专利名称：一种含福尔可定的用于治疗感冒的复方药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含福尔可定的用于治疗感冒的复方药物制剂。
背景技术：
感冒，是由多种病毒引起的呼吸道常见病，有着较高的发病率。目前比较实用的治疗方法是通过解热镇痛药，减鼻充血剂，抗组胺药以及中枢镇咳药的联用来减轻感冒症状——由感冒引起的发热，头痛，四周四肢酸痛，喷嚏，流涕，鼻塞，咳嗽等。中枢镇咳药镇咳作用强大，并有轻微的镇静镇痛的作用；解热镇痛药，在缓解疼痛的同时有退热功效；减充血剂，可以减轻鼻子堵塞症状并缓解咳嗽；抗组胺药，可以缓解感冒中的喷嚏等过敏症状，而且此类药有嗜睡的特点，若在夜晚服用含此类药物的制剂可以使患者有比较好的睡眠，能更好地缓解疲劳等症状。目前在市面上应用比较多的中枢镇咳药是磷酸可待因和氢溴酸右美沙芬磷酸可待因的有着比较大的成瘾性，现市场上多次出现滥用的事故而受到国家食品药品监督管理局的严格控制；氢溴酸右美沙芬的镇咳效果好，但现在呈现的不良反应事例越来越多，而且也出现大量的滥用事件，美国食品药品监督管理局时刻关注右美沙芬的滥用情况，并发出不要滥用右美沙芬的警告。福尔可定也为中枢镇咳药，具有与磷酸可待因相似的中枢镇咳作用，也有镇静和镇痛作用，但成瘾性较磷酸可待因弱，新生儿与儿童耐受此药。且此药吸收快消除较慢，对减少服药次数，安全用药有积极作用。专利CN 200410040448. 2“治疗无痰咳嗽的感冒药组合物及其加工方法”是国内目前唯一的一项有关福尔可定的专利，专利采用福尔可定、盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、 95%药用乙醇及纯化水配制成药剂。该专利只能用于止咳平喘，而对于感冒引起的发热，头痛，四周四肢酸痛，喷嚏，流涕，鼻塞不能有效缓解。同时由于含有马来酸氯苯那敏，日用时产生很强的副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种以福尔可定为中枢镇咳药的复方制剂，所述制剂能有效而迅速的治疗感冒和流行性感冒。本发明的治疗感冒和流行感冒症状的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括 福尔可定，解热镇痛剂和减充血剂。本发明的药物制剂中还含有抗组胺剂。本发明的药物制剂，其单位剂量的制剂组成如下福尔可定l-60mg
解热镇痛剂减充血剂
50-4000mg 5-400mg
或者
福尔可定解热镆痛剂减充血剂
l-60mg 50-4000mg 5-400mg 2.5-150mg。
抗组胺剂
本发明的复方制剂分为日用制剂和夜用制剂。 所述的日用制剂包括福尔可定，解热镇痛剂，减充血剂t
日用制剂用于缓解白天
感冒和流感症状t
所述的夜用制剂包括福尔可定，解热镇痛剂，减充血剂和抗组胺剂。 夜用制剂除了缓解感冒和流感症状外还可帮助改善睡眠。 本发明的日用制剂，配方组成如下
福尔可定解热镇痛剂减充血剂
l_60mg
50-4000mg
5-400mg
本发明的夜用制剂，配方组成如下
福尔可定解热镆痛剂减充血剂抗组胺剂
l-60mg 50-4000mg 5-400mg 2.5-150mg其中所述的解热镇痛药选自对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬或酮洛芬。优选对乙
酰氨基酚。所述的减充血剂选自麻黄碱、伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。优选盐酸伪麻黄碱。所述的抗组胺剂选自苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、异丙嗪、氯雷他定、西替利嗪或其药学上可接受的盐。优选盐酸苯海拉明。本发明优选的日用制剂，配方组成如下
福尔可定乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱
l_60mg
50-4000mg
5-400mgo
本发明优选的夜用制剂，配方组成如下福尔可定l-60mg
乙酰氨基酚50-4000mg
盐酸伪麻黄碱5-400mg
盐酸苯海拉明2.5-150mg。本发明进一步优选的日用制剂，配方組成如下福尔可定l-30mg乙酰氨基酚50_750mg盐酸伪麻黄碱10_300mg。本发明进一步优选的夜用制剂，配方組成如下
福尔可定l-30mg
乙醜氨基酚50-750mg
盐酸伪麻黄碱10-300mg
