专利名称：一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明述及一种药物微粉化技术，特别述及微粉化的硫酸普拉睾酮钠和普拉睾酮的药物组合物及其在医学上的应用，即一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物及其在制备治疗和/或预防性功能减退、骨质疏松症、红斑狼疮、皮肤美容以及妇女泌尿生殖道萎缩综合征药物上的用途。
背景技术：
超微粉碎是近几十年来发展起来的新技术。物料经超微粉碎后能有效改善粉体的颗粒粒度及晶体结构。而颗粒的微粉化导致物料表面积和空隙率大大增加，使得超微粉体具有独特的理化特性，如良好的分散性、吸附性、溶解性等。在食品、医药、化工等领域中有着广泛研究和应用价值。药物的溶解性是影响药物生物利用度的重要因素之一。水中难溶性药物在机体很难被机体吸收，生物利用度也差。如何提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，就成了药学研究的热点、难点。有研究报道，灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化灰黄霉素与一般微粉的灰黄霉素制剂相比，治疗真菌感染的用药剂剂量可减少50%。芬必得在肠道中溶解度很小，当将其制备成细粉后即可大大提高它的溶解度，从而提高药效并降低成本。由此可知，将药物微粉化可以提高难溶性药物溶解度和溶出度，从而提高产品质量。硫酸普拉睾酮钠(以下简称DHEAS)化学名称为3 β -轻基_5_雄留烯_17_酮硫酸钠。化学分子式C19H27NaO5S _2Η20。具有的化学结构式如图1所示。普拉睾酮(以下简称DHEA)化学名称为3 β -羟基_5_雄留烯_17_酮，化学分子式 C19H28O2具有的化学结构式如图2所示。DHEA与DHEAS为留体化合物。均是水难溶性物质。普通制剂难以发挥好的疗效。本发明探索了微粉化的硫酸普拉睾酮钠和普拉睾酮制备的药物在溶出度和药效学上的特征。经文献检索，没有发现微粉化的DHEA或DHEAS组合物在药学、药效、临床效果方面的类似专利。
发明内容
本发明人探索了硫酸普拉睾酮钠和普拉睾酮微粉化技术，意外地发现，认为微粉化程度越大其得到的产品效果更好的常规看法并不成立，其微粉粒度并不是越细越好。本发明人在此技术上对硫酸普拉睾酮钠和普拉睾酮适合的微粉化粒度进行研究，发现特定的粒度范围的硫酸普拉睾酮钠和普拉睾酮能获得很好的效果，在此范围之外或大或小的粒度均无法实现上述的效果，由此完成本发明。
本发明的一个目的是提供一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物，该药物组合物药效成分为普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠，其粒度大小为1微米 120微米，优选为正态分布1微米 50微米，更优选为正态分布10微米。优选地，在单个剂量药物组合物中药效成分的含量为10mg 200mg，优选 25 lOOmg。上述药物组合物，可配合药用辅料制备成药学上可接受的任何一种剂型产品。优选地，药用辅料包括一种或二种以上药学上可接受的辅料，如玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡等。优选地，所述剂型如片剂、胶囊剂、薄膜片、软膏、栓剂。本发明的另一个目的是提供上述药物组合物在制备治疗和/或预防性功能减退、 骨质疏松症、红斑狼疮、皮肤美容以及妇女泌尿生殖道萎缩综合征药物上的用途。
图1 :DHEAS的化学结构式。图2 =DHEA的化学结构式。图3A =DHEAS原料和微粉化后的显微照片(硫酸普拉睾酮钠原料，50^65目)。图;3B =DHEAS原料和微粉化后的显微照片(10(Tl20目)。图3C =DHEAS原料和微粉化后的显微照片(中心10微米微粉)。图3D =DHEAS原料和微粉化后的显微照片(中心0. 5微米微粉)。图4 微粉化DHEAS薄膜片的溶出度曲线。图5 微粉化DHEA胶囊的溶出度曲线。
具体实施例方式下面的具体实施方式
和实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。实施方式1、DHEA和DHEAS粉体的制备 DHEAS原料江苏扬州制药厂；
DHEA原料常州佳尔科药业集团有限公司； 超微气流粉碎机(The Jet Pulverizer Company, Inc.)； Z R S -8型药物溶出度仪(天津大学无线电厂)。1. 1.DHEA不同粒径颗粒的制备
常规筛分法获取过50目而不过65目的颗粒为普粉1 (相当于23(Γ270微米)； 常规筛分法获取过100目而不过120目的颗粒为普粉2 (相当于12(Γ150微米)； 用超微气流粉碎机获取中心为10微米正态分布的超微细粉为微粉3 ； 用超微气流粉碎机获取中心为0. 5微米正态分布的超微细粉为微粉4。1. 2.不同粒径DHEAS粉体的制备
