专利名称：一种含有水杨酸羟乙酯的亲水性巴布剂的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及局部给药的亲水性巴布剂，具体而言，本发明涉及一种含有水杨酸羟乙酯的亲水性巴布剂及其制备方法。
背景技术：
水杨酸羟乙酯英文名2-hydroxyethyl salicylate，又名 Glycol Salicylate (下文简称“GS”)是属于水杨酸酯类的非留体类抗炎药，作为消炎镇痛的安全有效成分在多种制剂中用到。研究表明，水杨酸羟乙酯经皮肤给药后迅速水解为水杨酸和乙二醇，水杨酸在局部发挥药理作用。和其他非留体抗炎药一样，水杨酸通过抑制炎症局部环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素类物质的合成，产生镇痛、抗炎作用，用于对扭伤、挫伤、骨折等外伤的镇痛和消炎。巴布剂是一种新兴的外用贴剂，与传统的橡皮膏相比，采用水溶性的大分子亲水凝胶为基质，便于皮肤吸收，保湿性透气性好，不易致敏；生产过程安全无污染；直接作用于患处，避免肝脏首过效应，减少毒副作用，并具有长效缓释作用。GS为一种亲脂水不溶性药物，其在水性巴布剂中的稳定性直接影响到药物对皮肤的透过性及生物利用度，成为巴布剂制备过程中亟需解决的问题。日本专利特开平 11-188075公开了一种含GS的外用巴布剂，此巴布剂通过改变支持体与内包装的材质，采用聚丙烯作为支持体材料，聚乙烯和铝纸膜作为内包材，与之前的材料相比，虽然在一定程度上提高了药物的稳定性。但是，并没有解决脂溶性药物溶解度低、由于皮肤屏障的阻碍作用不能有效地渗透到病变部位发挥药物的疗效，不能满足临床用药的要求。日本专利J P 2 0 0 7 - 2 1 0 9 4 1公开了一种含GS的外用水性巴布剂，采用亲油性成分与乙二醇/聚乙二醇和表面活性剂相混合，制成不易分层浑浊的水性透明或半透明巴布剂，此专利中虽采用了一定量的聚乙二醇及表面活性剂以增加药物的溶解性，但对药物的透皮性能却未见限定，药物对皮肤的透过性较低，达不到有效的治疗浓度。而且， 乙二醇/聚乙二醇等对皮肤的刺激作用较大，降低了患者的顺应性，不能满足临床的治疗要求。因皮肤对大多数药物是一道难以通透的屏障，许多药物透皮给药后，通透速率达不到治疗要求，所以，寻找促进药物通透皮肤的方法是开发透皮给药系统的关键。GS为脂溶性药物，为提高其皮肤透过性，有效达到治疗效果，不仅需要有效提高药物在制剂基质中的溶解度及稳定性，还需适当添加有效的透皮促渗剂以促进药物通透皮肤，提高其生物利用度。为了克服目前现有技术中存在脂溶性药物在制备亲水性巴布剂的过程中溶解度低、不易透过皮肤发挥治疗作用的缺陷，本发明采用亲油性成分与肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为GS 的混合溶剂，该混合溶剂在增加脂溶性药物GS溶解度的同时也增加了其皮肤的渗透速率， 也可同时加入一种或几种透皮促渗剂，以达到药物的良好促渗作用，IPM的加入同时提高了 GS在水性巴布剂载体中的稳定性，不会因为长期的放置而析出结晶，避免了复杂的工艺操作和选择昂贵的支持体和内包材，降低了生产成本，为其广泛的应用提供了便利条件。
发明内容
本发明提供了一种渗透效果好、药物溶解性及稳定性良好的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂。本发明通过以下技术方案实现
一种水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，含有水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分、 亲水性聚合物、交联剂、交联调节剂，处方中各组分的重量百分比为
水杨酸羟乙酯1.0 2. 5%肉豆蔻酸异丙酯0.2 2%亲油性成分0.5 2%亲水性聚合物4。。20%交联剂0.Γι%交联调节剂0.Γ2%。该处方中还可以含有透皮促渗剂；其中，所述透皮促渗剂为二乙二醇单乙基醚、卵磷脂、磷脂酰甘油、癸二酸二乙酯、氮酮、尿素、桉叶油、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种； 透皮促渗剂的重量百分比为0 4%。该处方中还可以含有防腐剂、增粘剂、清凉剂、保湿剂中的一种或几种；其中，防腐剂为苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或几种；增粘剂为聚乙烯醇、聚丙烯酸中的一种或两种；清凉剂为薄荷醇、薄荷油、樟脑、麝香草酚中的一种或几种；保湿剂为山梨醇。其中，亲油性成分包括蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、聚山梨酯(吐温 80)，山梨醇脂肪酸酯(span 80)中的一种或几种。其中，亲水性聚合物为高岭土、丙烯酸淀粉、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素 (钠)，甲基纤维素，聚丙烯酸钠，聚丙烯酸部分中和物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙二醇、 明胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、玉米淀粉、羧甲基淀粉中的一种或几种。亲水性聚合物与甘油混合后形成亲水凝胶基质。其中，聚丙烯酸部分中和物为聚丙烯酸钠和聚丙烯酸的部分中和物，包括聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为70%的NP-600 (商品名wiscomate )、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为50%的NP-700 (商品名wiscomate )、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为35% 的NP-800 (商品名viscomate )中的一种或几种。其中，所述的交联剂包括氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氯化钙中的一种或几种。其中，所述的交联调节剂包括酒石酸、柠檬酸、依地酸钠(EDTA)、葡萄糖酸、苹果酸中的一种或几种。一种制备水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂的方法，如下所示
