专利名称：贯叶金丝桃的改进和稳定提取物及其制备方法和作为局部药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及来源于贯叶金丝桃(Hypericum perforatum L.)暴露部分的改进和稳定的(即，颜色稳定和，可选地，贯叶金丝桃素含量稳定)提取物，其制备方法，含有该提取物的药物制剂和局部性药物，特别是用于治疗皮肤及粘膜刺激和疾病，如痤疮、特应性皮炎、神经性皮炎、银屑病、口炎、带状疱疹、唇疱疹、疣、水痘、疮、烧伤和其它伴有细胞增生和发炎的细菌和病毒性皮肤及粘膜感染和皮肤疾病的凝胶。
许多年以来，金丝桃属(Hypericum)植物提取物被用来治疗神经疾病。根据临床试验的有利结果，过去几年来大大增加了其在抑郁症和自主神经疾病中的应用(W.E，M üller，A Singer，M.Wonnemann，DAZ 139(17)，49-58(1999))。EP-A-O 599 307描述了圣约翰草(St.John’s wort)的初级提取物。通过用96％或60％含水乙醇简单提取此药物获得该初级提取物。在DE-A-196 19 512及DE-A-197 14 450中，描述了这样的提取物，在该提取物中显示存在原本高度不稳定的圣约翰草成分贯叶金丝桃素的稳定含量。WO 99/40905描述了圣约翰草提取物用于痴呆治疗和预防的用途。最后，在DE-A-199 03 570中，描述了贯叶金丝桃素制剂，其中贯叶金丝桃素以圣约翰草提取物的形式存在。
局部施用金丝桃属植物提取物，特别是以圣约翰草(St.John’s wort)油的形式局部施用治疗疮，溃疡，烧伤，肌痛，瘀伤等有着历史悠久的传统(P.Maisenbacher，T übingen University dissertation，1991)。这些经验性药物应用看起来有合理的理论思考和实验研究的基础。有许多迹象表明金丝桃属植物提取物和各组分很好地利用了抗病毒、抗细菌、抗增生和抑制发炎的特性。
金丝桃素和假金丝桃素已被鉴定为金丝桃属植物提取物中具有抗病毒作用的确定组分(EP 0 256 452)(Lavie，G；Mazur，Y；Lavie，D；Meruelo，DMed.Res.Rev.15，(2)，111-119(1995))(LAVIE，D；VALENTINE，F；LEVIN，B；MAZUR，Y；GALLO，G；LAVIE，D；WEINER，D；MERUELO，D.Proc.Natl.Acad.Sci.美国，86，(15)5963-5967(1989))。这些萘骈二蒽酮类化合物还对具有脂质外壳的病毒(除了反转录病毒)，例如疱疹病毒有抗病毒特性。金丝桃素的抗病毒效力完全取决于光-动力学作用，并且可见光作用可以显著增强金丝桃素的抗病毒效力，这种性质意味着这种组分注定被局部应用于皮肤的病毒感染。金丝桃属植物的丙酮和水提取物也已被证明具有抗病毒作用，该提取物主要含有邻苯二酚和黄酮-糖苷(aglyca)(Erdelmeier，C；Koch，E；Hrr，R.贯叶金丝桃-圣约翰草的化学、药理和临床方面，in“Studies in Natural Product Chemistry”，22卷，Atta-Ur-Rahman(编者)，Elsevier Amsterdam，2000)。可以预期该组分中也具有与治疗相关的抗病毒作用，特别是当局部施用这种组分时。而且实际上，现在已证明本发明产生的提取物确实有抗病毒作用，该抗病毒作用显著大于用纯金丝桃素时的抗病毒作用(参见实施例3)。同时，这种提取物有高的治疗指数，这表现为期望的抗病毒特性和非特异性细胞毒作用间的差异。
