专利名称：一种治疗恶性胶质瘤的药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医用制剂领域，更具体地讲，涉及一种治疗恶性胶质瘤的纳米制剂。
背景技术：
脑胶质瘤是人中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，近来研究表明，胶质瘤是血管依赖性肿瘤，在胶质瘤细胞和血管内皮细胞的增殖和侵袭过程中，胶质瘤细胞和血管内皮细胞特异性的高表达整合素(ΙΝΤανβ3)，且表达强度随着脑胶质瘤病理级别的增高而明显增强。在肿瘤诱导的新生血管组织中，表达丰富的ΙΝΤα νβ3对肿瘤血管的生成起重要作用，参与大部分恶性胶质瘤的迁移和侵袭。在正常脑组织及颅外组织虽然有 ΙΝΤανβ3的表达，但表达量很低。RGD多肽作为整合素和其配体相互作用的识别位点，在细胞与细胞、细胞与细胞外基质(ECM)之间的相互黏附，以及细胞与ECM之间的双向信号转导中起着关键性的作用，调控了肿瘤细胞的黏附、增殖、分化、转移以及调亡。通过竞争整合素识别位点抑制内皮细胞与ECM的相互作用、阻断血管上皮细胞增殖的信使传递、终止细胞增殖、抑制肿瘤新生血管的形成、阻止肿瘤细胞的迁移和侵袭性生长。此外，高浓度的RGD 肽可通过与细胞内procaspase- 3自身含有的一个潜在RGD结合序列即Asp- Asp-Met (DDM)之间的相互作用，引发procaspase- 3构象改变，从而激活caspase- 3，直接诱导肿瘤细胞的调亡。但由于大多数线性RGD长肽难以跨越血脑屏障，局部剂量过低，而RGD短肽及短环肽循环半衰期短，易于清除，难以到达治疗脑肿瘤的效果。因此，目前RGD肽仅能用于制备脑肿瘤显影剂，而在脑肿瘤的治疗方面，国内外尚未报道。载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物，是一种药物控释和缓释的新剂型。它包括纳米粒子(nanopart icales)和纳米胶囊(nanocap su Ies)，是直径在 10 500nm之间的固状胶态粒子，活性部分(药物、生物活性材料等)通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或者通过吸附、附着作用位于粒子表面。自1976年BirrerAach首次报道载药纳米微粒以来，纳米微粒作为药物缓释和靶向载体已被广泛地运用于医学领域中。 其中，聚离子胶束由于可在水溶液中进行载药，避免了有机溶剂的使用，受到广泛关注。聚离子胶束的稳定性受胶束本身化学组成及其所处环境等各种因素的影响。通过对聚离子胶束的交联，可以提高有效提高聚离子胶束的稳定性。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种治疗恶性胶质瘤的药物。本发明的第二个目的在于提供一种治疗恶性胶质瘤的药物的制备方法。本发明的第三个目的在于提供一种神经系统药物载体。本发明的第四个目的在于提供一种RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束在制备治疗恶性胶质瘤的药物中的应用。本发明的第五个目的在于提供一种聚天冬氨酸离子复合物在制备治疗恶性胶质瘤的药物中作为载体的应用。为实现本发明的第一个目的，公开以下技术方案一种治疗恶性胶质瘤的药物，所述药物为RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束。所述聚天冬氨酸离子复合物为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp按照摩尔比1 :1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG构成。为实现本发明的第二个目的，公开以下技术方案治疗恶性胶质瘤的药物的制备方法，包括以下步骤
(a)制备端基为马来酰亚胺基及胺基的聚乙二醇Mal-PEG-NH2；
(b)制备聚乙二醇接枝聚琥珀酰亚胺PEG-g-PSI；
(c)制备聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA；
(d)制备PEG-g-PAsp ；
(e)制备聚天冬氨酸基聚离子胶束PIC及其交联；
(f)制备RGD - PIC0其中，(a)端基为马来酰亚胺基及胺基的聚乙二醇的(Mal-PEG-NH2)的制备 由于Mal-PEG-OH的端羟基具有一定活性，利用％ 二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)活化 Mal-PEG-OH为中间体Mal_PEG_SC，再利用过量的乙二胺取代SC直接得到Mal-PEG-NH2,反应方程式如图1所示。(b)聚乙二醇接枝聚琥珀酰亚胺(PEG-g-PSI)的制备利用Mal-PEG-NH2与聚琥珀酰亚胺开环反应，制备了两种分别带正、负电荷的带有马来酰亚胺基团的聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp，反应过程示意图如图2所示。(c)聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA的制备PEG-g_PSI分散于少量水中，磁力搅拌 10 min ；冰浴下缓慢滴加氢氧化钠水溶液至PEG-g-PSI溶液中，滴加完毕后，在常温下反应 6 h ；反应结束后，加入0. 1 M HCl调节溶液pH值到中性；透析，冷冻干燥得到白色固体粉末 PEG-g-PAsp ；红外测试分析产物的基团改变情况。(d)PEG-g-PAsp 的制备1 g PEG-g-PSI 溶于 10 mL DMF ；将溶液缓慢滴加到 5 mL 乙二胺中，在常温下反应8 h ；反应结束后，用无水乙醚沉淀，得到浅黄色固体粉末；再无水乙醇洗涤数次，除去过量的乙二胺；最后产物在40 °(真空干燥M h，得到浅黄色固体粉末 PEG-^-PDEA ；红外测试分析产物的基团改变情况。(e)聚天冬氨酸基聚离子胶束的制备及其交联
