专利名称：复方对乙酰氨基酚口腔崩解片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗感冒的复方药物片剂，尤其涉及一种复方对乙酰氨基酚口腔崩解片。
背景技术：
感冒，俗称“伤风”，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病。由于感冒病毒变异的多样性和快速性，让人们对感冒防不胜防。感冒治疗既要对因治疗，同时，全面缓解症状也是感冒治疗的关键之一。因此，同时治疗发烧、咳嗽、鼻塞、流涕等感冒症状的复方药物是目前感冒药市场的主流产品。在常用复方感冒药物处方中，对乙酰氨基酚属于苯胺类解热镇痛药，是中枢前列腺素合成酶抑制剂，其解热作用类似阿司匹林，副作用小；盐酸伪麻黄碱是肾上腺素受体激动剂，可使支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，且作用温和持久，可缓解哮喘和鼻塞；氢溴酸右美沙芬是中枢性镇咳药，强度与可待因相当，而无成瘾性；马来酸氯苯那敏是组胺H1受体拮抗剂，有抗过敏性鼻炎和镇静作用。上述药物的合适配比组成复方，可有效缓解各种感冒症状。
目前，市售的感冒药多为片剂、胶囊、颗粒剂等，需用水才能服用，尤其是对婴幼儿、老年人及吞咽困难的感冒病人来说，非常不便，而且这些药物的崩解速度相对较慢，因此其溶出速度和起效也很慢。虽有研究文献报道感冒类药物的口腔崩解片，如申请号为200410007552.1的专利申请公开了一种对乙酰氨基酚口腔崩解片，该口腔崩解片具有崩解迅速、起效快，服用方便、口感好等优点。但是该口腔崩解片是单药物成份制剂，不能全面有效缓解各种感冒症状。申请号为200310121987.4的专利申请公开了一种双扑伪麻口腔崩解片及其制备方法，为复方感冒药物的口腔崩解片。但其主药由对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏组成，显然，该药物处方对感冒咳嗽症状没有缓解作用，在全面缓解感冒症状方面存在很大的缺陷。
然而，要制备更全面缓解感冒症状的复方感冒口腔崩解片，尤其是当处方中含有氢溴酸右美沙芬这个苦味严重的药物成份时，这将会使药物制备中的掩味难度严重加大。因为这对要求直接在口腔中崩解的崩解片来讲，苦味难以让患者接受，从而使得药物制备过程中的掩味难度加大。虽然采用粉末包衣技术对各种药物成份进行处理能较好掩盖苦味，但该工艺复杂，从而增加制造成本，这又会使得复方感冒药物的口腔崩解片的性价比难以让患者接受。
因此，在全面缓解感冒症状的同时，起效更为迅速、服用更为方便、口感更为良好的复方感冒药物一直是科研人员努力希望解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术中的缺陷，提供一种复方对乙酰氨基酚口腔崩解片。本发明的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片不仅可以全面缓解各种感冒症状；而且本发明的口腔崩解片在口腔中崩解时，苦味轻或感觉不出苦味，从而患者也易接受。
本发明的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片含有处方量的主药和辅药。其中，本发明的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片中的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、填充剂、崩解剂和润滑剂均可以参照现有技术，其还含有1～20重量％的掩味剂、5～20重量％的甜味剂、0.5～3重量％的食用香精。它们可以将药物中的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏的苦味掩盖住，使该口腔崩解片不苦或苦味较轻。
在本发明的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片中，对乙酰氨基酚优选10～40重量％，更优选10～30重量％，最优选19.8重量％；盐酸伪麻黄碱优选0.5～5重量％，更优选1.9重量％；氢溴酸右美沙芬优选0.25～2重量％，更优选0.25～1重量％，最优选0.6重量％；马来酸氯苯那敏优选0.1～1重量％，更优选0.2重量％；填充剂优选5～65重量％，更优选10～60重量％，最优选39.6重量％；崩解剂优选10～30重量％，更优选10～20重量％，最优选12.5重量％；掩味剂优选14.8重量％；甜味剂优选7.4重量％；食用香精优选2重量％；润滑剂优选0.5～5重量％，更优选1.2重量％，以上均指占复方对乙酰氨基酚口腔崩解片总重量的百分比。