(1)将主药、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分及其他适当种类的附加剂混合溶解制得主药溶液；
(2)将亲水性聚合物与交联剂、其他适当种类的附加剂，按照适当比例干混，加入甘油搅拌溶解制得亲水凝胶基质；
(3)将增粘剂、交联调节剂、保湿剂及适当种类的附加剂溶解在纯化水中制得混合溶液；
(4)将上述(1)(2) (3)与纯化水混合，搅拌均勻，制成膏；
(5)将膏均勻涂布，经裁断、包装，制得成品。
图1本发明实施例与比较例透皮累积释放百分数-时间曲线。
具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明的内容所实现的技术均属于本发明的范围。显然，根据本发明的内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明的基本技术思想的前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。实施例1 背衬层无纺布
盖衬层聚乙烯膜(PET膜) 含药膏体层组份构成按重量计如下
水杨酸羟乙酯30g
肉豆蔻酸异丙酯IOg
吐温803g
蓖麻油25g
氮酮40g
薄荷醇8g
丙二醇60g
高岭土42g 聚丙烯酸部分中和物(NP700) 120. 5g
依地酸二钠IOg
甘羟铝20. Og
甘油500g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)34. 5g
尼泊金甲酯2. Og
聚乙烯醇(PVA)123g
酒石酸20g
二氧化钛3. Og
纯化水759g
制备方法称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、吐温80、 薄荷醇、丙二醇混合，搅拌均勻，制得混合物A。取聚乙烯醇及适量纯化水，混合，搅拌均勻， 制得混合物B。取氮酮、甘羟铝、依地酸二钠、尼泊金甲酯、二氧化钛、高岭土、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均勻，制得混合物C。取酒石酸和余量纯化水，混合，搅拌均勻，制得混合物D。将A、B、C混合，搅拌均勻，制成膏。将膏均勻涂布，经裁断、包装，制得成品。 高岭土、丙烯酸淀粉、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素(钠)，甲基纤维素，聚丙烯酸钠，聚丙烯酸部分中和物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙二醇、明胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、玉米淀粉、羧甲基淀粉实施例2 背衬层无纺布盖衬层聚酯膜(PP膜) 含药膏体层组份构成按重量计如下
水杨酸羟乙酯30g
肉豆蔻酸异丙酯20g
Span 803. Og
蓖麻油30g
丙二醇60g
丙烯酸淀粉20g 聚丙烯酸部分中和物(NP800) 96g
依地酸二钠4. 5g
氯化铝15. Og
甘油500g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)34. 5g
尼泊金甲酯2. Og
尼泊金丙酯1. Og
聚丙烯酸水溶液(30%)80g
山梨醇194. 5g
酒石酸钠35. 5g
二氧化钛3. Og
纯化水87 Ig
制备方法称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、span 80、 丙二醇混合，搅拌均勻，制得混合物Α。取丙烯酸淀粉、氯化铝、依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、二氧化钛、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均勻，制得混合物B。取酒石酸、山梨醇、聚丙烯酸水溶液、纯化水，混合，搅拌均勻，制得混合物C。将A、 B、C混合，搅拌均勻，制成膏。将膏均勻涂布，经裁断、包装，制得成品。
实施例3 背衬层无纺布盖衬层聚乙烯膜(PET膜) 含药膏体层组份构成按重量计如下
水杨酸羟乙酯30g
肉豆蔻酸异丙酯IOg
蓖麻油20g
丙二醇脂肪酸酯15g
7尿素80g
丙二醇60g
高岭土30g 聚丙烯酸部分中和物(NP600) 30g 聚丙烯酸部分中和物(NP700) 80g
依地酸二钠3. 5g
干燥氢氧化铝凝胶2. Og
明胶30g
甘油500g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)30g
尼泊金甲酯2. Og
尼泊金丙酯1. Og
聚丙烯酸水溶液(30%)80g
山梨醇230g
葡萄糖酸6. 5g
二氧化钛3. Og
纯化水757g
