专利名称：改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，涉及一种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂。
背景技术：
帕金森病(Parkinson Disease, PD)是一种常见的中老年神经退行性疾病，主要临床表现有静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍。流行病学调查(据“九五”期间国家科技支撑计划调查)显示，我国65岁以上人群的患病率约为1.7%，PD患病总人数已达 170多万人；且其发病率有随年龄增长而增高的趋势，男女之比约为4 3。帕金森病的神经递质代谢改变主要表现之一是脑内多巴胺合成减少、多巴胺水平降低。迄今为止，PD的确切病因及发病机制尚不清楚，但氧化应激、兴奋性氨基酸毒性等体内外病理因素引起的细胞凋亡增多而神经生长因子等保护性因素减少是多巴胺能神经细胞退行性病变的关键。 目前对于PD的治疗虽有多种药物，但仍以左旋多巴为主的替代疗法为主；而左旋多巴治疗带来的诸多问题日益引起人们的注意，诸如“开关现象”、“剂末现象”、运动障碍、精神异常等问题；还有15%左右的患者根本无效。并且左旋多巴本身不仅无法阻止或延缓多巴胺能神经元的进行性死亡，还可以通过自身氧化产物诱导神经细胞凋亡。这些都极大地影响了患者的治疗效果和生活质量。目前中医药治疗PD还不能处于主导地位，但无论古典医籍记载的方药还是近年提出的以中医本草为原料的治疗PD的可能新药，在临床上都有一定疗效；而且现代药理研究也证实中医方药可以不同程度地减轻机体的氧化应激损伤，清除自由基，提高脑内DA水平，提高机体抗氧化和抗细胞凋亡，延缓PD过程，增效减毒，改善PD患者的生活质量，说明中药在PD黒质细胞保护性治疗和恢复性治疗中可以发挥其不可替代的优势。但纵观这些方药不难发现以下不足之处1)药味组成太多，药物之间的化学成分可能会出现尚未掌握的不良反应，不利于新药新剂型的开发，2)内多含有有毒成分的药物，不宜于长期服用；3) 其功效大多为化痰除湿、行气活血或益气养血为主，与PD肾虚髓空的基本病机不吻合。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂，它是在中医基础理论的指导下，根据帕金森病的基本病机结合实验及多年的临床经验研制出的一种新的疗效显著的，无毒副作用的治疗帕金森病的方药。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案
该中药复方制剂是由下列重量份配比的原料制成的肉苁蓉5-15份、淫羊藿5-15份、 制黄精8-18份、冰片0. 05-0. 5份。较优的重量份配比肉苁蓉7-12份、淫羊藿7_12份、制黄精10-15份、冰片0. 1-0. 3份。最优的重量份配比肉苁蓉10份、淫羊藿10份、制黄精12 份、冰片0. 1份。炮制过程如下(1)按原料配比称取肉苁蓉、淫羊藿、制黄精，加蒸馏水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，过滤，滤液常压直火，300-500°C浓缩15min-30min至50°C时的相对密度为1. 20 ；所述的蒸馏水的每次加入量是按原料体积的10倍来计量的；
(2)浓缩液中加质量分数95%的乙醇溶液使浓缩液中的含醇量为60%，静置Μ-4 !沉淀，取上清液，回收乙醇后浓缩成稠膏；
(3)在步骤(2)制备的稠膏中加计量好的冰片，再加入糊精，60°C 80°C干燥3-4h至含水量为2%，即得中药复方制剂。剂型散剂、颗粒剂、胶囊剂、冲剂、片剂、丸剂(水丸、水蜜丸、蜜丸)、口服液。散剂、颗粒剂、冲剂的用法以沸水100-200毫升冲泡5-10分钟并调勻后温服。亦可直接口服，以温开水送服。用量每次1袋(9克)，每日2-3次。胶囊剂的用法每次3粒，每天2-3次。片剂的用法每次3片，每天2-3次。丸剂的用法每次1丸，每天2-3次。根据中医配伍原则及现代药理学研究结果，选用上述4味中药材为本发明原料药，其中每味药的药理作用如下
