气凝胶粉末治疗剂的制作方法

专利名称：气凝胶粉末治疗剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及一种改良的传递药物治疗剂的方法，在该方法中可以大大减少将药物传递到患者血液中所需的时间。这种传递是直接传递到血液中的，但是是非侵入性的、非破坏性的、并且是无痛的。可按照本发明方法进行传递的药物治疗剂类别的实例包括如阿片受体激动剂/拮抗剂、多巴胺受体激动剂/拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂/拮抗剂、单胺转运剂激动剂、抗躁狂剂、禁烟剂和致免疫剂(减少药物外周水平的抗体产品)、疫苗、抗生素、高血压药物、心脏药物、哮喘药、性机能障碍药、止痛药、麻醉药、胰岛素等等。
目前可以利用的药物传递途径一般有四种常规类型口服、注射一静脉内给药、皮下给药或经皮给药、植入、以及吸入。各种方法都具有一定的优缺点。
1.在大多数情况中可使用口服给药，只是这种给药中的药物传递速度太慢并且其可能造成消化道的不适。
2.静脉注射是有效的，但是其是侵入性的，会产生疼痛感，由于高浓度的药物流经一个小通道，所以其具有引起机体不良反应的危险，并且患者和健康的捐赠者都同样存在感染的危险。并且如果频繁注射的话，例如一天注射一次或两次胰岛素，就会发生可注射部位耗尽的问题，更不用说疼痛、瘀伤和感染的危险性的问题了。经皮注射可以解决许多问题但还没有被广泛应用。该项技术仍然处于研究的初级阶段。
3.使用植入可避免多次注射过程并且在很长的时期内可以维持恒定的剂量，但是其需要进行侵入性的手术。
4.吸入是一种理想的药物传递方法。因为其非常快速并且没有侵入性，所以可以被广泛而且方便地完成。已经证明吸入剂如用于哮喘的吸入剂很有前途，但是它们仍然不能完全令人满意。它们起效很快，有时甚至比静脉注射的起效还快，但是由于在形成适用于传递到肺的分散体方面有一些困难，所以吸入法目前仅限于少量药物。并且现在的大多数吸入剂都使用氯-氟化合物(CFC)作为分散剂，所以由于环境方面的因素以及怀疑CFC类化合物在体内可能有有害作用而倾向于不使用CFC类化合物。
在二十世纪五十年代中期所研制的第一种压力定量气雾剂(MDI)在将药物局部对肺给药方面，尤其是对于哮喘的治疗而言是重要的进步。更近一些时候，研究主要着重于用肺作为管道来将生物分子如肽和蛋白质传递到全身循环中去。高级的干粉吸入器(DPI)和计量溶液的装置也已经被设计出来，二者都是为了改善肺深部传递并且都是针对对某些病人而言成问题的MDI活动/呼吸协调问题而设计的。在通过新的药物配制策略来改善肺部药物传递方面，已经应用的研究成果相对较少。
制造改良的吸入用药物传递系统的一种尝试是以“PulmoSpheres”为基础的Alliance Pharmaceutical系统，其是通过将药物和表面活性剂进行混合形成一种乳剂，然后将该乳剂喷雾干燥使得药物被包封在空心、多孔的表面活性剂微球壳中来进行制备的。然后将所得的粉末悬浮于用于将药物传递到患者的肺或鼻腔中的氟化物或其它的推进剂或载体中。该微球的空心/多孔的形态使得非水性的液体推进剂如氟化物可以渗透到该颗粒的内部，在阻止颗粒聚集的同时改善了悬浮稳定性和流动气体动力学特性。专利号为6,123,936的美国专利利用这项技术制造了一种干扰素的干粉制剂。因为干燥必须在高温下进行，即在约50至200℃的温度下进行，所以喷雾干燥法不能应用于任何热敏感药物产品的制备。
