专利名称：一种含有贯叶金丝桃提取物的胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有贯叶金丝桃提取物的胶囊。
背景技术：
贯叶连翘又名贯叶金丝桃，西方国家称贯叶连翘为Stjohn’s wort，俗称为圣约翰草。贯叶连翘系藤黄科会丝桃属多年生草本植物，是世界上分布最广的天然植物。在我国主要分布与四川、陕西、贵州、河北、山东、江西、江苏等省。贯叶连翘在民间已有二千四百余年的药用历史。传统中医药学认为，其性平，味辛苦涩，具有清心明目、舒经活 血、止血生肌、解毒消炎、利湿之功效。在欧洲贯叶连翘被广泛用于治疗轻、中度抑郁已有十余年历时，未发现有明显的不良反应，被誉为“天然氟西汀”。由于贯叶连翘提取物在欧美的疗效显著、副作用小、使用安全，已成为治疗抑郁症的首选药，并已被德国、美国收录药典。[孔繁鑫等，贯叶连翘(圣约翰草)抗抑郁应用研究进展，中国中西医结合学会精神疾病专业委员会第十届学会会议]。贯叶连翘含有多种活性化学成分，主要有苯并二蒽酮类化合物(如金丝桃素、伪金丝桃素等)、间苯三酚类化合物(如贯叶金丝桃素、加贯叶金丝桃素等)、黄酮类化合物(如槲皮素、芦丁、金丝桃苷等)。据文献报道，贯叶连翘的抗抑郁作用主要是由苯并二蒽酮、间苯三酚类、黄酮类这些成分综合作用的结果。有研究报道贯叶连翘除了具有抗抑郁作用，其在临床研究中还用于脑缺血保护、治疗酒精成瘾、神经系统退行性疾病、抗病毒(如肝炎病毒、单纯疱疹病毒、水痘病毒、和巨细胞病毒、艾滋病病毒等)、抗肿瘤(如直肠癌、胃癌、白血病、胶质细胞瘤等)、介导光动力疗法抑制肿瘤等多方面都有作用[圣约翰草提取物的临床研究进展，王泽剑等，国外医学脑血管分册，2003年5月，第11卷第3期]。贯叶连翘还被用于治疗外伤(如创伤、烧伤、烫伤)[贯叶金丝桃的化学成分与药理作用研究进展，陈茂霞等，中药研究与信息，2001年10月，第3卷第10期]。相关研究还表示，贯叶连翘提取物还有抗菌作用，对黄色短杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、绿脓杆菌、苏云金杆菌7216有很强的抑菌和杀菌作用，并且相关结果还提示TEHPL可主要用于抗临床革兰氏阳性致病菌菌株所致感染[贯叶连翘总提取物对致病细菌的抗茵作用，李宏等，广西植物，27 (3):466-468]。此外，贯叶连翘提取物在治疗血管性痴呆上有研究前景[贯叶连翘提取物对血管性痴呆大鼠学习行为和组织病理学的保护作用，孙闵等，中药药理与临床2006年，22 (6，)]，并且能够提高小鼠学习记忆的能力，在抗衰老作用方面有应用的前景[贯叶连翘提取物提高衰老小鼠学习记忆能力的研究，姚五湖等，今日药学，2010年4月第20卷第4期]。可以看出人们对于贯叶连翘这种植物药的开发呈现出越来越热的趋势。因此，为了更好地将贯叶连翘应用于医药领域，对其提取物的制剂工艺进行研究，更好地开发贯叶连翘提取物制剂就显得非常重要。胶囊剂具有可以掩盖药物的异味、易臭味，美观、易服用、崩解快、溶出度高、吸收好，生物利用度高、可定时定量释放药物等优点。近年来，随着胶囊生产流水线的不断引进和胶囊剂填充封口机的广泛使用，我国胶囊剂生产无论在品种上或产量上都有很大增长。中药胶囊剂一般由生药原粉、或部分生药原粉、部分浸膏粉，或全浸膏粉填充而成。常规的中药胶囊制备流程为:先将中药材进行处理(如粉碎制备成生药原粉，或提取制备成为浸膏)，然后将药材以及辅料混合均匀制备成细粉或颗粒，再将制备好的细粉或颗粒填充到空心胶囊中，最后经过除粉、胶囊封口、打光、包装后制成成品。由于中药浸膏多采用水提、醇提的方法制得，提取物中常含有淀粉、粘液质、多糖、无机盐等亲水性成分，易吸收空气中的水分，吸湿后外观变黑，易于结块液化，流动性差，从而造成中药硬胶囊质量不稳定，特别是崩解时限不稳定，崩解时限过长的缺点。常见的解决上述问题方法是:1)改进药材的提取工艺，即通过醇沉法、澄清剂法、过滤法，离心等方法除去吸湿性杂质。但由于中药材所含活性物质以及吸湿性杂质的成分均比较复杂,因此针对不同药材，要研究出既能有效除去吸湿性杂质，又能保证活性物质的量不降低的提取工艺，难度是比较大的，并且通常会增加提取工艺的步骤，使得提取操作复杂化。