤(4)中的丙酮是反应溶剂，该反应溶剂还包括N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯 乙垸、氯仿中的一种或几种的混合物，优选的是丙酮。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌素头孢西丁的合成方法。以7-ACA为起始原料，首先与噻吩乙酰氯作用，分离得到头孢噻吩酸；头孢噻吩酸不经纯化，直接进行甲氧基化作用，得到在7位引入甲氧基的中间体A，中间体A在环己胺作用下，得到7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐；7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催化下，与苄星二醋酸盐作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐；然后在氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁。本发明的优点与现有技术相比，简化了操作工艺，产品收率高，还缩短了生产周期，革除了含有有机溶剂的废水排放，降低了生产成本。产品质量稳定且适合大规模工业化生产。
文档编号C07D501/00GK101555252SQ200910027790
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月21日 优先权日2009年5月21日
发明者史利军, 赵是熙, 凯 黄 申请人:苏州致君万庆药业有限公司