专利名称：贯叶金丝桃抗病毒中药制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物配置品，特别是属于一种由中草药与药物辅料配制的复方中药制剂。
背景技术：
传统中医理论十分重视气血的疏通，气助血行，气行则血行，气滞则血淤，血淤则导致气滞，形成正气亏损和阴阳失调。而肝属木、主藏血、主疏泄、性喜条达，如机体正气不足，湿热疠气乘虚而入，或饮食不洁，或七情内伤，至使脾胃失其纳运，肝胆失其疏泄而发病。因此，治疗乙型肝炎和乙肝病毒携带者多以“活血化瘀，疏肝理气，燥湿健脾和胃”为主。贯叶金丝桃的主要用途是治疗抑郁症，同时对治疗慢性病毒和常见皮肤病有一定帮助，其提取物可治疗丙型肝炎、慢性丙型肝炎及其相关的病毒性疾病，但未见用于治疗乙型肝炎和乙肝病毒携带者的文献记载。
发明内容
本发明提供一种贯叶金丝桃抗病毒中药制剂，是用于治疗乙型肝炎和乙肝病毒携带者的复方中药制剂，其中含有贯叶金丝桃5～35份、菊苣3～21份、牛蒡子3～21份、藁本2.5～18份、甘草2.5～18份。其中，贯叶金丝桃能清利肝经湿热，清除疫毒，又能散瘀，功效全面，为方中君药；菊苣能清利肝经湿热，为方中臣药；牛蒡子能清散湿热疫毒之郁结，清泄湿热疫毒，又能防止湿热疫毒的传变发展；藁本既能疏肝解郁，又能辟秽除湿，牛蒡子和藁本二味药均能配合君、臣药用于加强治疗作用，为方中佐药；甘草能调补脾胃，更能协调方中其它诸药的治疗作用，为方中使药。方中还含有成型剂乳糖33～67份、包合剂β-环糊精2.3～4.6份、矫味剂蛋白糖1～2份，其剂型为颗粒剂或散剂。其制备工艺是按以下步骤进行①贯叶金丝桃粉碎成粗粒，加6～8倍量60～80％乙醇，回流2～3次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，并减压浓缩得清膏-1，备用；②取藁本粗粉，加8～10倍量水浸泡4～8小时，蒸馏提取挥发油6～8小时，提取的挥发油用β-环糊精包合，冷藏，抽滤，40℃以下干燥4～6小时，研细，过120目筛备用，药渣再用8～10倍量水煮1小时，过滤，滤液与蒸馏后的水溶液合并备用。③贯叶金丝桃药渣与牛蒡子、菊苣、甘草三味混合，加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与藁本煎液合并，减压浓缩至原药材量的2倍，冷却至室温，加乙醇使醇含量达50％，搅拌均匀，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，得清膏-2。④将清膏-1和清膏-2合并，混匀，加入β-环糊精包合物、乳糖和蛋白糖制粒。
本发明为棕黄色颗粒，气香，味微苦，具有清热解毒，化温辟秽，疏郁散瘀等功效，主治乙型肝炎，对2.2.15细胞分泌HBsAg、HBeAg和HBV-DNA的复制有明显地抑制作用，并有保肝降酶与免疫调节的作用，每袋6.0g，成人每次1袋，每天3次，3～6个月为一疗程。
雏鸭乙肝模型的实验(见表1、表2)。
表1.复方贯叶金丝桃抗病毒颗粒在鸭乙肝病毒感染的鸭体内治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHBV-DNA OD值比较实验组别 剂量鸭数 鸭血清DHBV-DNA OD490(X±SD)批次 g/kg(只) T0T5T10P3bid×10I生理盐水 -6 1.137±0.08 1.031±0.091.081±0.191.007±0.21复方贯叶 0.75 6 0.981±0.03 0.849±0.07**0.845±0.04**0.846±0.08**金丝桃 3.00 6 1.570±0.15 1.025±0.17**1.069±0.21**1.290±0.24**9.00 6 0.965±0.08 0.839±0.07**0.780±0.05**0.908±0.05*II 生理盐水 -6 1.020±0.14 0.983±0.160.980±0.180.993±0.20复方贯叶 0.75 6 1.196±0.17 0.942±0.15**0.897±0.10**1.095±0.07*金丝桃 3.00 6 0.935±0.10 0.800±0.13*0.810±0.08*0.925±0.159.00 6 1.512±0.15 1.318±0.20**1.294±0.20**1.135±0.19**III 生理盐水 -6 0.960±0.19 0.985±0.100.920±0.070.967±0.08复方贯叶 0.75 6 0.910±0.25 0.801±0.01**0.793±0.08**0.639±0.10**金丝桃 3.00 6 0.952±0.15 0.801±0.01*0.721±0.13**0.902±0.17*9.00 6 0.980±0.11 0.806±0.03**0.713±0.08*0.728±0.12*阳性对照药3TC 0.05 6 0.660±0.08 0.458±0.11*0.342±0.14*0.651±0.04*
统计处理给药组不同时间(T5，T10，P3)鸭血清DHBV-DNA OD值与感染前(T0)OD值比较(配对t检验)，*p＜0.05，**p＜0.01。