在本发明中，所述的填充剂优选水溶性填充剂和/或非水溶性填充剂，该水溶性填充剂为甘露醇、山梨醇和/或木糖醇，该非水溶性填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和/或预胶化淀粉。
该崩解剂能使片剂在口腔中迅速崩解，优选交联羧甲基纤维素钠(CMCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和/或交联羧甲基淀粉钠(CMSNa)。
该掩味剂可为柠檬酸三钠和/或水果味掩味剂，该水果味掩味剂应根据患者的口味不同可选择各种水果味掩味剂，如橙味、哈密瓜味、草莓味、香蕉味或菠萝味掩味剂。其可以掩盖药物苦味改善口味和口感的作用。
该甜味剂可以是现有技术中的各种甜味剂，较佳地是甜蜜素、阿斯巴甜和/或甜菊甙，考虑到合成甜味剂潜在的毒性，使用时如能达到甜味要求，尽量减少其用量。
该食用香精可为薄荷香精和/或水果香精，水果香精应根据相应的水果味掩味剂进行选择，即水果香精与水果味掩味剂口味一致，相应地为橙味、哈密瓜味、草莓味、香蕉味或菠萝味香精，目的在于使片剂具有宜人的水果气味，较佳的是同时加入薄荷香精，使片剂入口产生清凉的感觉，改善口感，有利于掩味。
该润滑剂可为硬脂酸镁和/或滑石粉。
本发明的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片若是采用湿法制粒工艺时，还含有粘合剂，该粘合剂较佳的是处方量的2～5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的积极进步效果在于本发明复方对乙酰氨基酚口腔崩解片与复方对乙酰氨基酚普通片相比具备以下优点
1、崩解迅速，药物溶出加快，从而加速药物起效；2、服用方便，无需用水，在口腔中依靠唾液即可使药物崩解，因此特别适合婴幼儿、老年人及吞咽困难的感冒病人服用；3、由于药物在进入胃肠道前即已崩解，从而扩大药物在胃肠道中的分布面积，这样既有利于药物充分吸收、提高生物利用度，又避免了药物剂量的局部堆积对黏膜的刺激；4、本发明药物较好地掩盖了几种药物的苦味，口感清凉，利于提高治疗的顺应性。
基于上述优点，本发明解决了复方对乙酰氨基酚口腔崩解片处方和制备工艺上的技术难题，达到了药物崩解迅速、溶出快的目的，从而可提高药物起效速度、加快缓解感冒症状；另外通过采用本发明处方使药物具备了良好的口感，同时避免粉末包衣技术的使用，降低了制造成本、提高了本发明药物的性价比。
具体实施例方式
实施例1表1序号 组分 1000片用量(g) 所占比例(％)对乙酰氨基酚 80 19.8盐酸伪麻黄碱 7.51.9① 氢溴酸右美沙芬2.50.6马来酸氯苯那敏1.00.2微晶纤维素80 19.8甘露醇80 19.8阿斯巴甜 30 7.4柠檬酸三钠30 7.4
② 交联聚乙烯吡咯烷酮 50 12.4橙味苦味掩味剂 30 7.4橙味粉末香精4.0 1.0薄荷香精4.0 1.0硬脂酸镁5.0 1.2工艺采用等量递加法将①类物料混合均匀，再与②类物料一起混匀后直接压片。所得片剂硬度为2.2±0.1kg(采用天津大学无线电厂生产的YD-20型智能片剂硬度仪测定)。
实施例2表2序号 组分 1000片用量(g) 所占比例(％)对乙酰氨基酚 10010.0盐酸伪麻黄碱 5.00.5①氢溴酸右美沙芬2.50.25马来酸氯苯那敏1.00.1淀粉 35035.0甘露醇30030.0②交联聚乙烯吡咯烷酮(内 50加) 5.0阿斯巴甜 50 5.0柠檬酸三钠5.00.5③聚乙烯吡咯烷酮21.5 2.15交联聚乙烯吡咯烷酮(外 50加) 5.0④橙味苦味掩味剂5.00.5
橙味粉末香精 15 1.5薄荷香精 15 1.5硬脂酸镁 30 3.0工艺采用等量递加法将①类物料混合均匀，再与②类物料一起混匀，然后加10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液215mL制备软材，过40目筛制备湿颗粒，在45℃下烘干，干颗粒和④类外加物料混合均匀后压片，所得片剂硬度为2.5±0.1kg(采用天津大学无线电厂生产的YD-20型智能片剂硬度仪测定)。
实施例3表3序号 组分1000片用量(g) 所占比例(％)对乙酰氨基酚40040.0盐酸伪麻黄碱50 5.0①氢溴酸右美沙芬 20 2.0马来酸氯苯那敏 10 1.0乳糖20 2.0山梨醇 30 3.0交联聚乙烯吡咯烷酮 80 8.0②交联羧甲基淀粉钠20 2.0甜蜜素 15015.0柠檬酸三钠 10010.0香蕉味苦味掩味剂10010.0香蕉味粉末香精 5.00.5硬脂酸镁15 1.5
工艺采用等量递加法将①类物料混合均匀，再与②类物料一起混匀后直接压片。所得片剂硬度为2.3±0.1kg(采用天津大学无线电厂生产的YD-20型智能片剂硬度仪测定)。