金丝桃属植物提取物的抗细菌作用已有充分记载，而且可以主要归因于贯叶金丝桃素的含量。贯叶金丝桃素对革兰氏阳性细菌特别有效，而且甚至对，例如耐受甲氧苯青霉素的葡萄球菌(其是皮肤感染的主要刺激物)也具有抗细菌的特性(Schempp，Ch.M；Pelz，K；Wittmer，A；Schoepf，E；Simon，J.C.Lancet 353(9170)，2129-2129(1999))。这看起来是重要的，因为，例如在链球菌和葡萄球菌感染和银屑病的诱发或复发之间存在密切相关性。我们意外发现的是根据本发明的提取物的抗细菌作用，该抗细菌作用比基于其贯叶金丝桃素含量可能预期到的抗细菌作用显著地强。这表明或者本发明提取物含有其它有效抗细菌组分，或提取物中的那些组分加强了贯叶金丝桃素的作用。
金丝桃素除了具有抗病毒作用外，还有抗增生特性，因此目前结合光-动力学治疗，正在肿瘤中临床实验金丝桃素。极可能细胞增生的抑制与在细胞内信号传导中起作用的各种蛋白质激酶的抑制有关。因为该作用也取决于光照，故本身也再次表明了该作用用于局部施用的治疗用途。在这里我们应该主要考虑以表皮细胞的过度增生为特征的银屑病的治疗。
此外，贯叶金丝桃素具有显著的抗炎症特性，因此它可以抑制例如嗜中性粒细胞侵入发炎组织。根据本发明的金丝桃素提取物中含有的黄酮类化合物也有抑制炎症的作用。具体地，黄酮类化合物有抗氧化的特性，因此十分适用于抑制由白细胞形成的活性氧基团的组织破坏作用。而且，已知黄酮类化合物能影响驱动如下重要细胞反应的一系列酶系统，该细胞反应在银屑病的发病机制，如细胞增生和免疫应答中起作用。
银屑病是慢性皮肤疾病，以角质细胞的过度增生和异常分化及表皮和真皮的发炎为特征。尽管利用标准治疗方法，症状的短期缓解和病情的长期抑制是确实可能的，但是几乎很少达到病情的永久治愈。迄今应用的所有类型疗法都有严重程度或大或小的缺陷(难闻的气味，皮肤刺激，增加的患皮肤癌的风险，致畸性等)。而且，迫切需要副作用产生少或无副作用的治疗银屑病的有效方法。根据我们的发明，通过应用圣约翰草(贯叶金丝桃)地上部分的提取物可满足该需要，所述提取物含有有用浓度的金丝桃素、贯叶金丝桃素和黄酮类化合物。
最普遍的皮肤疾病之一是痤疮。这是皮脂腺的发炎，开始于皮脂腺囊的衰退。雄激素被认为通过刺激皮脂腺中分泌物的产生引发痤疮。如果同时出现分泌紊乱，这就可能导致出现皮脂的细菌群，及随后的周围毛囊发炎、脓肿形成、组织的液化变性和异物反应。有迹象表现，在5α还原酶的作用下，在患有痤疮的人的皮肤中雄性激素睾酮会被强化转变为生物上更有效的二氢睾酮形式。因此，5α还原酶的抑制为痤疮治疗提供了可能性。使我们惊奇的是，本发明的提取物和其所含各种组分对该酶有显著的抑制作用，因此考虑到它们的抗细菌和抑制发炎的特性，它们特别适合于痤疮的治疗。
DE 198 54 446 A1和WO 00/30660已经公开了贯叶金丝桃素、金丝桃素及含有这些成分的提取物对皮肤的用途。
这些总提取物可以用含有乙醇的高水含量溶剂混合物制备。根据经验，这些提取物含有高含量的多酚鞣质(原花色素)，随着时间的流逝，其逐渐变成褐色，最后使得这些制品在化妆上不可接受。这同样适用于绿色素(叶绿素)，其在实际的乙醇-水总提取物中来源于植物材料。这些色素使提取物严重染色，并且使得它们的外观令人反感。已发现患者完全不能接受这种提取物。特别是给暴露的身体部分施用该提取物的情况下。