制备方法称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇混合，搅拌均勻，制得混合物A。取明胶及适量纯化水，混合，搅拌均勻，制得混合物B。取高岭土、氢氧化铝、依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、二氧化钛、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均勻，制得混合物C。取酒石酸、尿素、山梨醇、聚丙烯酸水溶液、余量纯化水，混合，搅拌均勻，制得混合物D。将A、B、C、D混合，搅拌均勻，制成膏。将膏均勻涂布，经裁断、包装，制得成品。
实施例4 背衬层无纺布盖衬层聚酯膜(PP膜) 含药膏体层组份构成按重量计如下
水杨酸羟乙酯20g
肉豆蔻酸异丙酯4g
丙二醇脂肪酸酯IOg
N-甲基吡咯烷酮20g
丙二醇60g
高岭土60g 聚丙烯酸部分中和物(NP700) 120. 5g
依地酸二钠2g
干燥氢氧化铝凝胶IOg
甘油500g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)34. 5g
尼泊金甲酯l.O尼泊金丙酯
I-Og 50g 240g 3. Og 864g
明胶山梨醇二氧化钛纯化水
制备方法称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇脂肪酸酯、 N-甲基吡咯烷酮、丙二醇混合，搅拌均勻，制得混合物A。取明胶及适量纯化水，混合，搅拌均勻，制得混合物B。取高岭土、氢氧化铝、依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、二氧化钛、 羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均勻，制得混合物C。取柠檬酸、山梨醇、余量纯化水，混合，搅拌均勻，制得混合物D。将A、B、C混合，搅拌均勻，制成膏。将膏均勻涂布，经裁断、包装，制得成品。
实施例5 背衬层无纺布盖衬层聚酯膜(PP膜) 含药膏体层组份构成按重量计如下 水杨酸羟乙酯50g
肉豆蔻酸异丙酯40g
吐温803. Og
蓖麻油37g
磷脂酰甘油IOg
丙二醇60g
高岭土80g
聚丙烯酸部分中和物(NP700) 170g 依地酸二钠2. 5g
氯化钙6. Og
甘油500g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 40g 尼泊金乙酯2. Og
明胶70g
山梨醇185g
柠檬酸20g
二氧化钛3. Og
纯化水721. 5g
制备方法称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、吐温80、 磷脂酰甘油、丙二醇混合，搅拌均勻，制得混合物A。取明胶及适量纯化水，混合，搅拌均勻， 制得混合物B。取高岭土、甘羟铝、依地酸二钠、尼泊金乙酯、二氧化钛、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均勻，制得混合物C。取酒石酸、山梨醇、余量纯化水， 混合，搅拌均勻，制得混合物D。将A、B、C、D混合，搅拌均勻，制成膏。将膏均勻涂布，经裁断、包装，制得成品。
比较例1
此比较例按照日本专利JP2007-210941实施例1处方设计进行制备，如
下
背衬层无纺布
盖衬层聚酯膜(PP膜)
含药膏体层组份构成按重量计如下
水杨酸羟乙酯30g
薄荷醇6g
PEG400400g
十二烷基聚氧乙烯醚20g 聚丙烯酸部分中和物(NP700) 120g
聚丙烯酸钠30g
卡波姆20g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)30g
氢氧化铝2. Og
依地酸二钠5g
磷酸0.4g
酒石酸20g
甘油200g
纯化水1116.6g
制备方法称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、薄荷醇、PEG400、十二烷基聚氧乙烯醚混合，搅拌均勻，制得混合物A。取聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸钠、卡波姆、氢氧化铝、 依地酸二钠、、羧甲基纤维素钠、甘油，混合，搅拌均勻，制得混合物B。取酒石酸、磷酸、余量纯化水，混合，搅拌均勻，制得混合物C。将A、B、C混合，搅拌均勻，制成膏。将膏均勻涂布， 经裁断、包装，制得成品。对本发明的水杨酸羟乙酯的亲水性巴布剂进行了有关体外透皮吸收、粘性、含膏量和赋形性实验。此外，还进行了皮肤刺激性实验(皮肤过敏性实验和皮肤刺激性实验)和体内药动学试验。试验例1体外透皮实验
方法详见陆彬主编《药物新剂型与新技术》中的经皮给药新剂型。采用改良Franz扩散池，将大鼠皮肤固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室。将自制制剂(实施例)或市售品贴敷在角质层面，接受池(18ml)内置于一磁性搅拌子，加入PH7. 4的等渗磷酸盐缓冲液(PBS液)至刻度，将离体透皮装置水浴保温于37°C，启动磁力搅拌器恒速搅拌 (300转/分)，分别于在2、4、6、8、10、12、16、24小时于侧管内取样2ml,同时补充等体积接收液。将样品过滤后进样20 μ 1，记录色谱图和主峰面积，测定样品浓度。实验结果如表1 所示，累积释放百分数-时间曲线如图1所示。 表1累计释放百分数与时间关系
时间h0246810121624比较例1 (%)02. 123. 053. 784. 545.917. 379.8313. 12实施例1 (%)06. 228. 3512. 7716. 5218. 1222. 3725. 7531. 权利要求