此外，虽然通过喷雾干燥法所制备的多孔颗粒的密度比许多目前可以获得的固体或液体吸入剂的颗粒都要低的多，但是这种多孔颗粒的密度对于许多应用而言仍然太高，从而使得许多药物不能被输送到肺的表面。
本发明气凝胶产品的孔隙率和表面积都远远高于喷雾干燥颗粒的孔隙率和表面积。该气凝胶产物的密度可低至约0.003g/cc，其远远低于PulmoSpheres的密度(约0.1g/cc)和结晶粉末的密度(约1g/cc)。因此，本发明的气凝胶吸入剂漂浮的时间更长，从而使得更多药物物质到达肺的内部。因此，传递效率得到了改善。
虽然此前气凝胶的主要应用一直在绝缘材料的领域中，但是一些无机氧化物气凝胶已经被用作传递农药、兽药和药物的载体。例如，专利号为711,078的澳大利亚专利公开了用通过对其进行表面改性而改变了其疏水性的无机氧化物如二氧化硅所制备的气凝胶的应用并且然后公开了其在农业和兽医药中用作载体的应用，即其可用于携带活性物质如杀昆虫剂、杀线虫剂等等以及病毒、细菌和其它的微生物。澳大利亚专利9965549公开了无机气凝胶作为药物活性成分和制剂的载体的应用，其中所说的制剂如固体、半固体和/或液体口服制剂。
前面这些气凝胶及其应用中都没有涉及可溶解于肺表面活性剂中的气凝胶颗粒或将该类颗粒如本发明这样通过吸入用作传递药物的剂型的应用。
本发明的目的是通过制造气凝胶粉末形式的药物大大提高吸入药物传递系统的实用性，使其适用于更广泛类型的药物。
本发明的另一个目的是要制备一种气凝胶粉末形式的药物以使其能更有效的到达肺内的粘液性表面上。
本发明的另一个目还在于要制备一种能迅速溶解并进入到哺乳动物血液中，同时又能迅速释放药物的气凝胶粉末形式的药物。
本发明的另一个目的还在于要制备一种能迅速进入到哺乳动物血液中并且其后能有控制地对药物进行释放的气凝胶粉末形式的药物。
本发明的另一个目的还在于要制备一种通过使其在其组合物和包装内在物理化学方面更稳定而具有长储存期的气凝胶粉末形式的药物。
本发明的另一个目的还在于要制造适于传递气凝胶粉末形式的药物的装置和设备。
本发明的另一个目的还在于要提供一种可控的药物给药环境，例如室，其中的药物传递可以被动进行，没有强制、人为控制或干涉措施。
发明概述本发明涉及一种气凝胶粉末形式的药物治疗剂，其用作包括人在内的哺乳动物的吸入剂。
更具体地，在一个实施方案中，本发明包括直接由研究作为吸入剂的治疗剂制备高多孔性、低密度、亚微米至微米大小的气凝胶颗粒。在第二个实施方案中，湿的超细多孔凝胶是用在肺表面活性剂中可溶解的材料来制备的，如果需要的话，用于制备湿凝胶的溶剂可以进一步换成一种治疗剂可以溶解于其中的溶剂，然后通过浸泡来使在溶剂中的该治疗剂溶液渗透到该湿凝胶的孔中，直至产生所需的沉积为止，通过超临界干燥来形成该气凝胶。在两个实施方案中，然后将所得的气凝胶研磨至所需的最终粒度。
本发明的气凝胶颗粒表现出低密度(低至约0.003g/cc)、极高的孔隙率(高至约95％)、高表面积(高至约1000m2/g)和小粒度(微米以下)。由于这些性质，气凝胶粉末形式的药物可以产生一种非侵入性的高速率的药物传递系统。该气凝胶粉末是极轻的超细颗粒的形式，其在吸入期间在重力沉积前可以容易地在空气中传播较长的时间。这使得它们可以到达肺最深处的肺泡并且能将药物迅速传递到血液中。
优选实施方案的说明本发明可吸入的气凝胶颗粒药物传递方法可以用于普通治疗药物的可吸入形式的制备和使用，其中所说的普通治疗药物如胰岛素、阿司匹林、Viagra、哮喘药、发烧药、抗生素等等。这些药物以远远高出静脉内注射的药物传递速率的速率被传递到血液中并且没有针刺的痛感。该气凝胶颗粒法避免了可能发生的消化系统问题并且使得药物的起效速率比目前可能起效的速率快得多。