肉苁蓉，味甘、咸，性温，归肾、大肠经，能补肾阳，益精血。药理学研究表明肉苁蓉提取物可提高了 MPTP作用4 后的SH-SY5Y细胞的生存率，对帕金森病细胞损伤模型具有保护作用。淫羊藿，味辛、甘，性温，归肾、肝经，能补肾壮阳，祛风除湿。研究表明，以淫羊藿等中药组成的复方治疗帕金森病，经临床验证，疗效好，使用安全。制黄精，味甘，性平。归脾、肺、肾经。功效滋肾润肺，补脾益气。药理研究表明， 黄精多糖可上调PPAR-Y表达，抑制炎症反应和细胞凋亡，改善PD大鼠行为，促进多巴胺神经元的再生。冰片，性味辛苦，凉；入心、肺经。功效开窍醒神，散郁火，去翳明目，消肿止痛。主治中风口嘿，热病神昏，惊癎痰迷，气闭耳鸯，喉搏，口疫，中耳炎，痈肿，痔疫，目赤翳膜，蛲虫病。研究发现，含有冰片的中药丹参注射液对神经细胞有保护作用，对神经细胞的凋亡有明显的抑制作用，可促进神经干细胞的分化生长。上述四种药物虽然都已有研究表明单味药物或者提取物具有治疗帕金森病或者促进神经细胞生长的药理作用，但还仅是实验研究，并没有得到临床验证，也不是针对帕金森病神经递质代谢的。本发明以“沙漠人参”肉苁蓉为君药，取其补肾阳、益精血的阴阳双补功效；补肾阳药物淫羊藿为臣药，重补肾阳，以求阳升气旺；补肾阴药物制黄精为佐药， 既补益肾中阴精，又制约肉苁蓉和淫羊藿两味补阳药的温燥之性，以图“阳得阴助而生化无穷，阴得阳升而泉源不竭”之效；又因阳药多阴药少，故用量份数稍多；冰片引诸药入脑，是为引经药，故为使药。诸药配伍，肾阴阳俱补，精气双益，且阴阳调和，达到补肾填精，益髓健脑的功效，发挥优于单独用药的良好疗效。本发明的显著优点在于这种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂是在中医基础理论的指导下，根据帕金森病的基本病机结合实验及多年的临床经验，凝练药理， 精简药味，研制出的一种新的疗效显著的，无毒副作用的治疗帕金森病的方药。在临床应用证明能显著改善帕金森病患者的临床症状，减轻病情，获得较好临床疗效，且无不良反应。经小鼠、大鼠等动物实验证实，本发明组方能显著改善帕金森病动物模型脑神经递质代谢， 主要表现在减少黑质-纹状体神经细胞的凋亡，减轻神经细胞损伤后的结构破坏，提高降低的多巴胺水平以及增加多巴胺合成代谢的酪氨酸羟化酶。急慢性毒性试验均证实本发明药物没有毒副作用。
图1是酪氨酸羟化酶免疫组化图A、正常对照组；B、模型对照组；C、美多巴组；D、 苁蓉精组。图2是电镜观察图A、正常对照组；B、模型对照组；C、美多巴组；D、苁蓉精组。
具体实施例方式实施例1
改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂是由下列重量份配比的原料制成的肉苁蓉5份、淫羊藿5份、制黄精8份、冰片0. 05份。炮制过程如下
(1)按原料配比称取肉苁蓉、淫羊藿、制黄精，加蒸馏水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，过滤，滤液常压直火(300°C)浓缩至50°C时的相对密度为1. 20 ；所述的蒸馏水的每次加入量是按原料体积的10倍来计量的；
(2)浓缩液中加质量分数95%的乙醇溶液使浓缩液中的含醇量为60%，静置24h沉淀， 取上清液，回收乙醇后浓缩成稠膏；
(3)在步骤(2)制备的稠膏中加计量好的冰片，再按药膏和辅料糊精的重量比为1:3的比例加入糊精，16目筛制粒，60°C干燥至含水量为2%，即得颗粒剂。实施例2
改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂是由下列重量份配比的原料制成的肉苁蓉12份、淫羊藿12份、制黄精15份、冰片0. 3份。炮制过程如下
(1)按原料配比称取肉苁蓉、淫羊藿、制黄精，加蒸馏水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，过滤，滤液常压直火(500°C)浓缩至50°C时的相对密度为1. 20 ；所述的蒸馏水的每次加入量是按原料体积的10倍来计量的；
(2)浓缩液中加质量分数95%的乙醇溶液使浓缩液中的含醇量为60%，静置4 沉淀， 取上清液，回收乙醇后浓缩成稠膏；
(3)在步骤(2)制备的稠膏中加计量好的冰片，再按药膏和辅料糊精的重量比为1:3的比例加入糊精，16目筛制粒，80°C干燥至含水量为2%，即得无糖型颗粒剂。实施例3
改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂是由下列重量份配比的原料制成的肉苁蓉10份、淫羊藿10份、制黄精12份、冰片0. 1份。炮制过程如下