2)改进处方，加入助流剂、崩解剂等辅料降低吸湿性。3)改变制剂工艺，如将药物粉末制成制颗粒后再进行填充；或者在已制备出的药物颗粒或微丸上包薄膜衣，从而降低其吸湿性，但包衣技术需要特殊的设备，并且会增加整个工艺使用的原料以及操作步骤，从而增加相应的生产成本。4)选择新的包装材料，如采用海藻多糖胶囊、HPMC胶囊以及密封性能更好的包材。目前常规的贯叶连翘提取物制备工艺提取得到的提取物(贯叶连翘浸膏)，其化学成份往往都比较复杂。例如CN1689596A中报道的贯叶金丝桃提取物的制备方法:先使用乙醇提取，再将所得提取物的浓缩液通过大孔吸附树脂除去杂质，其制备的提取物含有芦丁、槲皮素、槲皮苷、金丝桃苷、金丝桃素等多种化学成分。杨得坡等先使用丙酮提取，再使用石油醚萃取杂质后制备出贯叶连翘提取物，该提取物总含有芦丁、槲皮素、金丝桃苷、金丝桃素、槲皮苷、槲皮素等多种化学成分[王冬梅，杨得坡等，指纹图谱技术对贯叶连翘提取物制备工艺过程的评价，中国中药杂志，第31卷第10期，2006年5月，800-804页]。针对目前市场上普遍使用的贯叶连翘提取物以及常规提取工艺制备出的提取物由于其成分复杂，易于吸湿、结块，造成所制备出的硬胶囊崩解时限不稳定，崩解时限过长的问题，本发明对含有贯叶连翘提取物的胶囊进行了研究。
发明内容
本发明目的在于提供一种含有贯叶连翘提取物的胶囊，该胶囊由以下方法制备:先将贯叶连翘提取物(浸膏粉)同润滑剂混合均匀，再加入其他组分并混合均匀后，填充胶囊；其中其他组分为药物辅料或其他活性药物和药物辅料的组合物。本发明中提及混合均匀的方法为常规混合均匀的方法，如搅拌混合法、研磨混合法或过筛混合法等。所述胶囊可进一步由以下方法制备:先将贯叶连翘提取物同润滑剂混合均匀后，加入其他组分，混合均匀后，填充胶囊；所述润滑剂为微粉硅胶，滑石粉，蔗糖、预胶化淀粉、氢化植物油，聚乙二醇，硬脂酸镁，优选为硬脂酸镁；所述其他活性药物为刺五加；所述药物辅料为滑石粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇。本发明更进一步提供一种含有贯叶连翘提取物的胶囊，该胶囊由以下方法制备:先将贯叶连翘提取物同硬脂酸镁混合均匀后，加入滑石粉和预胶化淀粉再次混合均匀后，填充胶囊。本发明还提供了一种含有贯叶连翘提取物的胶囊，该胶囊由以下方法制备:先将贯叶连翘提取物同硬脂酸镁混合均匀后，加入刺五加提取物以及药物辅料滑石粉和预胶化淀粉，再次混合均匀后，填充胶囊。上述贯叶连翘提取物与刺五加提取物的重量比优选为3: I。上述每1500粒胶囊优选含有贯叶连翘提取物337.8g、刺五加提取物111.4g、硬脂酸镁2.7g、滑石粉27g和预胶化淀粉61.lg。本发明所述的贯叶连翘提取物和刺五加提取物可以通过常规的提取方法制备获得，也可以通过购买获得。本发明所述的贯叶连翘提取物可以通过以下方法制备:将贯叶连翘用乙醇回流提取2次，第一次加入10倍的量(体积重量比)，第二次加入8倍的量(体积重量比)，每次I小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(70°C )，喷雾干燥得到贯叶金丝桃浸膏粉。本发明所述的刺五加提取物可以通过以下方法制备:将刺五加药材粉碎成块，力口入8倍量的水(体积重量比)，煎煮3次，每次2小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.18(70°C )，喷雾干燥得到刺五加浸膏粉。本发明所述的含有贯叶连翘提取物的胶囊，可用于制备抗抑郁、脑缺血、酒精成瘾、神经系统退行性疾病，抗病毒、抗菌、抗肿瘤、治疗外伤、治疗血管性痴呆、抗衰老药物。本发明所述的含有贯叶连翘胶囊的制备方法可以明显改善胶囊制备过程中药物的流动性，降低药物装量差异，并且可以省去(或缩短)抛光胶囊除粉工序，其制备出的含有贯叶连翘提取物的胶囊崩解速度显著提 升，具有巨大的实用性和工业价值。由于含有贯叶连翘提取物的胶囊在生产过程中存在容易吸湿，流动性差，从而导致在生产过程中产生一系列的问题，如胶囊含量差异过大、崩解时限偏长等缺点。本发明通过大量的实验深入研究发现贯叶连翘提取物是引起含有该物质的胶囊制备偏差的主要原因。