专利名称：一种治疗乳腺增生的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于一种中药，尤其是指能疏肝理气，调冲和血，化痰散结的药物组合物。
背景技术：
乳腺增生病是以周期性乳房胀痛，乳房肿块为临床特点的中青年妇女的常见病，好发于25 50岁的育龄妇女，未婚女子和男子亦有发生。是乳房部的一种非炎症性疾病，在中医学中属“乳癖”范畴。又称“奶脾”、“奶积”。祖国医学认为肝失疏泄，冲任失调而致气血运行不畅，气滞血瘀，痰凝结聚而成乳癖。《疡科心得集》云“乳中结核形如丸卵，不疼痛，不发寒热，皮色不变，其核随喜怒而消长，此名乳癖”。现代医学认为本病的发病原因是内分泌紊乱，主要是雌激素分泌过多，孕激素、黄体酮分泌相对不足导致。发病率国内有报道为10%左右，而现患病率38. 8% 49. 3%，而且发生乳腺癌的危险明显高于一般妇女。乳腺增生病是中青年妇女的常见病、多发病，目前西药多主张用激素类、维生素类药物治疗，但疗效尚无确切，且副作用大，故研究一种高效、无毒的治疗药物中医药治疗本病的研究极有现实意义和广阔前景。乳腺增生症临床上名称很多，如乳腺病、乳腺纤维囊性病、乳腺腺病、乳腺小叶增生等，世界卫生组织推荐名为乳腺结构不良症，我国多数学者仍习用乳腺增生症之称。随着生活水平的不断提高，该病发病率呈现上升势态。目前全国平均统计为50%，部分地区已达60% 70%。多数学者认为该病与下丘脑-垂体-卵巢-乳腺内分泌轴紊乱有关，是多种内分泌激素失调的结果，其中雌激素/孕激素比例失调使乳腺在雌激素的刺激下实质增生过度和复旧不全是最重要的原因之一。腺增生症以乳痛和乳房肿块等两大主症为主要临床表现。早期病变(即乳痛症和小叶增生)的疼痛非常明显，随着病情的进一步发展，到腺病性增生则疼痛减轻而肿块出现。发展到囊性增生，则疼痛几乎消失而肿块凸现。因此，我们按其临床表现将增生分为疼痛型、肿块型和中间型。三型按病变程度由轻到重的排列，依次为疼痛型一中间型一肿块型。在病理变化上分别相当于乳痛症或乳腺小叶增生期,腺病增生期及囊性增生期。三型肿块的明显程度依次增加，与肿瘤的联系逐渐密切，但疼痛程度依次减轻。乳痛在某种程度上是一种早期病变的表现，而从乳腺增生症与癌变的关系来说，它实际上是一种“安全”信号，即疼痛越明显者，离癌变越远。肿块是乳腺增生症最主要、最关键的体征，多为片状或块状结节，前者较弥漫而软，后者稍局限而韧实，到后期其质硬且有轮廓者应高度警惕。
发明内容
本发明提供一种治疗乳腺增生的药物，该药体现中医配伍理论的特点，针对腺增生症以乳痛和乳房肿块等两大主症，着眼于消除肿块。本病主要因情志内伤，肝郁湿热痰凝，气滞血淤或冲任失调所致。方中君药选用柴胡，性开散而疏泄，为疏肝解郁之要药。郁金行气解郁，凉血破瘀，味辛从阳，主行散，A气分，能解无形之气郁；味苦从阴，主降泻，入血分，故能破有形之血瘀，为肝郁不解，气血郁滞，乳房胀痛之主药。《本草备药》载郁金“行气，解郁；泄血，破瘀。凉心热，散肝郁，治妇人经脉逆行。”君药二味，一气一血，气血同治，行气活血，解郁止痛，臣药选用赤芍，取其味酸入肝，缓急止痛，柔养刚脏，行血中之滞。夏枯草性善走窜，长于通达经络，能软坚散结，化痰消肿。《神农本草经》谓夏枯草“主寒热，瘰疬，鼠瘘，头疮，破癥，散瘿结气，脚肿湿痹。”香附功能疏肝理气，与柴胡，郁金相配，以助疏肝理气解郁之功。臣药三味、疏肝理气，软坚散结。佐药选用橘核理气散结止痛，《本草备要》“行肝气，消肿散毒”。丹参清热凉血，滋阴解毒。《本草求真》载丹参“入心包络破瘀一语，已尽丹参功效矣。然有论其可以生新安胎，调经除烦，养神定志，及一切风痹、崩带、症瘕、目赤、疝痛、疮疥肿痛等症，总皆由其瘀去，以见病无不除。”黄芪入肺而固表虚自汗，入脾而托已溃痈疡。《本经》首言“痈疽久败，排脓止痛”。延胡索《本草求真》“不论是血是气，积而不散者，服此力能通达，以其性温，则于气血能行能畅，味辛则于气血能润能散，所以理一身上下诸痛，往往独行功多”。海藻苦咸寒，软坚散结，消痰利水。佐药五味同用，共助君臣化痰散结 之功。鹿角在大队寒凉药中温阳制阴，既避免药过寒凉伤阴，对调冲和血起反佐之功。全方用药共奏疏肝理气，调冲和血，化痰散结之功。本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量范围内都具有较好疗效柴胡105 195份，郁金105 195份，赤芍105 195份，夏枯草140 260份，香附105 195份，橘核105 195份，丹参105 195份，黄芪105 195份，延胡索52 97g，海藻105 195份，鹿角52 97份。优选为柴胡150份，郁金150份，赤芍150份，夏枯草200份，香附150份，橘核150份，丹参150份，黄芪150份，延胡索75g，海藻150份，鹿角75份。本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。优选地本发明药物活性组分的制备方法如下以上^^一味，鹿角和延胡索粉碎成细粉，赤芍和丹参用80%乙醇回流提取3次，每次I. 0小时，加醇量为6倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩成稠膏；药渣与柴胡、郁金、夏枯草、香附、橘核、丹参、黄芪、海藻合并，加8倍药材量水煎煮3次，每次I. 5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度I. 10 I. 15 (80°C)的清膏，加入乙醇使醇浓度达60%，充分搅拌，静止24小时，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩成稠膏；稠膏与赤芍和丹参醇提取物合并，加入鹿角和延胡索细粉以及辅料适量，80°C减压干燥，粉碎成细粉。