实施例4表4序号 组分 1000片用量(g) 所占比例(％)对乙酰氨基酚 22322.3盐酸伪麻黄碱 24 2.4①氢溴酸右美沙芬 10 1.0马来酸氯苯那敏 5 0.5微晶纤维素 96 9.6木糖醇 11111.1②交联羧甲基纤维素钠(内160加) 16.0甜菊甙 88 8.8柠檬酸三钠 48 4.8③聚乙烯吡咯烷酮 20 2.0交联羧甲基纤维素钠(外80加) 8.0低取代羟丙基纤维素 60 6.0④苹果味苦味掩味剂 48 4.8苹果味粉末香精 16 1.6薄荷香精 6 0.6
滑石粉3 0.3硬脂酸镁 2 0.2工艺采用等量递加法将①类物料混合均匀，再与②类物料一起混匀，然后加20％聚乙烯吡咯烷酮水溶液100mL制备软材，过40目筛制备湿颗粒，在45℃下烘干，干颗粒和④类外加物料混合均匀后压片，所得片剂硬度为2.2±0.1kg(采用天津大学无线电厂生产的YD-20型智能片剂硬度仪测定)。
实施例5表5序号 组分 1000片用量(g) 所占比例(％)对乙酰氨基酚 18718.7盐酸伪麻黄碱 19 1.9①氢溴酸右美沙芬 6.00.6马来酸氯苯那敏 2.00.2预胶化淀粉 18718.7甘露醇 11011.0交联聚乙烯吡咯烷酮 11711.7阿斯巴甜 20020.0②柠檬酸三钠 70 7.0草莓味苦味掩味剂 70 7.0草莓味粉末香精 20 2.0薄荷香精 5.00.5硬脂酸镁 7.00.7工艺
采用等量递加法将①类物料混合均匀，再与②类物料一起混匀后直接压片。所得片剂硬度为2.5±0.1kg(采用天津大学无线电厂生产的YD-20型智能片剂硬度仪测定)。
实施例6表6序号 组分 1000片用量(g) 所占比例(％)对乙酰氨基酚 20020.0盐酸伪麻黄碱 27 2.7①氢溴酸右美沙芬8.00.8马来酸氯苯那敏3.00.3微晶纤维素11511.5山梨醇67 6.7交联聚乙烯吡咯烷酮16616.6阿斯巴甜 20 20.0②柠檬酸三钠67 6.7哈密瓜苦味掩味剂 67 6.7哈密瓜粉末香精18 1.8薄荷香精 12 1.2滑石粉17 1.7硬脂酸镁 33 3.3工艺采用等量递加法将①类物料混合均匀，再与②类物料一起混匀后直接压片。所得片剂硬度为2.3±0.1kg(采用天津大学无线电厂生产的YD-20型智能片剂硬度仪测定)。
实施例7表7序号 组分1000片用量(g) 所占比例(％)对乙酰氨基酚25925.9盐酸伪麻黄碱21 2.1①氢溴酸右美沙芬 6.00.6马来酸氯苯那敏 3.00.3微晶纤维素 15615.6甘露醇 15615.6交联聚乙烯吡咯烷酮 13013.0阿斯巴甜10410.4②柠檬酸三钠 61 6.1菠萝苦味掩味剂 52 5.2菠萝粉末香精16 1.6薄荷香精10 1.0硬脂酸镁26 2.6工艺采用等量递加法将①类物料混合均匀，再与②类物料一起混匀后直接压片。所得片剂硬度为2.2±0.1kg(采用天津大学无线电厂生产的YD-20型智能片剂硬度仪测定)。
效果实施例1 体外崩解取一片实施例1～7制备的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片置于培养皿中，缓缓滴加37℃水2mL，计时1分钟。观察本品是否完全崩解，是否存在硬芯，结果见表8。
表8
结论本发明实施例1～7的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片在体外1分钟内可以完全崩解，不存在硬芯。
效果实施例2 体内崩解由志愿者自愿尝试，取一片实施例1～7制备的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片含于口腔中，不咀嚼，观察完全崩解的时间，结果见表9。
表9
结论本发明实施例1～7的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片在体内55秒钟之内完全崩解。
效果实施例3 溶出度将实施例1～7中制备的口腔崩解片按照《中华人民共和国药典2005版》收载的溶出度测定法第二法测定对乙酰氨基酚的溶出度，测定时间为30分钟，并以市售国产酚麻美敏普通片(上海九福制药厂生产“新帕尔克”)为对照，结果见表10。
表10
效果实施例4 复方对乙酰氨基酚口腔崩解片与“双扑伪麻口腔崩解片”在口感方面的比较采用双盲志愿者品尝方法，将56名志愿者随机分成A、B、C、D、E、F、G组，每组8人。首先，各组志愿者分别服用实施例1～7的口腔崩解片；之后，再让A、B、C、D、E、F、G组志愿者都服用“双扑伪麻口腔崩解片”(专利申请号200310121987.4)所述崩解片，以比较两者之间的苦味。以“好(5分)，较好(4分)，一般(3分)，较差(2分)，差(1分)”五个等级对个样品的口味分别作出评价。志愿者在品尝不同样品的间歇期间用清水漱口3次，品尝后结果见表11。