可以制成本发明的气凝胶形式的物质的实例非限制性地包括美沙酮、Orlaam、丁丙诺啡、烟碱、其它的阿片受体激动剂/拮抗剂、多巴胺-受体激动剂/拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂/拮抗剂、单胺转运剂激动剂、抗躁狂剂、禁烟剂和致免疫剂(减少药物外周水平的抗体产品)、疫苗、抗生素、高血压药物、心脏药物、哮喘药、性机能障碍药、止痛药、麻醉药、糖尿病药等等。
特别适宜的物质是那些在药物治疗方案中有用的物质。美沙酮，一种合成的麻醉剂，是特别适宜的，其在30多年来通过抑制停药症状以及对海洛因的嗜欲而一直被用来治疗海洛因成瘾。因为在接触时粘膜将水传递到该颗粒上，所以其可以适当地溶解于优选的剂量载体——水中(12g/100mL)。Orlaam是另外一种通常称为左旋乙酰美沙酮的合成麻醉剂，在1993年得到了批准，但是至今仍没有被得到广泛应用。丁丙诺啡也是一种合成的麻醉剂，其正在等待得到美国食品药品监督管理局的批准以用作抗成瘾药。其可引起轻微的麻醉作用。除了某些病人偶尔出现便秘、恶心和口干外，上述这些合成麻醉剂的任何一种都没有关于严重副作用的报道。还发现在控制海洛因成瘾时这三种药物的高剂量比低剂量更有效。
纳曲酮被用来降低酒瘾并被用来使人对饮酒的乐趣降低(当发生乙醇消费时通过诱发一种令人不愉快的副作用如恶心来达到目的)。纳曲酮是一种麻醉剂拮抗剂，其最初被用于麻醉剂依赖。乙醇看上去可以刺激机体的天然阿片受体，纳曲酮(或Revia)可以阻断这种刺激从而减少嗜欲和快感。纳曲酮的效果仅仅可持续24小时，因此需要每天给药一次。由于其吸收相对缓慢，所以该药物的药物动力学功效受到了限制，从而使得以固体丸剂形式的替代剂量来将药物迅速传递到血液中具有许多优点。
在下面的说明书中，用美沙酮和纳曲酮作为实例来说明怎样制备本发明的气凝胶产品。这两种药物的气凝胶形式都具有足够的物理化学稳定性，从而确保了其具有足够的储存期。
一般而言，气凝胶的制备涉及一种溶胶-凝胶过程，在此过程中，用适当的溶剂和催化剂来形成包含感兴趣物质的湿凝胶。在形成具有纳米尺寸的孔和晶格结构的湿凝胶后，在避免由于该超临界流体的表面张力不足而可能导致该细微的孔洞和晶格结构坍塌的同时，用超临界萃取法来对该凝胶进行超临界干燥。最常见的超临界流体是二氧化碳(CO2)。所得的干凝胶具有纳米尺寸的孔(一般为约1至100nm，优选地为约5至50nm，更优选地为约10nm)、高表面积(一般约100至1,500m2/g，优选约100至1,200m2/g，更优选约500至1,000m2/g)、低密度(一般约0.1至0.0001g/cc，优选约0.01至0.001，更优选约0.003g/cc)、以及小粒径(一般在亚微米至高至约2微米的范围内)。
美沙酮盐酸盐是一种通常被用来治疗海洛因成瘾者的合成麻醉止痛剂，其中所说的海洛因成瘾者正在忍受麻醉剂停药症状。治疗由可溶性盐酸盐的口服剂量所组成，其可以安全地通过高压灭菌来进行灭菌。“游离碱”形式的美沙酮具有如下右面的结构式所示的结构。其或许是治疗剂，但是其不是水溶性的。但是，其在非极性有机溶剂和脂肪中的溶解非常好，因此其在液体或超临界二氧化碳中应当具有可观的溶解度。该分子的碱性使得其易于被强酸所质子化而形成铵盐。优选的处理形式是铵盐，典型地是如左面所示的盐酸盐或者是硫酸盐(没有画出)。 美沙酮盐酸盐美沙酮该盐在非极性有机溶剂中并没有可观的溶解度，但是在水和醇中却具有极佳的溶解度(1克盐酸盐溶解于0.4ml水、3.2ml冷水、2ml热乙醇、或12ml氯仿中)。