本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解齐U、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、丸齐U、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。本发明的积极效果是由柴胡、赤芍等十一味中药经现代工艺加工而成的纯中药制剂，根据中医理论组方，具有舒肝理气、调冲和血、化痰散结等功能，临床上用于治疗乳腺增生。通过现代药理学实验方法充分证明该药对乳腺增生大鼠的乳腺增生有明显抑制作用；对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀有明显抑制作用，能明显抑制二甲苯致小鼠耳廓炎症肿胀，对棉球造成大鼠肉芽肿胀和滤纸片造成小鼠肉芽增生有明显的抑制作用，对醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增强有明显抑制作用，说明本发明有明显的抗炎作用；本发明药物对热板引起小鼠疼痛有明显的镇痛作用，对醋酸引起的小鼠扭体次数增多有明显的抑制作用，说明其有明显的镇痛作用；本发明可明显抑制大鼠体内体外血栓形成，延长凝血时间，说明该药有明显的活血化瘀作用。
以下通过试验例来进一步阐述本发明药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(以下简称柴郁乳癖胶囊)的药效学试验。I、抗炎作用I. I、对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响取大鼠50只，随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 12g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 12、0. 56、0. 28g/kg三个剂量给药组。每天给药一次,连续给药五天。末次给药后I小时于大鼠右后足趾腱膜下地注射1%角叉菜胶0. Iml/只。并于注射后1、2、3、4、5、6、24小时分别测大鼠足肿胀程度。以两后足肿胀差作为肿胀指标。结果见表I。由表I结果可见，乳康片和柴郁乳癖胶囊对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀有明显的抑制作用，并呈现出一定的量效关系，且柴郁乳癖胶囊I. 12g/kg作用可持续24小时。I. 2、对大鼠棉球肉芽肿的影响将健康大鼠50只，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，在每只鼠的左右腹股沟处各切Icm长小口，将20mg的高压灭菌棉球(青霉素和链霉素混合液0. 2ml浸泡，60°C烘干)从切口处植入皮下，左右各一随即缝合皮肤。将这些大鼠随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 12g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 12、0. 56、0. 28g/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药7天。末次给药后I小时，打开原切口，将棉球连同周围结缔组织一起取出，剔除脂肪组织，放烘箱中70°C烘干，称重。将称得的重量减去棉球原重量即得肉芽肿重量。结果见表2。由表2结果可见,乳康片和柴郁乳癖胶囊I. 12、0. 56g/kg对棉球造成大鼠肉芽肿胀有明显的抑制作用，并呈现出一定的量效关系。I. 3、对二甲苯致小鼠耳廓炎症肿胀的抑制作用取60只小鼠，随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 60g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 60、0. 80、0. 40g/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药5天。末次给药后I小时后，将各组所有动物将二甲苯0. 03ml涂于小鼠耳廓右耳致肿，左耳做正常对照。2小时后，处死动物，用9mm打孔器于耳廓相同部位打孔取材，分别称重，以右耳重减去左耳重作为肿胀程度指标。结果见表3。由表3结果可见,乳康片和柴郁乳癖胶囊I. 60、0. 80g/kg对二甲苯致小鼠耳廓炎症肿胀有明显的抑制作用。I. 4、对小鼠滤纸片肉芽肿增生的影响取60只小鼠，随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 60g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 60,0. 80,0. 40g/kg三个剂量给药组。小鼠腹部常规消毒，于腹部正中线做一长约0. 