表11
结果显示志愿者对“双扑伪麻口崩片”的口味较难接受，而对本发明的复方对乙酰氨基酚口崩片口味比较满意。
效果实施例5 复方对乙酰氨基酚口腔崩解片的解热作用试验取体温39.0±0.2℃的健康家兔16只，随机分成2组，每组8只。每只家兔均由耳缘静脉注射伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗0.5ml/kg，待家兔体温超过正常体温1.0℃以上后开始给药。试验组喂饲按实施例1制备的口腔崩解片，对乙酰氨基酚的剂量为20mg/kg，对照组喂饲市售国产酚麻美敏普通片(上海九福制药厂生产的“新帕尔克”)，对乙酰氨基酚剂量和试验组相同。给药后每15分钟测量家兔体温，结果见表12。
表12
结论本发明的复方乙酰氨基酚口腔崩解片对家兔降温的效果明显快于市售国产酚麻美敏普通片。
上述实施例中所有的原料均为市售。
权利要求
1.一种复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于其包括10～40重量％的对乙酰氨基酚、0.5～5重量％的盐酸伪麻黄碱、0.25～2重量％的氢溴酸右美沙芬、0.1～1重量％的马来酸氯苯那敏、5～65重量％的填充剂、10～30重量％的崩解剂、1～20重量％的掩味剂、5～20重量％的甜味剂、0.5～3重量％的食用香精和0.5～5重量％的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于对乙酰氨基酚占10～30重量％、氢溴酸右美沙芬占0.25～1重量％、填充剂占10～60重量％和崩解剂占10～20重量％。
3.根据权利要求2所述的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于对乙酰氨基酚占19.8重量％、盐酸伪麻黄碱占1.9重量％、氢溴酸右美沙芬占0.6重量％、马来酸氯苯那敏占0.2重量％、填充剂占39.6重量％、崩解剂占12.5重量％、掩味剂占14.8重量％、甜味剂占7.4重量％、食用香精占2重量％和润滑剂占1.2重量％。
4.根据权利要求1～3任一项所述的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于该填充剂为水溶性填充剂和/或非水溶性填充剂，该水溶性填充剂为甘露醇、山梨醇和/或木糖醇，该非水溶性填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和/或预胶化淀粉。
5.根据权利要求1～3任一项所述的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于该崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基淀粉钠。
6.根据权利要求1～3任一项所述的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于该掩味剂为柠檬酸三钠和/或水果味掩味剂，该水果味掩味剂为橙味、哈密瓜味、草莓味、香蕉味或菠萝味掩味剂。
7.根据权利要求1～3任一项所述的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于该甜味剂是甜蜜素、阿斯巴甜和/或甜菊甙。
8.根据权利要求1～3任一项所述的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于该食用香精为薄荷香精和/或水果香精。
9.根据权利要求1～3任一项所述的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于该润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉。
全文摘要
本发明公开了一种复方对乙酰氨基酚口腔崩解片，其包括10～40重量％的对乙酰氨基酚、0.5～5重量％的盐酸伪麻黄碱、0.25～2重量％的氢溴酸右美沙芬、0.1～1重量％的马来酸氯苯那敏、5～65重量％的填充剂、10～30重量％的崩解剂、1～20重量％的掩味剂、5～20重量％的甜味剂、0.5～3重量％的食用香精和0.5～5重量％的润滑剂。本发明的复方对乙酰氨基酚口腔崩解片具有崩解迅速，药物溶出快，服用方便，生物利用度高，无苦味或苦味低的优点。
文档编号A61K31/167GK1732938SQ200510029230
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月31日 优先权日2005年8月31日
发明者高科攀, 甘勇, 胡素招, 沈蓉, 赵亚红 申请人:上海医药(集团)有限公司