本发明通过改变处方组分的添加顺序，先将贯叶金丝桃提取物与润滑剂混匀，将其过筛后再加入其他制剂组分进行混合，从而解决了生产过程中物料容易吸湿，流动性差的问题，使得胶囊最终的装量差异降低，崩解时限减少，崩解效果显著提高。本发明工艺同现有技术相比具有以下显著优势:I)本发明制得的含有贯叶连翘提取物的胶囊，具有崩解时限少，流动性好、装量差异小等优点，提供产品质量可控。2)本发明制得的胶囊无需特殊制造设备，在提升产品质量的基础上合理控制了制造成本，整个工艺操作简便，适于工业化大生产。下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明:实验一、研究不同材质胶囊对崩解的影响本发明考察了不同材质和大小的胶囊对最终产品崩解性的影响。原料:(I)贯叶连翘提取物的制备(常规工艺):1800克贯叶连翘加70%乙醇加入多功能提取罐(永川通用设备厂生产)回流提取2次，第一次加入10倍的量(体积重量比)，第二次加入8倍的量(体积重量比)，每次I小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至三效节能浓缩器(浙江海鸥制药机械厂生产)相对密度为1.10(70°C )，在高速离心喷干机喷雾干燥得到贯叶金丝桃提取物(浸膏粉)。该贯叶连翘提取物性状及质量检测结果:深棕色或棕褐精细粉末，气特殊、味苦，水分<5.0%，金丝桃素含量>0.3% ;贯叶金丝桃素含量≥3%。贯叶金丝桃提取物的检测方法1、照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-1%甲酸溶液(19: 81)为流动相；检测波长为360nm。对照品溶液的制备:取105°C干燥至恒重的芦丁对照品称重，精密称定，加75%乙醇制成每Iml含80 μ g的溶液，即得。供试品溶液的制备:取贯叶金丝桃提取物约0.3g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相40ml，超声处理30分钟，放冷，加流动相至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45 μ m)滤过，取续滤液，即得。检测法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。2、水分检测照水分测定法(中国药典2005年版一部附录IX H第一法)测定。(2)刺五加提取物的制备:采用多功能提取罐(永川通用设备厂)常规提取，将刺五加1500克药材粉碎成块，加入8倍量的水(体积重量比)，煎煮3次，每次2小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.18 (700C )，喷雾干燥得到刺五加提取物(浸膏粉)。该刺五加性状及质量检测结果:水分≤ 5.0 %，异秦皮啶≥ 0.05%。刺五加提取物检测方法:1、照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-2%冰醋酸溶液(25: 75)为流动相；检测波长为345nm。对照品溶液的制备:取异嗪吡啶对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含4 μ g的溶液，即得。供试品溶液的制备:取刺五加提取物约lg，精密称定，置IOOml锥形瓶中，加3mol/L的硫酸溶液40ml，超声处理I小时，抽滤，用适量3mol/L的硫酸溶液洗涤，合并洗液与滤液，加三氯甲烷40ml，回流30分钟，取出，放冷，转移至分液漏斗中，分取三氯甲烷(备用)，水层再用三氯甲烷提取2次，每次20ml，合并三氯甲烷液，用30ml水洗涤，取三氯甲烷液挥干，残渣用甲醇溶解并转移至IOml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.25 μ m)滤过，取续滤液，即得。检测法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。2、水分检测照水分测定法(中国药典2005年版一部附录IX H第一法)测定。