专利名称：含抗坏血酸或其盐的灌洗液及其用途的制作方法
技术领域：
本申请涉及医学领域，特别涉及用于医学操作中的灌洗液。
背景技术：
目前，肌肉骨骼疾病是导致世界上残疾的主要原因，并占医疗费用的25%。随着人们体育运动的增加，运动损伤也逐渐增多，这也引起了对运动损伤的有效治疗方法的广泛社会关注。运动损伤包括各种形式的肌腱和韧带损伤，其占用了相当比重的医疗卫生资源。这些损伤以其愈合缓慢和恢复机制差为特点。但是，至今为止，还没有非常有效的改善肌腱和韧带损伤愈合的方法。
发明内容
在一实施方案中，提供灌洗液，其含有15-50mM抗坏血酸和/或其药物可接受的盐；以及电解质，所述灌洗液具有270m0sm至340m0sm的同渗容摩。在另一实施方案中，提供治疗个体肌腱和/或韧带损伤的方法，其包括用本文所公开的灌洗液灌洗所述肌腱和/或韧带。 在另一实施方案中，提供抗坏血酸和/或其药物可接受的盐在制备用于促进治疗个体肌腱和/或韧带损伤的愈合的灌洗液中的用途，其中所述抗坏血酸和/或其药物可接受的盐在所述灌洗液中的浓度为15_50mM，所述灌洗液具有270m0sm至340m0sm的同渗容摩。
本文的附图作为说明书一部分，示例性说明本申请的一个或多个实施方案，并与本文的描述一起来解释所公开的实施方案。该附图仅是示例性说明本文的一个或多个实施方案，并不能理解为对其的限制。图1为与生理盐水比较，采用含维生素C钠盐的外科灌洗液对大鼠模型中肌腱治愈的弹性模量的影响。图2为与生理盐水比较，采用含维生素C钠盐的外科灌洗液对大鼠模型中肌腱治愈的极限抗拉强度的影响。图3为与生理盐水比较，采用含维生素C钠盐的外科灌洗液灌洗对大鼠模型中接受ACL重建之后的大鼠的静态前后膝松弛度的影响。图4为与生理盐水比较，采用含维生素C钠盐的外科灌洗液灌洗对大鼠模型中接受ACL重建之后的膝关节强度的影响。实施方案的详细描述定义
本文所用术语“个体”或“患者”并不仅限于人类，也包括除人类以外的其他的哺乳动物。在一些实施方案中，所述“个体”或“患者”可以交替使用并指实施外科手术的个体或患有肌腱和/或韧带损伤的个体。本文所用术语“渗透压”"同渗容摩(osmolarity)"指每升溶液中含有的溶解物质(溶质)的浓度(渗透压摩尔，Osm)，其形成溶液的渗透压。本文所用单数形式的“a”，“an”和“the”也包括复数，除非另有所指。具体而言，当使用不定冠词时，其应根据说明书理解为既包括复数又包括单数，除非另有所指。本文所用术语“约”或大约，当其与数值一起使用时，其意为与该数值具有1%至5%以内的变量的数值。其他的实施方案能够根据以下实施方案的详细描述而显而易见。应该理解，以下详细描述和实施例在说明实施方案时，仅仅是示例性的，因为对本领域技术人员来说，在发明精神范畴内，对这些实施方案进行修改或替换是显而易见的。本申请所引用的所有公开出版物、专利文献以及其他参考文献均以引用的方式并入本文成为本申请的一部分，就如同单独地详细地进行描述一样。
具体实施例方式在一实施方案中，提供灌洗液，其含有15-50mM抗坏血酸和/或其药物可接受的盐；以及电解质，所述灌洗液具有270m0sm至340m0sm的同渗容摩。在另一实施方案中，提供治疗个体肌腱和/或韧带损伤的方法，其包括用本文所公开的灌洗液灌洗所述肌腱和/或韧带。在另一实施方案中，提供抗坏血酸和/或其药物可接受的盐在制备用于促进治疗个体肌腱和/或韧带损伤的愈合的灌洗液中的用途，其中所述抗坏血酸和/或其药物可接受的盐所述灌洗液中的浓度为15_50mM,所述灌洗液具有270m0sm至340m0sm的同渗容摩。在一个实施方案中，本文所公开的灌洗液能够用于外科手术、外科操作或医学过程。在另一实施方案中，所述外科手术选自整形外科手术、关节镜手术以及开放伤手术。在另一实施方案中，所述灌洗液是外科灌洗液。在另一实施方案中，所述灌洗液用于促进个体肌腱或韧带的愈合。在另一实施方案中，所述灌洗液的同渗容摩为290m0sm至310m0sm。在另一实施方案中，所述灌洗液与欲应用的组织是生理匹配的或是与该组织是等渗的。在一具体的实施方案中，所述灌洗液具有约298m0sm等渗容摩。在一实施方案中，所述抗坏血酸的药物可接受的盐选自抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙以及以上任意的组合。在另一实施方案中，所述抗坏血酸的药物可接受的盐是抗坏血酸钠。在一些实施方案中，所述灌洗液中的电解质选自氯化钠、氯化钾、联氯化钙、硫酸镁以及以上任意的组合。