3cm的小切口，将4mg灭菌滤纸植入皮下，缝合切口，常规消毒，术后当天开始给药，每天给药一次，连续给药8天，第9天将小鼠处死，切开腹部皮肤，剥离取出滤纸片及肉芽肿，置于80°C烘箱干燥一小时后取出称重，减去原滤纸的重量即为肉芽肿的重量。结果见表4。由表4结果可见,乳康片和柴郁乳癖胶囊I. 60、0. 80g/kg对小鼠滤纸片造成小鼠肉芽增生有明显的抑制作用。I. 5、对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响取60只小鼠，随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 60g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 60、0. 80、0. 40g/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药5天。末次给药后I小时于小鼠尾静脉注射I %伊文斯兰0. lml/10g体重，立即腹腔注射0. 7%醋酸0. lml/10g体重，20分钟后处死小鼠，用2ml生理盐水冲洗腹腔，抽取I. 6ml腹腔冲洗液加生理盐水至今5ml，离心，用752型分光光度计在590nm处比色。结果见表5。由表5结果可见，乳康片和柴郁乳癖胶囊I. 60,0. 80g/kg对醋酸造成小鼠腹腔毛细血管通透性增强有明显的抑制作用。2.镇痛作用2. I、对小鼠热板刺激性疼痛的影响用热板测痛仪I (MGJ-8402型，55±0. 5°C )筛选合格的雌性小鼠55只，随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 60g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 60,0. 80,0. 40g/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药5天。末次给药后1、2、3、4、5小时测定小鼠痛阈值，结果见表6。由表6结果可见，乳康片和柴郁乳癖胶囊对热板引起小鼠疼痛有明显的镇痛作用，且柴郁乳癖胶囊I. 60g/kg剂量给药组作用时间可持续5小时。2. 2、对醋酸所致小鼠疼痛的影响取60只小鼠，随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 60g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 60、0. 80、0. 40g/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药5天。末次给药后0. 5小时各鼠ipO. 7%醋酸10ml/kg观察并记录5min后IOmin内小鼠扭体反应次数。结果见表7。由表I结果可见,乳康片和柴郁乳癖胶囊I. 60、0. 80g/kg组对醋酸造成小鼠扭体反应次数增多有明显的抑制作用。3、活血化瘀实验3. I、对大鼠体内血栓的影响取大鼠50只，随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 12g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 12、0. 56、0. 28g/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药5天。末次给药后I小时于动物腹腔注射300mg/kg水合氯醛麻醉，背位固定，分离右侧颈总动脉,用实验性体内血栓形成测定仪，远端置测温器，以2. OmA直流电刺激3min后，记录其堵塞时间，即血栓形成时间。结果见表8。由表8结果可见,乳康片和柴郁乳癖胶囊I. 12、0. 56g/kg组对大鼠体内血栓形成有明显的抑制作用。3. 2、对血瘀模型大鼠体外血栓形成的影响
取大鼠48只，随机分为6组。空白对照组；血瘀模型组；乳康片I. 12g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 12、0. 56、0. 28g/kg三个剂量给药组。每天给药一次,连续给药5天,于给药第2、第3天除空白对照组外其余各组分别皮下注射0. 1%肾上腺素(Adr)O. Iml/只，30min后分别将大鼠置于I. 5°C冰水中游泳5min，第4天只注射Adr不进行冰浴，以此制备血瘀模型。末次给药后I小时于各组动物腹腔注射300mg/kg水合氯醛麻醉，腹主静脉采血，于体外血栓形成仪上观察体外血栓形成情况，以血栓长度、湿重、干重为指标。结果见表9。由表9结果可见，柴郁乳癖胶囊I. 12,0. 56g/kg两个剂量给药组可明显抑制大鼠体外血栓形成，血栓长度及血栓重量。3. 3、对小鼠凝血时间的影响取60只小鼠，随机分为5组。空白对照组；乳康片I. 60g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 60、0. 80、0. 40g/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药5天。末次给药后I小时由小鼠眶静脉采血，用玻片法测凝血时间。结果见表10。由表10结果可见,乳康片和柴郁乳癖胶囊I. 60、0. 80g/kg组能明显延长小鼠的凝血时间。