表2.乙型肝炎鸭模型口服复方贯叶金丝桃抗病毒颗粒治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHBV-DNA水平抑制率的比较实验 药物 剂量 鸭数抑制率(％)批次 g/kg bid×10 (只) T5T10P3I 病毒对照69.43 5.50 12.14复方贯叶金丝桃 0.75 617.60*17.21*6.443.00 618.20*23.77*9.219.00 618.99*28.71**5.45II病毒对照63.66 4.24 3.09复方贯叶金丝桃 0.75 613.90**14.65*6.963.00 615.84**19.75**0.099.00 613.00*14.83*28.76**III 病毒对照65.77 0.97 4.78复方贯叶金丝桃 0.75 612.43*14.71**24.52**3.00 614.26*16.03**20.20*9.00 618.71**25.76**26.98**3TC 50mg/kg616.13*38.28***27.32***统计处理给药组不同时间(T5，T10，P3)鸭血清DHBV-DNA水平与感染前(T0)比较的抑制率与病毒对照组抑制率比较(成组t检验)。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
在浓度为125μg/ml时，对2.2.15细胞分泌HBsAg、HBeAg和HBV-DNA复制的抑制作用分别为29.8±2.3％、36.5±4.7％和30.3±8.8％，并有保肝降酶与免疫调节的作用。与模型组比较，AST、ALT明显降低，肝细胞损害明显减轻(表1，2，3)。
表1.复方贯叶金丝桃抗病毒颗粒剂对四氯化碳致小鼠肝损伤的保护作用。X±SD n＝10。
组别 剂量(g/kg) Ccl4(ml/kg) ALT(u/L) AST(u/L)生理盐水 - - 122.90±21.99 197.10±33.25模型组 - 10.0437.60±261.59+++597.60±394.42+++速立特肝喜乐组 0.45 10.0374.50±303.58*427.40±292.34*复方贯叶金丝桃 1.10 10.0176.90±77.65***269.20±6.61***抗病毒 3.30 10.0154.60±149.3***253.30±118.41***9.90 10.093.10±17.65***226.30±29.12***+++P＜0.01与NS组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01与模型组比较。
表2.复方贯叶金丝桃抗病毒颗粒剂对D-氨基半乳糖胺造成小鼠肝损伤的保护作用。X±SD n＝10。
组别剂量 D-氨基半乳糖胺 ALT AST(g/kg) (ml/kg)(u/L) (u/L)生理盐水组 - 61.6±15.7182.1±32.0模型组 - 0.80 844.0±378.0+++1005.6±374.0+++速立特肝喜乐组 0.450.80 318.7±304.1***389.4±320.0***复方贯叶金丝桃 1.100.80 583.5±430.9*672.3±368.6*抗病毒颗粒 3.300.80 444.3±320.5**563.9±367.6**9.900.80 426.9±329.6**457.8±201.4***+++P＜0.01与NS组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01与模型组比较。
上述试验大鼠颗粒用量为0.75，3.00，9.00g/kg.d，小鼠用量为1.10，3.30，9.90g/kg.d，有明显保肝降酶和抗乙肝病毒作用。
表3.复方贯叶金丝桃抗病毒颗粒剂对免疫性肝损伤的保护作用。X±SD n＝10。
组别剂量 BCG LPS ALT AST(g/kg) (mg/只) (μg/只)(u/L)(u/L)生理盐水组 - 71.8±7.28 182.1±32.0模型组 - 2 0.75 117.4±48.43+++322.8±155.58+++速立特肝喜乐组 0.452 0.75 68.2±22.07***216.6±67.73*复方贯叶金丝桃 1.102 0.75 81.6±26.94*238.0±44.72*抗病毒颗粒 3.302 0.75 78.5±13.41**232.4±43.58*9.902 0.75 72.4±13.70**201.7±25.41**
+++P＜0.01与NS组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01与模型组比较。
具体实施例方式
本发明所用中草药原料种类贯叶金丝桃为藤黄科植物贯叶金丝桃的干燥全草，牛蒡子为菊科植物的干燥果实，菊苣为菊科植物毛菊苣及菊苣的地上部分，甘草为豆科植物乌拉尔甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根及根茎，藁本为伞形科植物藁本或辽藁本的干燥根茎及根。
实施例一 先按处方比例称取贯叶金丝桃12份、菊苣8份、牛蒡子8份、藁本6份、甘草6份、β-环糊精3份。并按以下步骤进行配制①贯叶金丝桃粉碎成粗粒，加6倍量70％乙醇，回流3次，每次1小时，滤过，合并滤液，并减压浓缩得清膏-1，备用；②取藁本粗粉，加8倍量水浸泡4小时，蒸馏提取挥发油6小时，提取的挥发油用β-环糊精包合，冷藏，抽滤，40℃以下干燥4小时，研细，过120目筛备用，药渣再用10倍量水煮1小时，过滤，滤液与蒸馏后的水溶液合并备用；③贯叶金丝桃药渣与牛蒡子、菊苣、甘草三味混合，加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与藁本煎液合并，减压浓缩至原药材量的2倍，冷却至室温，加乙醇使醇含量达50％，搅拌均匀，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，得清膏-2；④将清膏-1和清膏-2合并，混匀，加入β-环糊精包合物制成散剂。
