专利名称：对乙酰氨基酚冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及冻干制剂领域，特别涉及对乙酰氨基酚冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
对乙酰氨基酚，通常为棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦。能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯，其饱和水溶液PH值5.5-6.5。化学名称:N-(4-羟基苯基)乙酰胺；分子式:C8H9N02 ;分子量:151.170 ；CAS No:103-90-2。它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。用于感冒、牙痛等症。在美国，对乙酰氨基酚共有超过600个的复方和单一成分的处方药和的非处方药的制剂，包括片剂，囊片(一种为防不良物质搀入而设计的椭圆胶囊形糖衣药片)，混悬液，粉剂和栓剂等形式。目前上市的对乙酰氨基酚注射液为无色或几乎无色略带粘稠的澄明液体。注射方式:肌内注射，一次 0.15g 0.25g;制剂 / 规格:(1) Iml:0.075g (2) 2ml:0.25go从历史上看，水溶液稳定性差和溶解度低阻止了对乙酰氨基酚的静脉注射剂型的发展。当氧气和水的存在时，对乙酰氨基酚会分解。随着温度的增加或接触光，它的分解速率将加快。溶液的PH对它的稳定性也有巨大影响，这使得生产适合静脉给药得对乙酰氨基酚水溶液面临着更大的挑战。因此对乙酰氨基酚静脉制剂不得不加入多种辅料以保护溶液中的氧气引起对乙酰氨基酚的不稳定。将对乙酰氨基酚开发成注射用冻干粉针，可以尽可能地避免水分、氧气、pH、温度、光照等因素对对乙酰氨基酚的影响，提高其稳定性，有效减少有关物质的产生，从而降低注射时的风险；同时也起到了延长保质期的目的。对乙酰氨基酚冻干粉针在生产和储运过程中以粉末的形式存在，临用前可以加水溶解。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好的对乙酰氨基酚冻干制剂。本发明的另一目的在于提供上述对乙酰氨基酚冻干制剂的制备方法。为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案:
对乙酰氨基酚冻干制剂，该冻干制剂由下述物料经冻干得到，包括0.5~5%对乙酰氨基酚、0.5 30%冻干保护剂、0.01-5%螯合剂、0.01-5% pH调节剂、0.01-5%抗氧化剂和剩余为溶剂。所述的冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、 甘氨酸中的一种或多种混合。加入冻干保护剂不仅起到冻干赋型的作用，而且能起到在冷冻干燥过程和冻干后储存保护对乙酰氨基酚药效的作用。所述的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸。所述的PH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或柠檬酸/柠檬酸钠。加入PH调节剂是为了把PH值控制在5.5飞.5之间，提高对乙酰氨基酚冻干制剂的稳定性。所述的抗氧化剂为盐酸半胱氨酸或亚硫酸氢钠。加入抗氧化剂为了减少空气、水对对乙酰氨基酚的氧化作用，提高稳定性。所述的溶剂为水、叔丁醇或两者混合。本发明还公开了上述对乙酰氨基酚冻干制剂的制备方法，包括如下步骤: (O称取处方量的对乙酰氨基酚加到盛有溶剂的容器中溶解配浓溶液，调节PH5.5~6.5 ；
(2)根据含量结果配2/3体积，加入针用活性炭，搅拌，静置；
(3)过滤、精滤、取样化验；
(4)根据含量和pH加水定溶；
(5)分装、冷冻干燥后封口、包装。本发明提供的对乙酰氨基酚冻干制剂及其制备方法，克服了背景技术中对乙酰氨基酚冻干制剂存在稳定下，易受水分、氧气、pH、温度、光照等因素的影响，提供了一种稳定性好、安全性能高的对乙酰氨基酚冻干制剂。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例1:制备100瓶对乙酰氨基酚冻干制剂，采用如下物料:
对乙酰氨基酚0.75g