可以通过将该游离碱与葡萄糖在一种溶剂中通过加入化学计量数量的无水氯化氢或盐酸进行共凝胶化来形成该美沙酮气凝胶粉末(其优选是在原位上通过缩醛转移反应由二亚异丙基葡萄糖前体和牺牲性的1，2-二醇来形成的)。在该溶剂中改变美沙酮与葡萄糖的比例在避免形成密集盐酸美沙酮结晶的同时还可以对该盐酸盐的凝胶化行为进行控制以制造出所需的物理学特性。如果需要的话，当与该美沙酮/葡萄糖前体/溶剂组合物进行反应时，可以改变该阳离子和/或可以用其它的酸来改变该湿凝胶的结构。适宜酸的实例包括无机酸(盐酸、硫酸、硝酸)和有机酸(葡萄糖酸、苹果酸、富马酸、柠檬酸)。用于控制凝胶化反应的变量有溶剂的种类、1，2-二醇的种类(例如1，2-苯基乙二醇、1，2-丙二醇、甘油)、美沙酮的浓度、酸的种类、温度、所存在水的百分比等等。
用二氧化碳对该凝胶所进行的超临界干燥可以获得具有最大可能表面积的气凝胶粉末。该超临界干燥法可以用任何众所周知的常规方法来完成。因此这里没有提供有关超临界干燥法更详细的说明。该超临界干燥是在低于约40℃的温度下进行的。
本发明的纳曲酮气凝胶粉末可以用如下的方法来进行制备。一般而言，为了改善其在水中的溶解度并且从而改善其生物可利用度，纳曲酮是以盐酸盐的形式被提供的。制备高表面积的含纳曲酮的气凝胶粉末是通过将游离碱形式的纳曲酮的盐酸盐或其它适宜的盐与葡萄糖用与上述美沙酮相类似的方法进行共凝胶化来完成的。该葡萄糖凝胶优选是在原位由1，25，6二-O-亚异丙基α-葡萄糖-呋喃糖和过量的牺牲性1，2-二醇在适宜溶剂中通过酸催化的缩醛转移作用来形成的。所得的产品含有悬浮于葡萄糖/溶剂凝胶基质中的纳曲酮。随后用超临界二氧化碳对其进行干燥就可以得到具有高表面积的气凝胶粉末。在特定溶剂中改变纳曲酮与葡萄糖的比例使得能够对该盐酸盐的凝胶化行为进行控制，以避免形成密集的纳曲酮盐酸盐结晶。当与该纳曲酮/葡萄糖/溶剂组合物进行反应时，也可以改变该阳离子，并且可对各种能促进湿凝胶形成的酸进行研究。可以使用无机酸(盐酸、硫酸、硝酸)和有机酸的适宜样品(葡萄糖酸、苹果酸、富马酸、枸橼酸)。可用于控制凝胶化行为的系统变量包括溶剂的种类、1，2-二醇的种类(例如1，2-苯基乙二醇、1，2-丙二醇、甘油)、纳曲酮的浓度、酸的种类、温度、存在水的百分比以及控制流变性的添加剂。用二氧化碳对凝胶进行的超临界干燥可以得到具有上述所需性质的气凝胶粉末。
该游离碱在超临界二氧化碳中溶解度高但是在水中不溶。在需要药物缓慢长期释放的情况中，该气凝胶可以用游离碱形式的纳曲酮来进行制备。在该类情况中，当在超临界CO2或其它的干燥气体中时，气凝胶化的游离碱纳曲酮可以通过将其吸附到预先形成的适宜气凝胶例如葡萄糖上来进行制备。然后对该系统进行减压以减少溶质溶解度并且使溶质纳曲酮沉积在该凝胶的孔洞上。一旦与存在于患者肺组织上的肺表面活性剂相接触，该掺有纳曲酮游离碱的葡萄糖气凝胶粉末将迅速溶解，而将该游离碱纳曲酮的小包直接留在肺上。这些不溶性物质的小包很小，以至于它们仅仅以所需的缓慢速度通过膜扩散进入到血液中。此外，即使在进入到血液后，该纳曲酮的代谢也会比常规纳曲酮盐酸盐的代谢慢得多。这产生一种剂量载体，其在仅仅进行简短吸入后，也会在人体内产生一种具有长持续时间的生物可利用度。