盐酸苯海拉明5-80mg本发明特别优选的日用制剂，配方組成如下福尔可定1-15mg乙酰氨基酚50_650mg盐酸伪麻黄碱l_50mg。本发明特别优选的夜用制剂，配方組成如下
福尔可定l-15mg
乙醜氨基酚50-650mg
盐酸伪麻黄碱l-50mg
盐酸苯海拉明5-20mg本发明最优选的复方制剂在实施例中。本发明的复方制剂的配方中可以加入一或多种药用添加剤。所述药用添加剂包括包括但不限于稀释剂，填充剂、粘合剤，粘附剂、润滑剂、助流 齐U、崩解剂、表面活性剤、载体溶剤、增塑剂、稀释剂、缓冲剂、抑菌剂、防腐剤、着色剂、矫味 齐U、稳定剂和其它本领域中已知的药用添加剤。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、粉末硬脂酸、单硬脂酸甘油 酷、硬脂酸棕榈酸甘油酷、硅胶、硅酸镁、ニ氧化硅、ニ氧化钛、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、 硬脂酰富马酸钠、氮化植物油、滑石粉、聚乙ニ醇和矿物油。表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、ニ辛基琥珀酸磺酸钠、三乙醇胺、聚氧 乙烯脱水山梨醇；赋形剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇以及钾、钠和镁的氯化物、硫酸盐和磷酸盐；凝胶剂，例如胶质粘土 ；增稠剂， 例如藻酸钠，泡腾混合物；和润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯或十二烷基硫酸盐类。着色剂可以用于改善外观，或者由于识别药用组合物。如食用色素。在其中药用组合物压制成固体剂型(例如片剂)的实施方案中，粘合剂可以有助于将各个成分粘结在一起。粘合剂包括但不限于糖类，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；复合糖浆； 大豆多糖；明胶；聚维酮；纤维素衍生物，例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物； 卡波姆；聚乙烯聚吡咯烷；聚乙二醇；药用糖浆；藻酸盐，例如藻酸和藻酸钠；胶类，例如阿拉伯树胶、瓜耳胶和阿拉伯胶；黄茂胶；糊精和麦芽糊精；奶的衍生物，例如乳清；淀粉类， 例如预胶化淀粉和淀粉浆；氢化植物油；硅酸铝镁，以及其它本领域技术人员已知的常规粘合剂。典型的非限定性填充物包括糖、乳糖、明胶、淀粉和二氧化硅。助流剂可以改善非压制的固体剂型的流动性，可以提高定量投料的准确性。助流剂包括但不限于二氧化硅、硅胶、滑石粉、三硅酸镁、硬脂酸镁或钙、微粉纤维素、淀粉和磷酸三钙。增塑剂包括但不限于疏水性和/或亲水性增塑剂，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三乙酯、檬酸乙酰三丁酯、丙二醇、蓖麻油、乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油和山梨醇。增塑剂特别适用于含有聚合物的药用组合物以及在软胶囊中的药用组合物和薄膜一包衣片剂。矫味剂改善适口性，特别适用于咀嚼片或液体剂型。矫味剂包括但不限于麦芽糖醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽糖醇和酒石酸。甜味剂包括但不限于山梨醇、糖精、糖精钠、 蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖。防腐剂和/或稳定剂能够改善储存性，包括但不限于乙醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化对羟基筒香醚和乙二胺四乙酸。崩解剂可以提高药用组合物的溶出速率。崩解剂包括但不限于藻酸盐(例如藻酸和藻酸钠)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯聚吡咯烷、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末纤维素、淀粉、预胶化淀粉、羟乙酸淀粉钠。稀释剂能够增加剂型的体积，可以使得剂型更易于处理。用于固体剂型(例如片剂和胶囊)的典型的稀释剂包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、淀粉和磷酸钙；用于软胶囊的橄榄油和油酸乙酯；用于液体剂型(例如混悬液和乳剂)的水和植物油。