4、柴郁乳癖胶囊对大鼠乳腺增生的影响取大鼠60只，随机分为6组。空白对照组；乳腺增生模型组；乳康片I. 12g/kg剂量给药组；柴郁乳癖胶囊I. 12,0. 56,0. 28g/kg三个剂量给药组。除空白对照组外，各组应用苯甲酸雌二醇0. 5mg/kg肌内注射25天,再改用黄体酮4mg/kg肌内注射5天,制备大鼠乳腺增生症模型。在注射苯甲酸雌二醇同时每天给药一次，连续给药30天，于末次注射黄体酮后24小时取血，放射免疫法测定血清E2和P浓度；结果见表11。剪取胸部第2对乳房，游标卡尺精确测量乳头直径、高度；结果见表12。再将乳房浸入10%福尔马林液中固定，镜下对乳腺腺泡、导管及间质的增生程度分别进行评分，3者评分累加值即为乳腺增生程度，并计算乳腺增生率。正常(一)，I分；轻度增生(+)，2分；中度增生(++)，3分；重度增生(+++)，4分。结果见表13。由表11结果可见，苯甲酸雌二醇和黄体酮制备的大鼠乳腺增生模型能使大鼠血清中E2升高、E2/P比值失调；而柴郁乳癖胶囊可明显抑制大鼠血清中E2升高、E2/P比值失调，且I. 12g/kg剂量给药组效果最好。由表12结果可见，苯甲酸雌二醇和黄体酮制备的大鼠乳腺增生模型能使大鼠乳头直径和乳头高度增加，而柴郁乳癖胶囊可明显抑制乳腺增生大鼠乳头直径和乳头高度的 增加。由表13结果可见，苯甲酸雌二醇和黄体酮制备的大鼠乳腺增生模型能使大鼠乳腺增生，而柴郁乳癖胶囊可明显抑制乳腺增生大鼠的乳腺增生。I—I I—II—I
§ § 8
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I~~I I~~ICZj
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4
5表i.柴郁乳癖胶囊对大鼠角叉菜胶足肿胀的影响(X:
_ 组别Ih2h3h4h5
PE -------- 对照组105.40±1.40 13.20±2.62 17.50±2.12 20.70 土 2.31 2
^ 乳康片 104.10 + 0.88 9.00±1.15《《來 14.30±2.26 17.90±2.38 I
00 雪 L12^g_______
M- 柴郁乳癖胶囊 103.80 ± 0.92 浓※ 7.50±1.58 * 13.10 ± 2.73 * 16.70±2.67《《 I
1.12e/kes 關ss*
I+ ~~—-------
柴郁乳癖胶囊 104.40±0.84s * 8.80±1.23xxx 13.90±1.85* 18.30±1.25 I
0.56g/kg《
柴郁乳癖胶囊 104.70±1.06j s$ 9.60±1.43xxx 15.00±1.56x 19.20±1.23 I'
0.28g/kg_______
注与对照组比较※P<0.05，_P<0.01，舰※P<0.001，以下各表均同。
权利要求
1.一种治疗乳腺增生的中药组合物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成 柴胡105 195份，郁金105 195份，赤芍105 195份，夏枯草140 260份，香附.105 195份，橘核105 195份，丹参105 195份，黄芪105 195份，延胡索52 97g，海藻105 195份，鹿角52 97份。
2.如权利要求I所述的治疗胆囊炎的中药药物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成 柴胡150份，郁金150份，赤芍150份，夏枯草200份，香附150份，橘核150份，丹参.150份，黄芪150份，延胡索75g，海藻150份，鹿角75份。
3.如权利要求I或2所述药物的制备方法如下味，鹿角和延胡索粉碎成细粉，赤芍和丹参用80 %乙醇回流提取3次，每次I.0小时，加醇量为6倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩成稠膏；药渣与柴胡、郁金、夏枯草、香附、橘核、丹参、黄芪、海藻合并，加8倍药材量水煎煮3次，每次I. 5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度I. 10 I. 15 (80°C )的清膏，加入乙醇使醇浓度达60%，充分搅拌，静止24小时，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩成稠膏；稠膏与赤芍和丹参醇提取物合并，加入鹿角和延胡索细粉以及辅料适量，80°C减压干燥，粉碎成细粉。
全文摘要
本发明涉及一种具有疏肝理气，调冲和血，化痰散结的药物组合物，属于一种中药，是由下列重量份数比的原料药制成的柴胡105～195份，郁金105～195份，赤芍105～195份，夏枯草140～260份，香附105～195份，橘核105～195份，丹参105～195份，黄芪105～195份，延胡索52～97g，海藻105～195份，鹿角52～97份。本发明具有舒肝理气，调冲和血，化痰散结之功效。用于肝郁气滞，冲任失调，痰凝血瘀所致的乳房肿块、乳房胀痛、烦躁易怒，西医之乳腺小叶增生。
文档编号A61K36/9066GK102626502SQ20111034725
公开日2012年8月8日 申请日期2011年11月7日 优先权日2011年11月7日
发明者仲崇琳, 李延忠, 杨美林, 许康 申请人:仲崇琳