作为另一种供替代的选择，在下面的实施例中进行更详细展示的第二个实施方案中，一种治疗用气凝胶粉末可以通过首先用在肺表面活性剂中可溶的载体材料形成多孔凝胶来进行制备，其中所说的载体材料例如糖或碳水化合物。该反应通常在溶剂中进行。如果该溶剂也能溶解该治疗剂，则通过浸泡来使得该治疗剂的溶液渗透到该湿凝胶的孔洞中直至发生所需沉积。如果该反应溶剂不能溶解该治疗剂，则首先通过将该湿凝胶与治疗剂的溶剂(或其接近的同系物)重复进行交换来除去所得凝胶中的溶剂，一般在约室温至约50℃的温度下进行约3-10小时，然后使该治疗剂的溶剂渗透到该孔洞中。然后通过在低温下的超临界干燥来形成该气凝胶。
作为另一种可供选择的替代方案，在第三个实施方案中，当该治疗剂在反应溶剂中可溶时，可以在最初的凝胶形成前加入其溶液，避免溶剂交换步骤。这种方法对治疗剂沉积的均匀度的控制较差，所以不太优选。
因为小粒径和高表面孔隙率对于在肺表面活性剂中的快速均匀溶解以及在粘膜上的吸收很关键，所以用任何适宜的方法将用任一个实施方案所制造的原始气凝胶进行粉碎。通过使用常规的方法，可以在维持孔结构的同时获得小的颗粒直径，其中所说的常规方法如冲挤式研磨、球磨研磨、以及喷射研磨。已经发现在螺旋喷射式粉碎机中进行的喷射研磨能制备出0.5微米大小的颗粒而不会破坏晶格结构、或者大大降低表面孔隙率或增加密度。在低于某一粒度时，可能不能再进一步降低粒度，这是因为该气凝胶颗粒的悬浮和溶解性都极佳。
该微米和亚微米尺寸的气凝胶颗粒的空气悬浮特性是用带有桨扇的小室来进行测定的，测定是以维持颗粒基本无限期地漂浮所必须的最小风速越低，在患者的气管到肺中颗粒上扬和移动时间越长的原理为基础的。颗粒在空气中漂浮的机理可被解释如下与速度的平方成比例的由流体阻力所提供的浮力会平衡并克服由于流体和漂浮颗粒之间的密度差异而造成的向下的重力吸引力。漂浮颗粒和流体之间的密度差异越低，则该颗粒在给定的流体动力和颗粒大小水平下能保持漂浮情况的机会就越高。因为该气凝胶颗粒有如此多的孔洞，用相同的流体可以获得高至95％的填充，所以其比固体颗粒轻得多，其维持漂浮状到达肺的最深处部分的机会就高得多，并且其会沉积在肺表面上而不是沉积在沿途的粘膜上。因为人肺的面积与一个网球场相当，所以尽可能多地利用肺的表面来有效的传递药物是合理的。在实际的动物试验中，当动物在空气中呼吸并且空气到达肺泡时，空气的速度开始变慢并最终降至接近于零。因此，正如空气通过气管并到达肺的肺泡时那样，在颗粒试验小室中使颗粒上扬所需的最小风速可以很好的测定颗粒会在气流中停留多久以及被运送多远。
可以使用能减少该气凝胶颗粒表面静电荷的添加剂。
该气凝胶粉末一旦与肺表面活性剂或粘膜上的水接触就会非常迅速的溶解。这是由于具有孔洞的该气凝胶粉末的直径仅仅为几纳米。毛细管压力与该流体的表面张力成正比并且与该孔洞的大小成反比。水的表面张力很高，并且对固体颗粒和气凝胶颗粒而言都一样。但是，固体颗粒的特性尺度是该颗粒的直径(例如2.5微米)，而气凝胶颗粒的特性尺度是孔径的大小(例如2.5纳米)。这意味着使气凝胶颗粒孔洞内润湿的毛细管压力可以比趋向于润湿该固体颗粒表面的表面张力高1000倍。将这一点与以下事实结合起来该气凝胶颗粒的孔洞一旦被表面活性剂/水液体所填充，则一定会被溶解到该液体中的固体物质的大小或厚度就仅为1-2纳米厚，即形成该孔洞的气凝胶晶格结构，相反，颗粒的半径有1或2微米。因此，气凝胶的溶解速度比固体颗粒的溶解速度快1,000倍。