其它适当的稀释剂包括但不限于蔗糖、葡聚糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、微粉纤维素、粉末纤维素、预胶化淀粉、磷酸钙二水合物、大豆多糖、明胶、二氧化硅、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、山梨醇、甘露醇、高岭土、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、氯化钠和滑石粉。在其中将复方制剂制成液体剂型的实施方案中，药用组合物可以包含一或多种溶剂。适当的溶剂包括但不限于水、醇类(例如乙醇和异丙醇)、植物油、聚乙二醇、丙二醇和甘油或其混合和组合。根据本发明，复方制剂可以含有缓冲剂。缓冲剂包括但不限于乳酸、柠檬酸、乙酸、 乳酸钠、柠檬酸钠和乙酸钠。适用于缓释制剂的亲水性聚合物包括一或多种天然或者部分或全部合成的亲水性胶类，例如阿拉伯胶、黄茂胶；改良的纤维素物质，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素；蛋白类似物，例如琼脂、果胶和藻酸盐类；其它亲水性聚合物例如卡波姆、明胶、酪蛋白、玉米蛋白、硅酸铝镁、多糖、改良淀粉衍生物和其它本领域技术人员已知的亲水性聚合物或此类聚合物的组合。本发明的复方制剂可以制成任何可药用的剂型，此药用剂型适合阻滞配方并保证活性化合物以本发明方式释放。优选的剂型为糖浆剂、口服液，颗粒剂，混悬剂，滴剂，片剂，胶囊，粉剂，咀嚼片，分散片，缓释片，缓释胶囊，微丸，凝胶制剂等。这些用药形式均经口服达到临床效果。本发明的另一目的在于提供本发明的复方制剂的制备方法。本发明的复方制剂可制成口服制剂，如口服液，糖浆，颗粒剂，混悬剂，滴剂，凝胶制剂等口服液体类制剂，其单位剂量为每Iml含药用组合物的量。口服液体类制剂采用溶解稀释法，然后利用适合的添加剂与方法将液体分装成例如糖浆剂。本发明采用溶解稀释法制得的制剂，在成份混合时最好在升高的温度下进行，可以是25至100°C，优选40至60°C。各组份应维持在溶液中，以达成本发明的益处，且该溶液应在一定时间内，并在消费者应用时正常遇到的条件下维持稳定。例如，已经在室温下放置该溶液一定时间期间，仍维持澄清和稳定，没有活性成份的沉淀。此外，已经使该溶液接受交替的冷冻和室温条件，而活性成份并未形成结晶，且仍澄清和稳定。本发明的复方制剂也可以制成其他剂型的口服制剂，如片剂，胶囊，咀嚼片，分散片，缓释片，缓释胶囊，微丸等口服固体制剂，其单位剂量为每片、粒、袋所含药用组合物的量。口服固体制剂采用喷雾造料法和挤压造粒技术制造药物的方法特别有利，然后利用适合的添加剂与方法压制成例如片剂或分装成例如胶囊剂。在一个特别优选实施方案中，采用了挤出滚圆法制造药物制剂，其主要流程为配料、混合制粒、挤条成形、离心滚圆、 筛分、干燥，在实施方案中通过专业设备达到目的，如湿法混合制粒机、挤条机、离心滚圆机寸。挤出滚圆法为近年新近建立的一种生产方法。采用挤出滚圆法制造的药物为微丸，有别于一般的挤压法制造的药物颗粒，载药量高是其一大优势，国内外报道，采用包衣锅制丸法、流化床制丸法或其它方法制备的微丸载药量一般为20 50%，而采用挤出滚圆技术制备的微丸，载药量可达80%以上。并且可根据品种需求进行防潮避光的包衣处理。 本领域技术人员可充公理解，为了生产具有所需特性的产物，于挤出滚圆法过程中可改变各种参数，例如原料粒度、水分、微丸粒径、挤出速度、滚圆速度、滚圆时间等。实施例部分提供根据本发明的制剂的多种实施例，其是利用挤出滚圆法制得的。上述参数将由所使用的专业设备及药物性质、生产环境而决定。实施例中，原料粒度可为50至200目，优选为100目。水分因包装材料的不同而决定，实施例中选用胶囊，因本品种盐酸苯海拉明吸湿严重，故将水分控制在3%以下。常选择合适的微丸粒径，提高微丸堆密度，满足装量要求，优选微丸粒径约为0. Imm至1. 5mm，特别优选0. 5mm。本领域技术人员可充分理解，挤出速度、滚圆速度、滚圆时间对药物质量影响很大，挤出速度可以是10 至200rpm，优选55rpm。滚圆速度可以是100至2000rpm，优选600至800rpm，滚圆时间可以为 0. 5min 至 3min,优选 2min。