实施例二 先按处方比例称取贯叶金丝桃12份、菊苣8份、牛蒡子8份、藁本6份、甘草6份、乳糖55份、β-环糊精2.3份。并按以下步骤进行配制①、②、③同实施例一；④将清膏-1和清膏-2合并，混匀，加入β-环糊精包合物、乳糖制粒。
实施例三 先按处方比例称取贯叶金丝桃5份、菊苣3份、牛蒡子3份、藁本2.5份、甘草2.5份、乳糖33份、β-环糊精4份、蛋白糖1份。并按以下步骤进行配制①贯叶金丝桃粉碎成粗粒，加8倍量60％乙醇，回流2次，每次2小时，滤过，合并滤液，并减压浓缩得清膏-1，备用；②取藁本粗粉，加10倍量水浸泡8小时，蒸馏提取挥发油8小时，提取的挥发油用β-环糊精包合，冷藏，抽滤，40℃以下干燥6小时，研细，过120目筛备用，药渣再用8倍量水煮1小时，过滤，滤液与蒸馏后的水溶液合并备用；③贯叶金丝桃药渣与牛蒡子、菊苣、甘草三味混合，加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与藁本煎液合并，减压浓缩至原药材量的2倍，冷却至室温，加乙醇使醇含量达50％，搅拌均匀，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，得清膏-2；④将清膏-1和清膏-2合并，混匀，加入β-环糊精包合物、乳糖和蛋白糖制粒。
实施例四 先按处方比例称取贯叶金丝桃35份、菊苣21份、牛蒡子21份、藁本18份、甘草18份、乳糖67份、β-环糊精4.6份、蛋白糖2份。并按以下步骤进行配制①贯叶金丝桃粉碎成粗粒，加6倍量80％乙醇，回流3次，每次1小时，滤过，合并滤液，并减压浓缩得清膏-1，备用；②取藁本粗粉，加10倍量水浸泡6小时，蒸馏提取挥发油6小时，提取的挥发油用β-环糊精包合，冷藏，抽滤，40℃以下干燥4小时，研细，过120目筛备用，药渣再用10倍量水煮1小时，过滤，滤液与蒸馏后的水溶液合并备用；③贯叶金丝桃药渣与牛蒡子、菊苣、甘草三味混合，加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与藁本煎液合并，减压浓缩至原药材量的2倍，冷却至室温，加乙醇使醇含量达50％，搅拌均匀，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，得清膏-2；④将清膏-1和清膏-2合并，混匀，加入β-环糊精包合物、乳糖和蛋白糖制粒。
权利要求
1.贯叶金丝桃抗病毒中药制剂，其特征在于其中含有(单位重量份)贯叶金丝桃5～35、菊苣3～21、牛蒡子3～21、藁本2.5～18、甘草2.5～18。
2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于其中还含有(单位重量份)β-环糊精2.3～4.6份。
3.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于其中还含有(单位重量份)乳糖33～67份。
4.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于其中还含有(单位重量份)蛋白糖1～2份。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的中药制剂，其特征在于其剂型为颗粒剂或散剂。
6.根据权利要求4所述中药制剂的制备工艺，其特征在于其按以下步骤制备①贯叶金丝桃粉碎成粗粒，加6倍量60～80％乙醇，回流2～3次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，并减压浓缩得清膏-1，备用；②取藁本粗粉，加8～10倍量水浸泡4～8小时，蒸馏提取挥发油6～8小时，提取的挥发油用β-环糊精包合，冷藏，抽滤，40℃以下干燥4～6小时，研细，过120目筛备用，药渣再用8～10倍量水煮0.5～1.5小时，过滤，滤液与蒸馏后的水溶液合并备用。③贯叶金丝桃药渣与牛蒡子、菊苣、甘草三味混合，加10倍量水煎煮2～3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与藁本煎液合并，减压浓缩至原药材量的2倍，冷却至室温，加乙醇使醇含量达50％，搅拌均匀，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，得清膏-2。④将清膏-1和清膏-2合并，混匀，加入β-环糊精包合物、乳糖和蛋白糖制粒。
全文摘要
本发明属于一种由中草药和药物辅料配制的复方中药制剂及其制备工艺，其中含有贯叶金丝桃5～35份、菊苣3～21份、牛蒡子3～21份、藁本2.5～18份、甘草2.5～18份、乳糖33～67份、β－环糊精2.3～4.6份、蛋白糖1～2份，成品为棕黄色颗粒，气香，味微苦，具有清热解毒，化温辟秽，疏郁散瘀等功效，主治乙型肝炎，对2.2.15细胞分泌HBsAg、HBeAg和HBV－DNA的复制有明显地抑制作用，并有保肝降酶与免疫调节的作用。
文档编号A61P31/00GK1526427SQ03125600
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月23日 优先权日2003年9月23日
发明者刘发, 邢建国, 孙玉华, 刘 发 申请人:新疆维吾尔自治区药物研究所