看待气凝胶颗粒的快速溶解的另一种方法是以与溶解液体相接触的颗粒的表面积为基础的。2.5微米的固体球的表面积为20×10-12m2。而对具有1000m2/g的孔比表面积和0.1g/cc密度的相同直径的气凝胶颗粒而言，内部孔表面积为8.2×10-10m2。换句话说，气凝胶颗粒的表面积大约为大小相似的规则固体颗粒的42倍。因为该气凝胶颗粒的所有孔洞都将被表面活性剂/水所填充，所以溶解会发生的更加迅速。因此，气凝胶颗粒的溶解速度比规则的固体颗粒至少快两或三个数量级，这意味着气凝胶药物将被更快地吸收入血液中。
已知某些物质的吸入可以在8秒钟内到达血液，比通过静脉内注射的传递速度快得多。由于气凝胶粉末本质上能有效地深达肺泡处并被快速的溶解和吸收，所以通过气凝胶粉末的吸入式传递是一种快速有效并且无侵入性的给药方式。
许多物质可以被制备成气凝胶的形式包括大多数无机物和有机物，包括生物碱、有机盐、单体、聚合物、蛋白质和碳水化合物。这其中包括许多各种各样的药物，既包括人工合成的药物又包括从天然产物中提取的药物。因此，吸入气凝胶粉末的方法可以被用作一种治疗许多种疾病和症状的更有效的、非侵入性的另一种供选择的药物传递方法。
可吸入的气凝胶颗粒的其它实例包括下列药物的可吸入形式，包括胰岛素和其它一般用皮下注射针进行注射的日常药物，如现在通过皮下或经皮注射而给药的各种疫苗、高血压药和现在每天口服的丸剂，例如可造成不希望出现的胃部反应或起效缓慢的Viagra、治疗哮喘的吸入剂和能深入渗透到肺最深处的肺泡的感冒药、以及需要将药物快速并无侵入性或无痛地引入到血液中的其它情况。一般而言，气凝胶粉末吸入剂将成为针注射、使用高速颗粒碰撞、电势到达的经皮注射、以及缓释胶囊植入等方法的一种可供选择的替代方法。
只要能制造出该药物的气凝胶化的形式，则这种药物传递方法就能制造出普通治疗药物的可吸入形式，其中所说的普通治疗药物如胰岛素、阿司匹林、Viagra、哮喘药、感冒药、抗生素等等。由于绕过了消化系统，该药物将比目前通过口服、吸入或静脉内注射的药物起效更迅速更有效，并且创伤性和副作用低。
用气凝胶粉末作为吸入剂的常规方法是通过一种类似于常规哮喘药装置的轻便吸入装置来进行的，适量的气凝胶粉末形式的药物被放置到该装置中，然后在吸入前振摇或静电均匀分散。
用所建议的药物传递方法来治疗成瘾者的另一种常规方法为，将患者置于一间房间中，在所需的时间内向该房间内注入所选择物质的气凝胶粉尘，其恰当浓度达到目标剂量。颗粒的大小、孔隙率、以及表面积决定了颗粒在肺表面的溶解速率和扩散入血液的速率。一旦颗粒的性质确定了，则可以通过测定所吸入空气中的颗粒浓度来测定该药物的传递速率。如果其它情况相同，则药物传递速率将取决于空气中的颗粒浓度。总剂量将取决于该浓度和接触的持续作用时间。可以将剂量房间设计成一旦达到了所需剂量，在打开该房间前，可以通过使空气通过气凝胶毡滤器过滤除去空气中的颗粒。通过过滤器所收集的物质可以被循环使用。
在由于药物的原因如高纯度药物的毒性高，而必须用非气载尘埃浓度和/或接触持续作用时间的其它方式来对该药物气凝胶产物进行稀释的情况中，载体气凝胶基质可掺杂适宜浓度的药物气凝胶产品。任何该类载体材料对人必须完全无毒无害并且还能溶解于水中。
在下面特定的实施例中可以发现对本发明更进一步的详述和说明，其描述了本发明气凝胶产品的制造和由其而得的试验结果。除非特别说明，所有的份数和百分比指的都是重量。实施例1包含胰岛素的低密度气凝胶是通过首先用可溶性甘露醇衍生物在不溶解脱保护甘露醇化合物的溶剂中进行的缩醛转移作用形成气凝胶载体粉末来制备的。脱保护引发了该凝胶的形成。这些反应是通过将甘露醇的二亚异丙基(1，2，5，6-二亚异丙基甘露醇)或二亚苄基(1，3，4，6-二亚苄基甘露醇)衍生物与过量的可溶性1，2-二醇化合物(即(±)-1苯基-7，2-乙二醇(PED))、对-甲苯磺酸催化剂(0.5-2％)、以及一种非极性的质子惰性溶剂(甲苯或二氯甲烷)相结合来完成的。通过将该湿凝胶与乙醇在室温至50℃之间的温度下重复交换4-6小时来除去所得凝胶中的溶剂。