(1)按原料配比称取肉苁蓉、淫羊藿、制黄精，加蒸馏水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，过滤，滤液常压直火(500°C)浓缩至50°C时的相对密度为1. 20 ；所述的蒸馏水的每次加入量是按原料体积的10倍来计量的；
(2)浓缩液中加质量分数95%的乙醇溶液使浓缩液中的含醇量为60%，静置24h沉淀， 取上清液，回收乙醇后浓缩成稠膏；
(3)在步骤(2)制备的稠膏中加计量好的冰片，再按药膏和辅料糊精的重量比为1:3的比例加入糊精，16目筛制粒，60°C干燥至含水量为2%，即得冲剂。实施例4
本发明的中药复方制剂根据其原料简称为苁蓉精，以下表述皆同。苁蓉精对帕金森病(PD)模型小鼠黒质-纹状体多巴胺(DA)含量的影响方法
造模取6周龄SPF级C57BL/6J品系雄性小鼠，用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)腹腔注射法(40 mg .kg—1 .cTa次/d，连续7天)建立PD小鼠模型。每次注射后至少4 h后检测小鼠的自主活动次数和转棒时间，选自主活动次数和转棒时间均下降小鼠为造模成功小鼠。给药选择造模成功小鼠随机分为模型对照组、苁蓉精组、美多巴组，每组10只， 另取同周龄同品系小鼠10只作为正常对照组。正常对照组、模型对照组给予蒸馏水灌胃， 苁蓉精组、美多巴组给予苁蓉精水煎液、美多巴水溶液灌胃，连续给药7天。取材给药结束后，快速断头取脑，冰浴下分离黒质-纹状体，立即一 80°C冰箱内保存待测。高效液相色谱法检测多巴胺(DA)及其代谢产物高香草酸(HVA)、二羟苯乙酸 (DOPAC)的含量。结果
表1各组模型小鼠用药后DA及其代谢产物的含量(X士S，n=10)
权利要求
1.一种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂，其特征在于所述的中药复方制剂是由下列重量份配比的原料制成的肉苁蓉5-15份、淫羊藿5-15份、制黄精8-18份、 冰片0. 05-0. 5份。
2.根据权利要求1所述的一种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂，其特征在于所述的中药复方制剂的原料的较优重量份配比如下肉苁蓉7-12份、淫羊藿7-12 份、制黄精10-15份、冰片0. 1-0. 3份。
3.根据权利要求2所述的一种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂，其特征在于所述的中药复方制剂的原料的最优重量份配比如下肉苁蓉10份、淫羊藿10份、制黄精12份、冰片0.1份。
4.根据权利要求1所述的一种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂，其特征在于制剂形式包括散剂、颗粒剂、胶囊剂、冲剂、片剂、丸剂、口服液。
5.根据权利要求4所述的一种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂，其特征在于所述的丸剂包括水丸、水蜜丸、蜜丸。
6.一种如权利要求1所述的改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂的制备方法，其特征在于炮制过程如下(1)按原料配比称取肉苁蓉、淫羊藿、制黄精，加蒸馏水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至50°C时的相对密度为1. 20 ；所述的蒸馏水的每次加入量是按原料体积的10倍来计量的；(2)浓缩液中加质量分数95%的乙醇溶液使浓缩液中的含醇量为60%，静置Μ-4 !，取上清液，回收乙醇后浓缩成稠膏；(3)在步骤(2)制备的稠膏中加计量好的冰片，干燥即得中药复方制剂。
7.—种如权利要求1所述的中药复方制剂或如权利要求6所述的制备方法制备的中药复方制剂的应用，其特征在于所述的应用是将中药复方制剂用于改善帕金森病脑神经递质代谢。
全文摘要
本发明公开了一种改善帕金森病脑神经递质代谢的中药复方制剂及其制备方法，该中药复方制剂是由下列重量配比的原料制成的肉苁蓉5-15份、淫羊藿5-15份、制黄精8-18份、冰片0.05-0.5份。经临床疗效、药效实验及安全性评价显示其对改善帕金森病脑神经递质代谢安全有效。
文档编号A61P25/16GK102335338SQ20111030285
公开日2012年2月1日 申请日期2011年10月10日 优先权日2011年10月10日
发明者蔡晶 申请人:福建中医药大学