通过利用这里所述的颜色稳定的提取物，根据本发明可以消除所述的缺陷。意外地，通过适当选择提取试剂，可以抑制多酚鞣质的提取。通过吸附试剂如吸附树脂进行过滤，可以很大程度上除去所获初级提取物中存在的绿色色素。本发明最终获得的提取物是外观和化妆上可接受的，并且容易掺入用于外部应用的油膏，乳膏，凝胶等中。因此，在颜色稳定的意义上，本发明的提取物是稳定的。换而言之，当贮藏和使用药物时，随着时间的流逝没有不期望的颜色变化。
可以通过600和700nm间该提取物VIS谱中叶绿素特有的吸收带的显著降低或同时缺少的事实，及HPLC分析中无可见的指示原花色素和叶绿素存在的信号或仅有显著降低的信号的事实，证明不存在任何绿色色素(叶绿素)和多酚鞣质(原花色素)或至少它们的存在量显著降低。
检测叶绿素和原花色素的HPLC条件如下柱Spherisorb 100RP-18/Merk(柱长/直径250/4mm)洗脱剂AH2O 100份/H3PO40.3份/三乙胺0.2份B乙腈(ACN)100份/H3PO40.3份/三乙胺0.2份梯度
流速1.2ml/分钟分析时间100分钟/梯度检测UV 200-600nm实验量20μl，约5mg/ml
柱恒温箱25℃在上述HPLC条件下，在400nm检测波长出现叶绿素，保留时间在80至100分钟范围内。
在220nm检测波长原花色素以宽峰出现，保留时间在20至60分钟范围内。在60％含水乙醇的对照提取物中出现了叶绿素和原花色素的相应的峰，而这些峰在本发明提取物中均显著降低或缺少。
本发明采用的提取试剂是丙酮、乙醇或丙酮和乙醇的溶剂混合物。优选的提取试剂是含水丙酮，特别是≥90％含水丙酮，含水乙醇，尤其是≥90％含水乙醇，或两种溶剂的混合物，其中优选含水丙酮和含水乙醇比率是8∶2的混合物，或特别优选95％重量的丙酮和92％重量的乙醇的8∶2比率的混合物。
使用本发明方法时可以采用吸附剂，如吸附树脂。例子是基于聚苯乙烯的树脂，如Mitsubishi Kasei Corporation制造的双阴离子HP树脂。另一个适合的吸附剂的例子是粘土，例如S üdchemie plc制造的Tonsil类型。
本发明贯叶金丝桃的提取物有降低的叶绿素含量和降低的原花色素含量，应该优选有至少2％的贯叶金丝桃素含量，至少0.2％的总金丝桃素含量和至少2％的总黄酮类化合物含量。特别优选至少4％的贯叶金丝桃素含量，至少0.4％的总金丝桃素含量和至少4％的总黄酮类化合物含量，尤其是4-8％的贯叶金丝桃素含量，0.4-1.0％的总金丝桃素含量和4-8％的总黄酮类化合物含量。
在本发明的圣约翰草提取物制剂中，我们特别关注用于局部施用的凝胶形式的亲水或亲脂均质单相制剂(参见实施例2a-2c)。可以轻轻将凝胶施用到皮肤上并擦入皮肤。特别地，它们是化妆上可接受的；换而言之，当施用到身体裸露的部分时，将不会有皮肤颜色的异常改变。
局部施用时标准药物应用中的适宜赋形剂，及标准应用中的适宜凝胶基质的例子是聚丙烯酸、甲基纤维素和其它纤维素衍生物。
而且，本发明提取物的优点是含有理想比例的药理学相关组分贯叶金丝桃素、金丝桃素和黄酮类化合物。由于银屑病复杂的发病机制，不可能期望具有单一的选定作用方式的物质能成功应用在这种疾病的治疗中。应用已有治疗方法得到的临床经验支持了这种观点。因此，本发明的金丝桃属植物提取物在结合各种对银屑病和其它皮肤病的治疗至关重要的作用方式(例如，抗病毒，抗细菌，抗炎症，抗增生)方面是异常突出的，因此它明显地超过了以单独的物质作用为基础的单独成分的联合效果(协同效果)。