在37℃下通过用胰岛素的醇溶液对凝胶进行浸泡，使胰岛素渗透到该湿凝胶的孔洞中，直至达到所需的胰岛素沉积为止。
然后将该进行醇交换后的湿凝胶在高于临界点的温度和压力(约35℃和1250psi)下用CO2萃取进行干燥，直至除去所有的醇为止。所得的气凝胶密度为0.02-0.05g/cm3，取决于所用的起始糖衍生物和溶剂的相对数量。
然后将干燥后的气凝胶通过在100AS Alpine Spiral Jet Mill中流能研磨来将其研磨至1-3微米的均匀粒度。用过滤后的高纯度N2气(得自液氮蒸煮)来驱动该研磨过程，并用其来冷却该产物和研磨表面。冷却对于将对胰岛素结构的破坏降低到最小是很重要的。这种研磨过程是在惰性气氛中进行的，以将可能活化胰岛素粉末的接触减到最少。
通过用人呼吸道的鼻、口、咽、喉、气管和支气管区域的标准气管复制系统来对这些粉末的肺部药物传递能力进行试验。在没有受验者差异的情况下，在精确并恒定的流速和容积条件下进行重复的沉积和分布研究。在复制品中用γ闪烁照相分析来测定总的、区域的和局部的沉积。这样就可以对制剂和颗粒大小以及不同大小和年龄个体中的吸入方式的影响进行精确的标准化地比较。
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)和十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)来对胰岛素的浓度和生物学完整性进行测定。ELISA测定的是仍然保持其活性第三结构的胰岛素浓度。SDS-PAGE表明在包含胰岛素的气凝胶加工期间胰岛素没有被破坏。
为了测定该气凝胶制剂中胰岛素的生物学活性，用一种竞争性结合试验来对胰岛素受体的结合和活化情况进行定量。将用胰岛素受体转染的NIH 3T3成纤维细胞在存在带有各种浓度的抗胰岛素受体的重组粉末的情况下进行培养，其中所说的抗胰岛素受体可以阻断胰岛素与其受体的结合。在各样品中，通过SDS-PAGE凝胶的放射自显影法、以及对所加入32p的闪烁计数来对胰岛素受体的自体磷酰化进行定性和定量测定。
对包含胰岛素的气凝胶粉末的溶解速度的测定是用常规胰岛素粉末作对比来进行测定的，该测定是通过将该粉末放置在所模拟的粘膜上并在显微镜下观察其溶解过程来进行的，并且还可以通过直接测定膜后溶液的pH值来进行测定。在原位的溶解速率是通过使用包覆有水凝胶的pH电极来进行测定的，将该电极与胰岛素气凝胶粉末进行接触。在用葡萄糖/乳糖凝胶作为载体凝胶的情况中，从作为时间函数的pH的变化或葡萄糖/乳糖水平的变化可以获得胰岛素向电极表面的扩散情况。粉末溶解形成溶剂化胰岛素的速率与电极表面的pH变化成正比。溶解的化合物越多，溶解越慢，其pH改变越慢。
该气凝胶-胰岛素粉末以比常规胰岛素更均一的方式更迅速地溶解。实施例2重复实施例1的操作，只是用海藻糖(trehelose)衍生物代替甘露醇衍生化合物进行缩醛转移作用来形成该包含胰岛素的低密度气凝胶粉末。所获得的结果基本相似。实施例3重复实施例1的操作，只是所制备的低密度气凝胶粉末还包含吗啡。