1. 一种水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，含有水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分、亲水性聚合物、交联剂、交联调节剂，处方中各组分的重量百分比为水杨酸羟乙酯1.0 2.丨肉豆蔻酸异丙酯0.2、'2%亲油性成分0.5、'2%亲水性聚合物4。。20%交联剂0.Γ'3%交联调节剂0.01^2%
2.根据权利要求1所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其处方中还可以含有透皮促渗剂；其中，所述透皮促渗剂为二乙二醇单乙基醚、卵磷脂、磷脂酰甘油、癸二酸二乙酯、氮酮、 尿素、桉叶油、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；透皮促渗剂的重量百分比为(Γ4%。
3.根据权利要求1所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其处方中还可以含有防腐剂、 增粘剂、清凉剂、保湿剂以及其他常用附加剂中的一种或几种；其中，防腐剂为苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或几种；增粘剂为聚乙烯醇、聚丙烯酸中的一种或两种；清凉剂为薄荷醇、薄荷油、樟脑、麝香草酚中的一种或几种；保湿剂为山梨醇。
4.根据权利要求1至3所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中亲油性成分包括蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、聚山梨酯(吐温80)，山梨醇脂肪酸酯(span 80)中的一种或几种。
5.根据权利要求1至3所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中亲水性聚合物为高岭土、丙烯酸淀粉、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素(钠)，甲基纤维素，聚丙烯酸钠，聚丙烯酸部分中和物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙二醇、明胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、玉米淀粉、羧甲基淀粉中的一种或几种。
6.根据权利要求1至4所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其特征为亲水性聚合物与甘油混合后形成亲水凝胶基质。
7.根据权利要求4所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中聚丙烯酸部分中和物为聚丙烯酸钠和聚丙烯酸的部分中和物，包括聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为70%的 NP-600 (商品名wiscomate )、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为50%的NP-700 (商品名 viscomate )、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为35%的NP-800 (商品名viscomate )中的一种或几种。
8.根据权利要求1或2或3所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中，所述的交联剂包括氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氯化钙中的一种或几种。
9.根据权利要求1或2或3所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中，所述的交联调节剂包括酒石酸、柠檬酸、依地酸钠(EDTA)、葡萄糖酸、苹果酸中的一种或几种。
10.一种制备水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂的方法，如下所示(1)将主药、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分及其他适当种类的附加剂混合溶解制得主药溶液；(2)将亲水性聚合物与交联剂、其他适当种类的附加剂，按照适当比例干混，加入甘油搅拌溶解制得亲水凝胶基质；(3)将增粘剂、交联调节剂、保湿剂及适当种类的附加剂溶解在纯化水中制得混合溶液；(4)将上述(1)(2) (3)与纯化水混合，搅拌均勻，制成膏；(5)将膏均勻涂布，经裁断、包装，制得成品。
全文摘要
一种含有水杨酸羟乙酯(GS)的亲水性巴布剂，含有水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分、亲水性聚合物、交联剂、交联调节剂以及其他药用附加剂。其中，重量百分比为0.2~2%的肉豆蔻酸异丙酯的加入，增加了脂溶性药物水杨酸羟乙酯(IPM)在制剂基质中的溶解度，解决了现有制剂中存在的药物有效的透皮穿透量低、达不到治疗疗效的缺陷；IPM的加入同时提高了GS在水性巴布剂载体中的稳定性，不会因为长期的放置而析出结晶，避免了复杂的工艺操作和选择昂贵的支持体和内包材，降低了生产成本，为其广泛的应用提供了便利条件。
文档编号A61P29/00GK102379862SQ20111034254
公开日2012年3月21日 申请日期2011年11月3日 优先权日2011年11月3日
发明者刘红星, 刘莱, 周丽莹, 张伟强, 张扬, 郭映君 申请人:北京泰德制药股份有限公司