为了稳定提取物或药物制剂中的贯叶金丝桃素，可以以足够稳定贯叶金丝桃素的量向提取物和/或药物制剂(例如，凝胶)中加入稳定剂。关于稳定剂本身，我们讨论的是在DE-A-196 19 512中所述的稳定剂，相对提取物，它们优选以0.01％到5％，尤其是0.2％到1％的浓度存在。此外，关于稳定剂，也可以使用DE-A-199 03 570所述的络合剂，其中络合剂的使用量足以络合贯叶金丝桃素。与稳定贯叶金丝桃素有关的这两篇参考文献被明确地引入作为参考。
实施例1本发明提取物的制备用ultraturrax，用金丝桃属植物药物重量6.5倍的8∶2比率的95％丙酮-92％乙醇作为提取剂匀浆3.1kg金丝桃属植物药物1分钟(避光)。然后在50℃，在实验室提取容器中提取溶液1小时(N2气/避光)。向提取溶液中加入5g抗坏血酸(提取物预计量的1％)。通过真空过滤器(Seitzsupra 1500)滤过溶液。药物残渣在相同条件下以6倍的量再提取两次并过滤。
向合并的滤液中再次加入5g抗坏血酸。温和浓缩溶液直到干燥为止(电热丝最高50℃/避光)。
产率490.02g＝15.8％(贯叶金丝桃素含量5.75％/金丝桃素含量0.45％)接着在92％重量乙醇中溶解样品，通过G2玻璃料过滤器过滤。有可忽略不计的残渣(约2-3g)留在了玻璃料过滤器上。使485g提取物通过封闭的色谱柱，该色谱柱用双阴离子HP-20填充。
色谱条件样品485g，用92％重量的乙醇稀释到15升柱尺寸 填充高度42cm；半径10cm柱填充物 双阴离子HP-20，0.3-0.8mm粒径洗脱剂 1. 92％重量的乙醇(1001；→级分1)2. 92％重量的乙醇(401；→级分2)3. 100％丙酮(451；叶绿素级分)流速分离约1升/分钟产率级分1含有提取物的主要部分(412g＝85％；贯叶金丝桃素含量6.3％；金丝桃素含量0.50％，总黄酮类化合物6.4％)。该级分用在本发明实施例中作为本发明的圣约翰草提取物。
在室温或30℃经6个月提取物没有显示颜色改变。实施例2a金丝桃属植物提取物/聚丙烯酸凝胶
制备在水、乙醇和丙二醇混合物中分散凝胶形成物(聚丙烯酸1-3％，优选1.5％)。加入提取物(0.5-5％，优选2.5％)并混合。以少量递增方式加入并混合氨基丁三醇溶液。形成均一的凝胶。然后可以向该基本配方中加入稳定剂，如抗坏血酸。
在室温或30℃经6个月制剂没有显示颜色变化。实施例2b金丝桃属植物提取物-表面活性剂凝胶
制备混合圣约翰草提取物、表面活性剂(聚乙二醇-甘油-羟基硬脂酸酯)、十四烷酸异丙基酯、中性油和丙二醇直到均质。接着，加入水同时搅拌。形成均质凝胶。可以向该基本配方中加入稳定剂，如抗坏血酸。
在室温或30℃经6个月制剂没有显示颜色变化。实施例2c金丝桃属植物提取物-烃凝胶
制备加热融化凡士林；加入丙二醇，并混合。然后边冷却边加入圣约翰草提取物，混合及搅拌。形成均质凝胶。
在室温或30℃经6个月，制剂没有显示颜色变化。
将各种浓度的实验物质以20μl的量与980μl病毒溶液混合以测定细胞毒浓度(TC50)，温育1小时后加入有3日龄猿肾细胞(vero细胞)的微量滴定皿中。在37℃，在培养箱中温育该皿5天后，根据HSV-1特异性致细胞病变(CPE)进行细胞培养物的目视读出。
为了检测“抑制病毒生长的”作用(抑制实验)，以各种浓度向微量滴定皿中限定的vero细胞群中加入本发明的提取物或金丝桃素。温育1小时后，然后以3000 TCID50/ml的浓度加入HSV-1。然后，在37℃和5％CO2的培养箱中温育该皿。48-72小时后，用单克隆抗体和特异性显色方法进行评估。