本领域技术人员知道上述参数皆取决于特殊生产条件(生产环境，设备种类，物料性质，物料数量等)，可能有必要加以修改，以使通过挤压法或挤出滚圆法制得的制剂提供持续、独立且稳定的释放，及上述贮存稳定性。本发明的复方制剂分为日用制剂和夜用制剂。本发明的复方制剂可以单独日用制剂包装、单独夜用制剂包装及日用与夜用制剂混合包装。同样，本发明的复方制剂还可以包含或者伴有标记，它使得人们能够识别作为用于处方治疗产品的复方制剂。例如，为了区别日用与夜用制剂混合包装，可以赋予日用和夜用制剂不同颜色或立体几何构形等。本发明的复方制剂能有效而迅速的治疗感冒和流行性感冒，如感冒引起的发热、 头痛、周身四肢酸痛、喷嚏、流涕、鼻塞、咳嗽等。本发明的复方制剂与现有技术相比，具有治疗效果好，见效快，耐药性小，药用安全性高，副作用少，稳定性好，保值期长，携带方便，价格便宜，制备操作简单，适合大规模生产等特点。
图1 实施例4中处方1日用制剂的测试曲线2 实施例4中处方2日用制剂的测试曲线3 实施例4中处方1夜用制剂的测试曲线4 实施例4中处方2夜用制剂的测试曲线图
具体实施例方式通过以下实施例对本发明作一步说明，但不作为本发明的限制。实施例1利用喷雾造粒法制得的含有不同量的复方片剂表1、本发明的复方片剂组成
权利要求
1.一种治疗感冒和流行感冒症状的药物制剂，其特征在干，所述药物制剂包括福尔 可定，解热镇痛剂和减充血剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在干，所述药物制剂中还含有抗组胺剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在干，单位剂量的制剂组成如下 福尔可定l_60mg解热镇痛剂50-4000mg减充血剂5-400mg或者福尔可定l-60mg解热镇痛剂50-4000mg减充血剂5-400mg抗组胺剂2.5-150mg。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在干，所述解热镇痛药选自对乙酰氨基 酚、阿司匹林、布洛芬或酮洛芬；减充血剂选自麻黄碱、伪麻黄碱或其药学上可接受的盐， 抗组胺剂选自苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、异丙嗪、氯雷他定、西替利嗪或其药学上可 接受的盐。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在干，单位剂量的制剂组成如下 福尔可定l_60mg乙酰氨基酚50-4000mg盐酸伪麻黄碱5-400mg或者，福尔可定l-60mg乙酰氨基酚50-4000mg盐酸伪麻黄碱5-400mg盐酸苯海拉明2.5-150mg。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在干，单位剂量的制剂组成如下 福尔可定l_30mg乙酰氨基酚50-750mg盐酸伪麻黄碱10_300mg或者，福尔可定l-30mg乙醜氨基酚50-750mg盐酸伪麻黄碱10-300mg盐酸苯海拉明5-80mg。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，单位剂量的制剂组成如下 福尔可定l_15mg乙酰氨基酚50-650mg盐酸伪麻黄碱l_50mg或者，福尔可定l-15mg乙醜氨基酚50-650mg盐酸伪麻黄碱l-50mg盐酸苯海拉明5-20mg。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，可以加入一或多种药用添加剂，所述药用添加剂包括稀释剂，填充剂、粘合剂，粘附剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、载体溶剂、增塑剂、稀释剂、缓冲剂、抑菌剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、稳定剂和其它本领域中已知的药用添加剂。
9.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，制成任何一种药用剂型。
10.权利要求1至9任一权利要求所述药物制剂的制备方法。
全文摘要
本发明涉及药物领域，特别涉及一种治疗感冒和流行性感冒的药物制剂。所述药物制剂包括福尔可定，解热镇痛剂，减充血剂。
文档编号A61P25/20GK102380101SQ20111033148
公开日2012年3月21日 申请日期2009年11月13日 优先权日2009年11月13日
发明者朱卫国, 杨玉萍, 符义刚 申请人:宜昌人福药业有限责任公司