在本文的公开的实施方案中，可以通过调节所述灌洗液中电解质或非电解质分子的浓度来调节期望的渗透压范围。在一些实施方案中，电解质或非电解质物质的浓度可以根据如下已知的计算公式来计算:ImOsm(毫等渗容摩)=lmmol/L电解质离子或非电解质分子浓度(张强等，第二章“灭菌制剂与无菌制剂”，见“药剂学”，第一版，北京大学医学出版社，2005年I月，ρρ113)ο在一个具体的实施方案中，所述电解质为氯化钠、其在灌洗液中的浓度为99-133mM。在另一实施方案，所述灌洗液由15-50mM抗坏血酸钠与99-133mM氯化钠水溶液组成。在一个实施方案中，所述灌洗液具有生理范围的pH，例如为5.5-8.5、或5.5-7.4或 5.5-6.7。在其他的实施方案中，本文所公开的灌洗液可以利用或不用缓冲系统来将其pH维持在上述范围。当不需要缓冲系统时，所述电解质即可维持所述灌洗液的PH范围。当需要缓冲系统时，所述缓冲系统包含重碳酸盐离子或两性离子化合物，例如N- (2-羟乙基)哌嗪-N’ -乙磺酸，常称为HEPES。在一些实施方案中，本文所公开的灌洗液是安全、无毒和/或稳定的溶液。本申请说明书通篇所用的“一(个)实施方案”、“另一实施方案” “其他实施方案”或“一些实施方案”，是指与该实施方案有关的一些具体的特征、结构或特性被包括至少一个实施方案中。因此，显而易见的是，在本申请说明书通篇出现的“一(个)实施方案”、“另一实施方案” “其他实施方案”或“一些实 施方案”并不必然地指该实施方案本身，它们相互之间可以替换使用，而且，重要的是，所包含的具体的特征、结构或特性可以适当地替换或组合成一个或更多个实施方案。以下将以急性盖肌腱损伤模型和前交叉韧带重建(ACLR)模型为例，示例性说明肌腱和/或韧带的损伤愈合的实施方案，应理解，这些例子仅仅是示例性地说明本文所公开的实施方案，不应理解为对其他方法和其他手术形式的限制。实施例实施例1采用二个月龄的雄性SD大鼠的膝盖骨肌腱窗损伤动物模型，来证明本文公开的灌洗液对急性肌腱损伤愈合的作用。在此实施例中，实验组中，采用的灌洗液分别含有15mM、50mM和150mM抗坏血酸钠，而对照组采用生理盐水。其中三个实验组中所用灌洗液分别为:LD vitC:含 3mg/ml (或约 15mM)抗坏血酸钠，7.8g/L NaCl ；MD vitC:含 10mg/ml (或约 5OmM)，5.8g/L NaCl ；HD vitC:仅含 15mg/ml (或约 151mM)抗坏血酸钠。动物在第42天处死后，通过生物力学试验来检测本文所公开的灌洗液对组织愈合中机械强度的作用，结果如图1和图2所示。实验证明，在手术中开始应用本文所公开的灌洗液是有利的并能够促进肌腱损伤的愈合。如图1所示，在成熟的膝盖肌腱窗模型中，SD大鼠(η = 10)接受生理盐水(盐水)，15mM抗坏血酸钠(LD vitC), 50mM抗坏血酸钠(MD vitC)或150mM抗坏血酸钠(HDvitC)对伤口进行灌洗。在第6周，LD vitC(p = 0.008)和MD vitC组(p = 0.004)的膝盖肌腱弹性模量显著高于盐水组(P = 0.022)，这表明，在肌腱性能重建中，含15mM或50mM抗坏血酸钠的灌洗液明显好于生理盐水，是较好的外科灌洗液。此外，ACLR MD vitC组的静态A-P松弛也低于ACLR盐水组，但由于样本量小而没有观察到显著性。在另一增加样本量的实验中，在膝关节韧带松弛重建中，含50mM抗坏血酸钠的灌洗液明显好于生理盐水。如图2所示,在相同的模型中，LD vitC组(P = 0.001)和MD vitC组(p = 0.001)的极限抗拉强度明显好于盐水组的膝极限抗拉强度，表明在肌腱张力恢复方面含15mM和50mM抗坏血酸钠的灌洗液是较好的灌洗液。实施例2在动物实验中，采用三个月龄的雄性SD大鼠的前交叉韧带(ACL)重建模型来证明本文公开的灌洗液对肌腱损伤愈合的作用。实验组中，采用的灌洗液分别含有15mM、50mM和150mM抗坏血酸钠，而对照组采用生理盐水。其中三个实验组中所用灌洗液分别为:LD vitC:含 3mg/ml (或 15mM)抗坏血酸钠，7.8g/L NaClMD vitC:含 10mg/ml (或 50mM)，5.8g/L NaClHD vitC:仅含 15mg/ml (或 151mM)抗坏血酸钠。动物在第42天处死后，通过生物力学试验来检测静态的前后(A-P)膝松弛性和膝强度，结果如图3和图4所示。实验证明，在手术中开始应用本文所公开的灌洗液是有利的并能够促进前交叉韧带移植物的 愈合。