专利名称：用作crth2拮抗剂和抗过敏剂的多环酸化合物的制作方法
技术领域：
本申请涉及新颖化合物和含有该化合物作为活性成分的药物，更具体地说，本申请涉及炎性疾病的治疗剂。
背景技术：
肥大细胞，称为过敏性炎症中的传导性细胞，可被包括抗原在内的多种刺激物激活并产生各种炎症介质。前列腺素D2 (POT2)是激活的肥大细胞产生的一种重要的前列腺素类化合物。一些报告表明，抗原激发在哮喘患者气道中(New England Journal of Medicine，1986年， 315(13)，pp. 800-804)、过敏性鼻炎患者的鼻黏膜中或过敏性皮炎患者的皮肤中(Journal of Immunology, 1991,146(2), pp. 671-676)诱导产生大量的 PGD2。Fujitani等报告说，在抗原诱导的哮喘模型中，PGD合成酶在转基因小鼠中的过度表达(其中POT2产量增加)增强了气道嗜酸性粒细胞浸润和Th2细胞因子的产生 (Journal of Immunology，2002，168 (1)，pp. 443-449)。因此，据认为，前列腺素 D2 与过敏性疾病的发病及其恶化密切相关。起初，人们认为，前列腺素A的大多数生物学作用是通过典型的前列腺素D2受体介导的。然而，前列腺素D2的一些作用例如嗜酸性粒细胞活化无法被BWM5C(—种选择性 DP 激动剂)模仿(Investigate Opthlmology&Visual Science, 1990，1，pp. 138—146·)，并提议前列腺素A通过一种新型前列腺素D2受体激活嗜酸性粒细胞(Blood，2001，98 (6)， pp. 1942-1948)。大约在同一时间，Hirai等报道，前列腺素D2通过TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2)诱导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化作用 (The Journal of Experimental Medicine，2001，193 (2)， pp. 255—261) 。 @率刀，CRTH2 # 为一个孤儿化学引诱物样受体被克隆，在活化的肥大细胞的条件培养基中发现了其配体活性。Nagata等表明，CRTH2被Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞选择性表达，这些细胞都是与过敏反应相关的炎性细胞(Journal of Immunology，1999，162 (3)，pp. 1278-1286， FEBS Letter,1999，459(2)，pp. 195-199)。据报道，根据以往利用CRTH2/DP激动剂和/或拮抗剂进行的研究，CRTH2的功能包括诱导细胞迁移(对Th2细胞，嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞而言)，上调粘附分子(对 Th2细胞或嗜酸性粒细胞而言)，促进Th2细胞因子生产(对Th2细胞而言)。另一方面，据报道，DP的功能包括抑制血小板聚集，血管舒张，松弛平滑肌，抑制细胞迁移(对嗜酸性粒细胞或树突状细胞而言)，诱导细胞凋亡(对嗜酸性粒细胞而言)，诱导睡眠。因此，有人认为，前列腺素込通过DP (其增强血管通透性)诱导局部血管舒张，通过CRTH2诱导炎性细胞浸润和活化。因此，PGD2-CRTH2系统在变应性炎症中发挥着重要作用(ftOstaglandins Leukotrienes&Essential Fatty Acids,2003,69(2-3),pp. 169-177,Natural Review Drug Discovery, 2007,6(4)，pp.313-325)。总之，P⑶2这种肥大细胞产生的重要前列腺素类化合物激活炎性细胞，包括Th2 细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，并通过CRTH2在变应性炎症中发挥重要作用。因此， CRTH2拮抗剂有望发展成为抗炎药治疗过敏性疾病。国际公开 W095/24393 禾口 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2000, 10(24)，pp. 2787-2790中披露了二苯甲基-哒嗪酮和二苯甲基-吡啶酮化合物。
权利要求
1.下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自(1)(3-{3-[5-( 二苯基甲基)-2-氧代吡啶-1 QH)-基]丙基}苯氧基)乙酸；和(2)4-(3-{3-[3-(二苯基甲基)-6-氧代哒嗪-1(6H)_基]丙基}苯氧基)丁酸。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(3-{3-[5-(二苯基甲基)-2-氧代吡啶-1 OH)-基]丙基}苯氧基)乙酸。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为4-(3- {3- [3- (二苯基甲基)-6-氧代哒嗪-1(6H)_基]丙基}苯氧基)丁酸。
5.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其用于预防或治疗哮喘、过敏性鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗哮喘、过敏性鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
全文摘要
本申请涉及新颖的化合物或其盐，它用作CRTH2拮抗剂，尤其是用作用于涉及嗜酸性粒细胞的疾病的药物，所述疾病例如过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、结膜炎、荨麻疹、嗜酸性粒细胞性支气管炎、食物过敏、鼻窦炎、多发性硬化、脉管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)等。
文档编号A61P37/08GK102442941SQ201110283259
公开日2012年5月9日 申请日期2007年12月13日 优先权日2006年12月14日
发明者今村佳正, 佐藤淳司, 关规夫, 善光龙哉, 天田由幸, 安田实, 寺坂忠嗣, 松田博, 林田久, 椿一典, 武田全弘, 田崎调, 田渕精一郎, 长田宏 申请人:安斯泰来制药有限公司