在培养箱中温育各种浓度的本发明提取物和金丝桃素7天，以评估对vero细胞的细胞毒作用。用MTT实验，根据公开的方法(Cinatl J.jr；Cinatl，J；Rabenau，H，G ümbel，H；Doerr，H.W；(1993)；“2′，3-双脱氧核苷酸的体外抗人免疫缺陷病毒活性和它们对人骨髓造血细胞的克隆生长的影响，”Arzneimittel-Frsch./Drug Res.43，622-625)进行细胞毒性的测定。
用线性回归进行细胞毒浓度(TC50)和抑制病毒浓度(IC50)的评估。为了计算治疗指数，应用公式TC50/IC50。
“减活实验”中的研究结果制剂应用的浓度(μg/ml)1005010 10.5
所用病毒的量是1.5×107TCID50。根据原始病毒的量和上面给出的病毒滴度间的差异计算“病毒减活作用”。N.d.表示“没有被检测”，原因是在预试验中发现细胞毒性或“病毒减活”作用。
在“抑制实验”中研究的结果
正如可以从研究中所观察到的，金丝桃素显示了预期的明显的病毒减活作用。在100μg/ml时，其达到约4log10阶。然而，意外地，本发明的提取物产生了显著更有效的作用，因为与更固有的抗病毒圣约翰草提取物组分金丝桃素比较，它即使在仅仅10μg/ml的浓度时也显示了同样强的抑制作用，其中本发明提取物中含有仅0.5％的金丝桃素。
在抑制实验中证实了本发明提取物的有效抗病毒作用。
本发明提取物对所测试的革兰氏阳性细菌显示了比根据其贯叶金丝桃素(其被认为是具有本质抗细菌作用的组分)含量所预期的显著更有效的抗细菌作用。
通过检测耳朵匀浆物中髓过氧化物酶(MPO)，获得对发炎组织中嗜中性粒细胞积累的抑制作用。为此，在1ml溴化十六烷基三甲铵(HTAB)缓冲液中记录活检样品，在4℃用玻璃匀浆器匀浆，然后在超声波仪中超声处理10秒。在4℃，3000g，离心10分钟后，取出上清液，在-70℃保存用于分析。作为动力学测定，加入H2O2和邻联二茴香胺-二氢氯化物指示剂后，经过5分钟在450nm在微量滴定皿中进行MPO检测。根据辣根过氧化物酶的标准曲线进行评估，以每毫克组织的mU单位酶活性获得评估结果。
在下表中概述了给左耳施用250μg实验物质或1000μg本发明提取物后每种情况的研究结果。
本发明提取物以1000μg的量用于上述研究中。从实施例1明显的，所用的根据实施例1的本发明提取物(级分1)含有作为活性组分的6.3％贯叶金丝桃素，其在量上是提取物中最大的部分。因此1000μg提取物相当于63μg贯叶金丝桃素。再以250μg的量施用对照物质。这意味着施用的实验物质的量是此贯叶金丝桃素量的约4倍。尽管如此，与作为实验物质的贯叶金丝桃素比较，本发明提取物显示了显著高的抑制作用。我们再一次看到了贯叶金丝桃素和与其有效性相关的本发明提取物的其它组分间的协同作用。因此，明显地各化合物的总和对于其有益的药物特性是重要的，其中特别是黄酮类化合物(例如，穗花杉双黄酮，Biapigenine，樟脑油，毛地黄黄酮，槲皮素)具有非常清楚的特殊重要性。实施例6人角质细胞的增生(HaCaT细胞)通过用HaCaT细胞系获得本发明提取物和各种组分对人角质细胞增生的作用。在96孔F形微量滴定皿中，在200μl含有5％胎牛血清的DMEM中接种细胞(10,000-15,000个)，在没有实验物质的情况下，37℃，在培养箱中温育。通过测定经最后6小时培养物中3H甲基胸苷(0.5μCi/每孔)的掺入量来检测细胞增生。