如图3所示，在成熟的ACL重建模型中，SD大鼠(η = 8)接受ACL重建手术(ACLR)或假手术。在手术中，利用生理盐水(ACLR盐水)，15mM抗坏血酸钠(ACLR LD vitC),50mM抗坏血酸钠(ACLR MD vitC)或150mM抗坏血酸钠(ACLR HD vitC)对伤口进行灌洗。在第6周，ACLR LD vitC组的静态A-P松弛显著低于ACLR盐水组(p = 0.022)，这表明，在膝关节韧带松弛重建中，含15mM抗坏血酸钠的灌洗液明显好于生理盐水。此外，ACLR MD vitC组的静态A-P松弛也低于ACLR盐水组，但由于样本量小而没有观察到显著性。在另一增加样本量的实验中，在膝关节韧带松弛重建中，含50mM抗坏血酸钠的灌洗液明显好于生理盐水。如图4所示，在相同的模型中，ACLR LD vitC组的膝强度明显好于ACLR盐水组的膝强度(P = 0.04)，表明在膝关节性能恢复方面含15mM抗坏血酸钠的灌洗液是较好的灌洗液。此外，ACLR MD vitC组的膝强度也高于ACLR盐水组，但由于样本量小而没有观察到显著性。这也表明在膝关节功能恢复中，含50mM抗坏血酸钠的灌洗液好于生理盐水。再者，利用本文所公开的灌洗液处理的动物模型，未表现出任何副作用，并随后的人体实验表明其是高度安全并能够耐受的。因此，本文所公开的灌洗液在临池应用中不会产生安全问题。讨论肌腱好韧带损伤的愈合通常包括四个不同的阶段，即炎症期、细胞聚集期、组织修复期和重建期。已知的促进肌腱和韧带愈合的尝试多数针对愈合的后期，例如增加细胞增殖和基质的合成等。本申请实施例的实验结果表明，抗坏血酸及其药物可接受的盐表现出对受损肌腱和韧带的机械性能产生积极的作用。这些证据证明，在愈合的早期甚至在手术过程中局部应用抗坏血酸和/或其药物可接受的盐会对发挥有益的作用。
由于抗坏血酸和/或其药物可接受的盐具有极高的安全性，它们能够广泛地应用于临床实践，例如手术或创伤中的肌腱和/或韧带的愈合，并对医生和患者产生积极的作用 。
权利要求
1.灌洗液，包含 15-50mM抗坏血酸和/或其药物可接受的盐,和 电解质， 所述灌洗液具有270m0sm至340m0sm的等渗容摩。
2.如权利要求1所述的灌洗液,其中所述灌洗液的等渗容摩为290m0sm至310m0sm。
3.如权利要求1或2所述的灌洗液，其中所述抗坏血酸的药物可接受的盐选自抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙以及上述的任意组合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的灌洗液，其中所述抗坏血酸的药物可接受的盐为抗坏血酸钠。
5.如权利要求1-4中任一项所述的灌洗液，其中所述电解质选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸镁及其任意的组合。
6.如权利要求1-5中任一项所述的灌洗液，其中所述电解质为99-133mM浓度的氯化· 钠。
7.如权利要求1-6中任一项所述灌洗液，其中所述灌洗液由15-50mM抗坏血酸钠和99-133mM氯化钠水溶液组成。
8.如权利要求1-7中任一项所述的灌洗液，其中所述灌洗液具有5.5-8.5,5.5-7.4或5.5-6.7 的 pH 值。
9.如权利要求1-8中任一项所述的灌洗液，其中所述灌洗液用于外科手术、外科操作或医学操作或者用于促进个体的肌腱和/或韧带损伤的愈合。
10.如权利要求1-9中任一项所述的灌洗液，其中所述外科手术选自整形外科手术、关节镜手术以及开放伤手术。
11.15-50mM抗坏血酸和/或其药物可接受的盐在制备用于促进个体的肌腱和/或韧带损伤的愈合或者治疗个体的肌腱和/或韧带损伤的权利要求ι- ο任一项所述的灌洗液中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述个体正经历外科手术、外科操作或医学操作、或者患有肌腱和/或韧带损伤。
13.如权利要求11或12所述的用途，其中所述个体为哺乳动物或人。
全文摘要
本申请公开了含有15-50mm抗坏血酸和/或其药物可接受的盐、以及电解质的灌洗液。还公开了该灌洗液的用途。
文档编号A61K31/375GK103070859SQ201110342820
公开日2013年5月1日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者陈启明 申请人:香港中文大学