甘露醇3g
EDTA-2Na0.2g
亚硫酸氢钠0.5g
磷酸氢二钠适量
水至1OOOml
制成100瓶
制备过程:
1、称取处方量的对乙酰氨基酚加到盛有80°C注射用水的容器中溶解配浓溶液，调节pH 5.5~6.5 ；
2、根据含量结果配2/3体积，加入0.1%的针用活性炭，80°C保温搅拌30分钟，静置；
3、Iμ m钛棒粗过滤,0.45 μ m滤膜精滤；
4、取样化验；
5、根据含量和pH加水定溶；
6、西林瓶分装；
7、冷冻干燥；
8、西林瓶封口，包装。本实施例，在制备对乙酰氨基酚冻干制剂中，加入了冻干保护剂甘露醇、螯合剂EDTA-2Na以及抗氧化剂亚硫酸氢钠，并用磷酸氢二钠调节PH值在5.5飞.5，使得制备得到的对乙酰氨基酚冻干的稳定性好，不易受水分、氧气、pH、温度、光照等因素的影响，有效的保证的药物的药效和使用的安全性。实施例2:制备100瓶对乙酰氨基酚冻干制剂，采用如下物料:
对乙酰氨基酚7.5g
甘露醇5g
EDTA-2Na0.5g
亚硫酸氢钠0.5g
磷酸氢二钠适量
叔丁醇至IOOOml
制成100瓶
制备方法和实施例1相同。下面通过稳定性实验验证对乙酰氨基酚冻干制剂的稳定性。1.试验:实验方法
(1)对乙酰氨基酚注射液:配制对乙酰氨基酚注射液，浓度:7.5mg/ml，于不同条件下储存，并测定其含量、pH; (2)对乙酰氨基酚冻干粉针:于不同条件下储存，注射用水溶解，配制成浓度:7.5mg/ml，测定其含量、pH。2.实验结果
权利要求
1.乙酰氨基酚冻干制剂，其特征在于该冻干制剂由下述物料经冻干得到，包括.0.5 5%对乙酰氨基酚、0.5 30%冻干保护剂、0.0Γ5%螯合剂、0.01-5% pH调节剂、0.01-5%抗氧化剂和剩余为溶剂。
2.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚冻干制剂，其特征在于所述的冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、甘氨酸中的一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚冻干制剂，其特征在于所述的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸。
4.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚冻干制剂，其特征在于所述的PH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或柠檬酸/柠檬酸钠。
5.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚冻干制剂，其特征在于所述的抗氧化剂为盐酸半胱氨酸或亚硫酸氢钠。
6.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚冻干制剂，其特征在于所述的溶剂为水、叔丁醇或两者混合。
7.根据权利要求1飞任何一项所述的对乙酰氨基酚冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)称取处方量的对乙酰氨基酚 加到盛有溶剂的容器中溶解配浓溶液，调节PH.5.5~6.5 ； (2)根据含量结果配2/3体积，加入针用活性炭，搅拌，静置； (3)过滤、精滤、取样化验； (4)根据含量和pH加水定溶； (5)分装、冷冻干燥后封口、包装。
全文摘要
本发明涉及对乙酰氨基酚冻干制剂，该冻干制剂由下述物料经冻干得到，包括0.5~5%对乙酰氨基酚、0.5~30%冻干保护剂、0.01~5%螯合剂、0.01-5%pH调节剂、0.01-5%抗氧化剂和剩余为溶剂。本发明提供的对乙酰氨基酚冻干制剂及其制备方法，克服了背景技术中对乙酰氨基酚冻干制剂存在稳定下，易受水分、氧气、pH、温度、光照等因素的影响，提供了一种稳定性好、安全性能高的对乙酰氨基酚冻干制剂。
文档编号A61K31/167GK103083253SQ20111034669
公开日2013年5月8日 申请日期2011年11月7日 优先权日2011年11月7日
发明者范敏华, 孙军, 刘华 申请人:杭州赛利药物研究所有限公司, 海南普利制药有限公司, 浙江普利制药有限公司