(2)胶囊的制备:取上述贯叶金丝桃浸膏粉(3378g)和刺五加浸膏粉(1114g)分别过筛(20目)混合均匀，加入过20目筛后的药用混合辅料(预胶化淀粉611g，滑石粉270g，硬脂酸镁27g)，再过20目筛混合均匀，采用全自动胶囊填充机填充胶囊(广东惠阳机械厂生产)15000粒(每粒装0.36克)。空心胶囊使用明胶胶囊(苏州胶囊有限公司、0#胶囊)、植物胶囊(苏州胶囊有限公司、0#胶囊、0#加长胶囊)和PLGA (聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物)胶囊(江苏辰星海洋生物科技有限公司、0#胶囊)。检测:按2010年版《中国药典》一部进行崩解时限检测，每个处方检测36粒，分别在15分钟、20分钟、25分钟、30分钟观察胶囊崩解情况，统计完全崩解结束的胶囊数量，计算崩解百分率，结果见表I。表1.不同材质胶囊对崩解的影响
权利要求
1.一种含有贯叶金丝桃提取物的胶囊，其特征在于先将贯叶连翘提取物同润滑剂混合均匀，再加入其他组分并混合均匀后，填充胶囊；其中其他组分为药用辅料或其他活性药物和药用辅料的组合物。
2.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于所述其他活性药物为刺五加。
3.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、蔗糖、预胶化淀粉、滑石粉、氢化植物油或聚乙二醇；优选为硬脂酸镁；所述的药用辅料为滑石粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油或聚乙二醇；优选为滑石粉和预胶化淀粉。
4.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于先将贯叶连翘提取物同硬脂酸镁混合均匀后，加入滑石粉和预胶化淀粉，并再次混合均匀后，填充胶囊。
5.根据权利要求4所述的胶囊，其特征在于先将贯叶连翘提取物同硬脂酸镁混合均匀后，加入刺五加提取物以及滑石粉和预胶化淀粉，再次4混合均匀后，填充胶囊。
6.根据权利要求6所述的胶囊，其特征在于所述贯叶连翘提取物与刺五加提取物的重量比为3: I。
7.根据权利要求7所述·的胶囊，其特征在于每1500粒胶囊中含有贯叶连翘提取物337.8g、刺五加提取物111.4g、硬脂酸镁2.7g、滑石粉27g和预胶化淀粉61.lg。
8.根据权利要求6所述的胶囊，其特征在于所述贯叶金丝桃提取物通过以下方法制备:将贯叶连翘用乙醇回流提取2次，第一次加入10倍的量，第二次加入8倍的量，每次I小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为70°C时1.10，喷雾干燥得到贯叶金丝桃浸膏粉；所述刺五加提取物通过以下方法制备:将刺五加药材粉碎成块，加入8倍量的水，煎煮3次，每次2小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为70°C时1.18，喷雾干燥得到刺五加浸膏粉。
9.根据权利要求1、4或5所述的胶囊，其特征在于所述混合均匀的方法为搅拌混合法、研磨混合法或过筛混合法。
10.权利要求1-9中任意一项所述的含有贯叶金丝桃提取物的胶囊在制备抗抑郁、脑缺血、酒精成瘾、神经系统退行性疾病，抗病毒、抗菌、抗肿瘤、治疗外伤、治疗血管性痴呆、抗衰老药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种含有贯叶金丝桃提取物的胶囊。本发明通过改变胶囊制备过程中辅料添加顺序，获得了一种崩解效率好、流动性好的胶囊。具体方法是先将贯叶连翘提取物同润滑剂混合均匀，再加入其他组分并混合均匀后，填充胶囊；其中其他组分为药用辅料或其他活性药物和药用辅料的组合物。
文档编号A61K36/254GK103070891SQ20111032801
公开日2013年5月1日 申请日期2011年10月26日 优先权日2011年10月26日
发明者柯潇, 郑强 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司