从上述结果中清楚地，本发明提取物的抗增生特性十分明显地基于金丝桃素和贯叶金丝桃素，及某些黄酮类化合物，例如异槲皮苷和毛地黄黄酮的联合作用。实施例75α还原酶的抑制在人前列腺癌细胞系DU145的细胞上进行5α还原酶抑制的研究。在6孔细胞培养皿中，在5ml含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养基中接种细胞(250,000个)，37℃在培养箱中温育。4天后，将此培养基置换为RPMI 1640，添加经炭去色后的10％FCS。第二天，施用实验物质和14C睾酮，再18个小时后，取出细胞的上清液。混合细胞上清液和2.5ml乙酸乙酯，然后室温，500g离心10分钟。取出有机相，转移到小玻璃管中。然后，通过再次使用2.5ml乙酸乙酯重复萃取。37℃，在N2熏蒸下蒸发合并的有机相直到干燥为止；将残余物溶于50μl乙酸乙酯中，然后用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)作为流动相，在硅胶60TLC盘上分离2次。在线性分析仪的辅助下定位这样形成的睾酮代谢物，并且通过与溶剂对照比较，在二氢睾酮峰处观察到5α还原酶的抑制。
本发明提取物对5α还原酶显示了显著的抑制作用。所用实验物质的浓度是30μg/ml，与数量上为实施例1的本发明提取物(级分1)中最重要的组分的贯叶金丝桃素的浓度对应。
与本发明提取物(500μg/ml)比较，证明贯叶金丝桃素在约30μg/ml浓度时具有细胞毒性，此浓度相应于其在总提取物中的比例，因此仅仅在5μg/ml浓度时对其进行了实验。从结果可以看出，即使实验的每个组分在高浓度时，也没有一个产生超出总提取物的作用，其中所述高浓度为明显超出本发明提取物中它们各自比例的浓度。因此，本发明提取物的总体作用仅可以通过其所包含的所有组分的联合作用来解释。实施例8(本发明制剂中活性组分，特别是贯叶金丝桃素的稳定性)根据实施例2a，已知在化学上不稳定的贯叶金丝桃素被完全包含在本发明凝胶中，这可以通过定量测定凝胶中含有的贯叶金丝桃素来证实。换而言之，在制造凝胶过程中没有发生分解作用。
权利要求
1.具有降低的叶绿素和原花色素含量的贯叶金丝桃提取物。
2.如权利要求1所述的提取物，其特征在于在600和700nm之间，VIS谱中叶绿素特有的吸收带显著降低或同时缺少，并且其特征还在于在HPLC分析中无可见的指示原花色素和叶绿素的信号或仅有显著降低的信号。
3.如权利要求1或2所述的提取物，其特征在于它显示出至少2％的贯叶金丝桃素含量，至少0.2％的总金丝桃素含量和至少2％的总黄酮类化合物含量。
4.如权利要求1或2所述的提取物，其特征在于它显示出至少4％的贯叶金丝桃素含量，至少0.4％的总金丝桃素含量和至少4％的总黄酮类化合物含量。
5.如权利要求1至4之任一项所述的提取物，其特征在于它显示出至少4-8％的贯叶金丝桃素含量，至少0.4-1％的总金丝桃素含量和4-8％的总黄酮类化合物含量。
6.如权利要求1至5之任一项所述的提取物，其特征在于提取物还含有稳定剂，稳定剂的量足以稳定贯叶金丝桃素的含量。
7.如权利要求6所述的提取物，其特征在于稳定剂选自抗坏血酸酯，有机硫醇化合物如半胱氨酸和谷胱甘肽，及络合剂如环状寡糖、环糊精、硅酸、柠檬酸、糖醇、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或乙烯基-吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚体或其混合物。