用定量阿片受体的结合和活化情况的竞争性结合试验来测定该气凝胶制剂中吗啡的浓度和生物活性。将所培养的表达阿片受体的神经细胞在存在带有不同浓度的抗吗啡受体抗体的重组粉末的情况下进行培养，其中所说的抗体可以阻断吗啡与其受体的结合。在各样品中，阿片受体的自体磷酰化速率是通过SDS-PAGE的放射自显影法和对所加入31p的闪烁计数来进行定性和定量测定的。实施例4
重复实施例3的操作，只是用海藻糖衍生物替代甘露醇衍生物化合物进行缩醛转移作用来形成包含胰岛素的低密度气凝胶粉末。所得结果基本相似。实施例5重复实施例1的操作，只是该低密度的气凝胶粉末包含ViagraTM。ViagraTM，其化学名称为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，化学式为C22H30N6O4S，其是一种强效的磷酸二酯酶-5(PDE-5)酶的选择性抑制剂，这种酶可破坏环磷酸鸟苷(cGMP)，所以ViagraTM可使环GMP保留，其本身是一种血管扩张剂。
为了测定在该气凝胶粉末制剂中ViagraTM的生物学活性，用一种竞争性酶试验来对该磷酸二酯酶-5的灭活进行定量。将在存在32P-ATP的情况下由所培养的细胞获得的胞液匀浆在存在各种浓度重组粉末的情况下进行培养。在各样品中，用对加入的32p的闪烁计数来对环GMP消失的速率进行定量测量。实施例6重复实施例5的操作，只是用海藻糖衍生物替代甘露醇衍生物来进行乙酰转移作用，形成包含Viagra的低密度气凝胶粉末。所得结果基本相似。
权利要求
1.一种用于肺部传递的可分散干粉，其特征在于将治疗有效量的治疗剂与在人的肺部表面活性剂中可溶解的气凝胶进行混合。
2.如权利要求1所述的粉末，其特征在于该气凝胶颗粒是通过在低于40℃的温度下进行超临界干燥来制备的。
3.如权利要求1所述的粉末，其特征在于该气凝胶颗粒包含直径为约1至100nm的孔。
4.如权利要求1所述的粉末，其特征在于该气凝胶颗粒的表面积为约100至1,200m2/g。
5.如权利要求1所述的粉末，其特征在于该气凝胶颗粒的密度为约0.01至约0.001g/cc。
6.如权利要求1所述的粉末，其特征在于该气凝胶颗粒具有亚微米至高至3微米的粒度。
7.如权利要求1所述的粉末，其特征在于该气凝胶颗粒是一种选自糖和碳水化合物的载体。
8.如权利要求1所述的粉末，其特征在于将该治疗剂与成胶凝物质一起进行共凝胶化，其中所说的成胶凝物质选自糖和碳水化合物。
9.如权利要求1所述的粉末，其特征在于其是通过如下的步骤来进行制备的(i)制备一种在肺表面活性剂中可溶解的载体物质的多孔凝胶；(ii)将该多孔凝胶在治疗剂的溶液中进行浸泡；(iii)除去溶剂并通过超临界干燥来形成气凝胶；和(iv)粉碎该气凝胶。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述治疗剂是胰岛素、美沙酮、或纳曲酮。
11.一种用治疗剂来治疗对治疗有反应的疾病状态的方法，其特征在于将生理学上有效量的如权利要求1-10中任意一项所述的可分散的干粉肺部给药于需要进行该种治疗的患者。
全文摘要
将以非常细的多孔气凝胶颗粒形式存在的药物通过吸入而对患者给药。该气凝胶颗粒是药物的气凝胶化形式，或沉积到用非无机氧化物载体基质材料如糖或碳水化合物所制造气凝胶颗粒产品上的气凝胶化形式。该气凝胶颗粒易于溶解于哺乳动物的肺部中所存在的肺表面活性剂中。
文档编号A61K31/165GK1481236SQ01820974
公开日2004年3月10日 申请日期2001年12月21日 优先权日2000年12月22日
发明者K·李, G·古尔德, K 李 申请人:思攀气凝胶公司