常规筛分法，获取过50目而不过65目的颗粒为普粉I (相当于230 270微米)； 常规筛分法，获取过100目而不过120目的颗粒为普粉II (相当于12(Γ150微米)； 用超微气流粉碎机获取中心为10微米正态分布的超微细粉为微粉III ；用超微气流粉碎机获取中心为0. 5微米正态分布的超微细粉为微粉IV。实施方式2、不同粒度DHEAS薄膜衣片的溶出度试验
2.1.供试药物上述(1. 2. DHEAS不同粒径颗粒的制备)的DHEAS普粉及微粉。2. 2.处方每片重 100 (mg)； DHEAS 50 ；
羧甲基纤维素钠30; 玉米淀粉10; 微晶纤维素6 ； 硬脂酸镁适量； 5%羟丙基甲基纤维素适量。2. 3.工艺取DHEAS及羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、微晶纤维素按常规工艺制成素片，再以羟丙基甲基纤维素为成膜剂，70%酒精溶液为溶剂，邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂包衣，制得薄膜衣片。制得薄膜衣片分别为普粉片I、普粉片II、微粉片III、微粉片IV，供试验。2. 4.溶出度测定方法
取各试样，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以0. lmol/L 盐酸溶液5001111为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0、4、8、12、16、20、24、观、32、 36分钟时，吸取溶剂IOmL (以0. lmol/L的盐酸溶液同体积IOmL，以补充溶剂总量)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照下述色谱条件，精密量取续滤液50μ 1，注入液相色谱仪， 记录色谱图；另取硫酸普拉睾酮钠对照品适量，精密称定，加0. lmol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每Iml中含0. 05mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。各试样取二份，求出平均值，作图分析。2. 5.色谱条件
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一水一三乙胺一 4mol/L硫酸溶液(650 :350 50 40)(用4mol/L硫酸溶液调节pH值至5. 3士0. 1)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按硫酸普拉睾酮钠峰计算应不低于2000。2.6.结果与分析见表1。表 权利要求
1.一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物，其特征在于该药物组合物药效成分为普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠，其粒度大小为1微米 120微米，优选为正态分布1微米 50微米，更优选为正态分布10微米。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中药效成分的含量为 IOmg 200mg，优选 25 lOOmg。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于药效成分可配合药用辅料制备成药学上任何一种可接受的剂型。
4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于药用辅料包括一种或二种以上药学上可接受的辅料，如玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林、羊毛脂、三乙醇胺等。
5.权利要求1-4所述的药物组合物，优选地，所述剂型如片剂、胶囊剂、薄膜片、软膏、 栓剂。
6.权利要求1-5所述的药物组合物还提供了上述药物组合物在制备治疗和/或预防性功能减退、骨质疏松症、红斑狼疮、皮肤美容、延缓衰老以及妇女泌尿生殖道萎缩综合征药物上的用途。
全文摘要
本发明述及一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物及其用途。所述药物组合物的药效成分为普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠，其粒度大小为1微米~120微米，优选为正态分布1微米~50微米，更优选为正态分布10微米。药效成分的含量为10mg~200mg，优选25~100mg。药效成分配合药用辅料可制备成药学上任何一种可接受的剂型产品。本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗和／或预防性功能减退、骨质疏松症、红斑狼疮、皮肤美容、延缓衰老以及妇女泌尿生殖道萎缩综合征药物上的用途。
文档编号A61P15/02GK102429912SQ20111032966
公开日2012年5月2日 申请日期2011年10月26日 优先权日2011年10月26日
发明者李建新, 杨维稼 申请人:庞飞