8.权利要求1至7任一项所述提取物的制备方法，其特征在于用丙酮或乙醇，或含有丙酮和乙醇的溶剂混合物提取干燥的圣约翰草药物，然后用适宜的吸附剂通过过滤分离出绿色色素。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于用含水丙酮或含水乙醇或两种溶剂的混合物进行提取。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于用≥90％的含水丙酮或≥90％的含水乙醇或两种溶剂的混合物进行提取。
11.如权利要求8到10任一项所述的方法，其特征在于选择8∶2比率的丙酮和乙醇溶剂混合物。
12.如权利要求8到11任一项所述的方法，其特征在于用吸附树脂作为吸附剂。
13.如权利要求8到12任一项所述的方法，其特征在于向提取物中加入稳定剂。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于稳定剂选自抗坏血酸，抗坏血酸衍生物如抗坏血酸酯，有机硫醇化合物如半胱氨酸和谷胱甘肽，及络合剂如环状寡糖、环状糊精、硅酸、柠檬酸、糖醇、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或乙烯基-吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚体或其混合物。
15.用于局部施用的含有权利要求1至7任一项所述的提取物及常规药学可接受赋形剂的药物制剂。
16.含有权利要求1至7任一项所述的提取物及凝胶基质的凝胶。
17.权利要求15所述的药物制剂或权利要求16所述的凝胶的制备方法，其特征在于将常规药学可接受赋形剂和/或凝胶基质及提取物和贯叶金丝桃素稳定剂混合在一起。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于稳定剂选自抗坏血酸，抗坏血酸衍生物如抗坏血酸酯，有机硫醇化合物如半胱氨酸和谷胱甘肽，及络合剂如环状寡糖、环糊精、硅酸、柠檬酸、糖醇、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或乙烯基-吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚体或其混合物。
19.权利要求1至7任一项所述的提取物或权利要求15所述的药物制剂或权利要求16所述的凝胶在皮肤及粘膜刺激和疾病，如痤疮、特应性皮炎、神经性皮炎、银屑病、口炎、带状疱疹、唇疱疹、疣、水痘、疮、烧伤及其它伴有细胞增生和发炎的细菌或病毒性皮肤及粘膜感染的局部治疗中的用途。
全文摘要
本发明涉及来源于贯叶金丝桃地上部分的改进和稳定的(即，颜色稳定和，可选地，贯叶金丝桃素含量稳定)提取物，其制备方法，含有该提取物的药物制剂和局部性药物，特别是，用于治疗皮肤及粘膜刺激和疾病，如痤疮、特应性皮炎、神经性皮炎、银屑病、口炎、带状疱疹、唇疱疹、疣、水痘、疮、烧伤和其它伴有细胞增生和发炎的细菌和病毒性皮肤及粘膜感染和皮肤疾病的凝胶。
文档编号A61P31/04GK1481250SQ01821020
公开日2004年3月10日 申请日期2001年12月21日 优先权日2000年12月22日
发明者E·科赫, C·埃德勒迈尔, J·赫雷曼, E 科赫, 吕章醵, 茁 申请人:维尔马尔施瓦克博士两合公司