一种小儿用头孢西丁钠化合物实体及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用头孢西丁钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 头孢西丁钠，化学名称为：3_氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-(2-噻吩 乙酰胺基）-5_硫-1-杂氮双环（4. 2. 0)辛-2-烯-2-甲酸钠盐，中文别名：美福仙。
[0003] 头孢西丁钠属头霉素类抗生素。作用与第二代头孢菌素相似，故习惯列入第二代 头孢菌素类中。头孢西丁对革兰氏阳性菌的抗菌性能弱，对革兰氏阴性菌作用强。对大肠 杆菌、克雷白氏菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌等有抗菌作 用。对厌氧菌亦有良好的作用。如消化球菌、消化链球菌、梭状芽胞杆菌、拟杆菌（包括脆 弱拟杆菌）。绿脓杆菌、肠球菌和阴沟杆菌的多数菌株对本品不敏感。消除tl/2为0.7~ 1小时，约85%药物以原形于6小时内由尿排泄。临床应用于敏感的革兰氏阴性菌的厌氧 菌所致的下呼吸道、泌尿生殖系统、腹腔、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染，也可用于败 血症。本品与多数头孢菌素均有拮抗作用，配伍使用可致抗菌作用减弱。
[0004] 现有技术多采用以下方法制备头孢西丁钠：将头孢西丁酸溶于有机溶剂，加入成 盐剂的有机溶剂，然后加入溶析剂结晶得到。文献"头孢西丁钠结晶工艺改进"（魏青杰，广 州化工，2011)通过对成盐剂和有机溶媒的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到 了晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，收率大于95%。
[0005] 申请人在实际生产中发现，上述工艺虽然经过改进的新工艺采用三水醋酸钠成盐 剂，丙酮、甲醇作溶剂，所制备的头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型以及产品粒度等各方面 较原工艺均有明显优势，操作简单，成本低廉，更适合工业化生产，但是，不能有效解决头孢 西丁钠脂溶性有关物质的问题，杂质指标还是偏高，加大了临床使用的安全性。儿童身体各 方面仍处于生长阶段，药物中有关物质和聚合物引起的副作用会表现得尤为明显，控制药 物中有关物质和聚合物含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢西丁钠的 纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
【发明内容】
[0006] 本发明采用以下技术方案：
[0007] -种小儿用头孢西丁钠化合物实体，该头孢西丁钠化合物实体的结构如式（I )
所示，
[0008] (I )。
[0009] 头孢西丁钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0010] ⑴将头孢西丁钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0011] (2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡， 控温冷冻后取出；
[0012] (3)去除有机相，固体融化后，0-5°C下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶1小时，过 滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。
[0013] 优选地，步骤⑴中，头孢西丁钠溶液浓度不超过0. 3g/ml。
[0014] 优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
[0015] 优选地，步骤（2)中，所述萃取剂与步骤（1)中水的体积比为1:100~200。
[0016] 优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
[0017] 优选地，步骤（2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
[0018] 本发明还提供一种包含上述小儿用头孢西丁钠化合物实体的制剂，为无菌粉针 剂。
[0019] 上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大， 使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢西丁钠中的有机杂质在萃取剂中 的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤 出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢西丁钠相对于传统 工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
【具体实施方式】
[0020] 下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】：
[0021] 实施例1
[0022] (1)称取头孢西丁钠粗品100g，加水1000ml，升温至30~40°C搅拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0023] (2)搅拌下向上述滤液中加入IOml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充 满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0024] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0_5°C下，约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。最大单 杂 0· 13%，总杂 0· 33%。
[0025] 实施例2
[0026] (1)称取头孢西丁钠粗品100g，加水1000ml，升温至30~40°C搅拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0027] (2)搅拌下向上述滤液中加入5ml氯仿，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气 泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻3h后取出；
[0028] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0_5°C下，约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。最大单 杂 0· 21%，总杂 0· 40%。
[0029] 实施例3
[0030] (1)称取头孢西丁钠粗品100g，加水1000ml，升温至30~40°C搅拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0031] (2)搅拌下向上述滤液中加入IOml乙醚，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且 气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0032] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0_5°C下，约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。最大单 杂 0· 17%，总杂 0· 40%。
[0033] 实施例4
[0034] 将上述实施例制备得到的头孢西丁钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气 保护下将原药按照1.0 g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于 40%，得到注射用头孢西丁钠无菌粉针制剂。
[0035] 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种小儿用头抱西了钢化合物实体，其特征在于，该头抱西了钢化合物实体的结构 如式（I)所示，2. 如权利要求1所述的小儿用头抱西了钢化合物实体，其特征在于，所述头抱西了钢 化合物通过W下步骤制备得到： (1) 将头抱西了钢粗品溶于水，加活性炭，揽拌脱色，过滤； (2) 揽拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温 冷冻后取出； 做去除有机化固体融化后，〇-5°C下，缓慢滴加丙酬，慢速揽拌，养晶1小时，过滤，丙 酬洗漆，真空干燥，得到头抱西了钢成品。3. 如权利要求2所述的小儿用头抱西了钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 头抱西了钢溶液浓度不超过0. 3g/ml。4. 如权利要求2所述的小儿用头抱西了钢化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为己 酸己醋、氯仿、己離或W上几种混合。5. 如权利要求2所述的小儿用头抱西了钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（2)中， 所述萃取剂与步骤（1)中水的体积比为1:100~200。6. 如权利要求2所述的小儿用头抱西了钢化合物实体，其特征在于，所述控温冷冻温 度大于萃取剂的烙点。7. 如权利要求2所述的小儿用头抱西了钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（2)中， 冷冻至水相部分或完全冻结后取出。8. -种包含如权利要求1至7中任意一项所述的小儿用头抱西了钢化合物实体的制 剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。
【专利摘要】本发明提供一种小儿用头孢西丁钠化合物实体，结构式如下：通过以下步骤制备得到：(1)将头孢西丁钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；(3)去除有机相，固体融化后，0-5℃下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。通过该制备方法制得的头孢西丁钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
【IPC分类】A61P31/04, C07D501/12, A61K9/14, C07D501/57, A61K31/546
【公开号】CN104926836
【申请号】CN201510280540
【发明人】陈宇东, 厉达中
【申请人】浙江长典医药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年5月28日