(1)PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp分别溶于pH值为7. 4的磷酸缓冲液中，PEG-g-PDEA和 PEG-g-PAsp与磷酸缓冲液的摩尔比为1 :2 ；
(2)磁力搅拌下将PEG-g-PAsp溶液缓慢滴加到PEG-g-PDEA溶液中，PEG-g-PAsp溶液与PEG-g-PDEA溶液的摩尔比为1:1;
(3)继续搅拌半小时，用0.45 μ m水相滤膜过滤；
(4)滤液在搅拌条件下，缓慢加入80-120μ 1 2. 5%戊二醛水溶液；
(5)常温搅拌反应4h，用0.45 μ m水相滤膜过滤，得到端基马来酰亚胺化聚天冬氨酸基聚离子胶束Mal-PIC。
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(f)R⑶一 PIC的制备步骤(e)获得的Mal-PIC与C (RGDfC)五环肽按照马来酰亚胺基团巯基为摩尔比3:1混合，避光磁力搅拌反应过夜；反应后的溶液过1.5 X 20 cm, Sepharose CL-4B柱除去未结合的C (RGDfC)；用0. 01 mol/L pH值为7. 4的PBS缓冲液洗脱，收集白色的RGD-PIC混悬液。其中，步骤(a)、(b)、(C)和(d)均为常规方法制备。为实现本发明的第三个目的，公开以下技术方案一种神经系统药物载体，所述载体为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物 PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp按照摩尔比1 :1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG构成。为实现本发明的第四个目的，公开以下技术方案RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束在制备治疗恶性胶质瘤的药物中的应用，所述聚天冬氨酸离子复合物为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物 PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp按照摩尔比1 :1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG构成。为实现本发明的第五个目的，公开以下技术方案聚天冬氨酸离子复合物在制备治疗恶性胶质瘤的药物中作为载体的应用，所述聚天冬氨酸离子复合物为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和 PEG-g-PAsp按照摩尔比1 :1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG构成。本发明的优点在于本发明提供的药物以RGD多肽为有效成份，以高分子聚合物为载体，靶向治疗恶性胶质瘤。该纳米制剂可以顺利透过血脑屏障及血肿瘤屏障，将RGD靶向聚集于脑内胶质瘤，特异性的引起胶质瘤细胞的凋亡，由于不含有其他药物成分，本纳米制剂没有其他毒副作用，且对于瘤周正常组织没有影响。本发明提供的制备方法简单易行， 原料易得，制备过程重复性好，制得的纳米胶束稳定性良好，可以在不同的PH及盐浓度下稳定存在，且不破坏RGD多肽的结构和功能，可以很好的保障RGD的生物学活性，有效治疗恶性胶质瘤。
图1为Mal-PEG_NH2的合成示意图。图2为聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp的合成示意图。图3为c (RGDfC)五环肽结构式。图4为DLS测试RGD-PIC在不同PH值环境下的相对光强值。图5为R⑶一 PIC对大鼠海马神经元细胞生存率的影响。图6为不同浓度的RGD-PIC对于人胶质瘤细胞生存率的影响。图7为使用不同剂量的RGD-PIC分别处理大鼠皮质神经元和人胶质瘤细胞U87 后，MTT法检测各实验组细胞生存率。
具体实施例方式下面结合附图对本发明做详细说明，实施例的作用仅是解释而非限定本发明。
实施例1、RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束RGD — PIC的制备1
在IOOmL圆底烧瓶中，加入IOg (5mmol)Mal-PEGn，用40mL重蒸的DMF溶解得到无色透明溶液，磁力搅拌下迅速加入7. 68g(12mmol)三乙胺，冰乙醚和60°C除水甲苯纯化后得到白色固态带有Mal基团的聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(PE&i-SC)。在50ml圆底烧瓶中加入IOmL除水二氯甲烷、3. 06mL(46mmol)乙二胺，IOmL除水二氯甲烷溶解的5g(2. 3mmol) PE&i-SC，常温反应12h，反应结束后过滤、沉淀重结晶，40°C干燥Mh，最后得到白色固态端基为马来酰亚胺基及胺基化聚乙二醇(MAL-PEGn-NH2)4g，产率为80%，(n = 1000^50000) 0150mL三颈瓶中加入IOg L-天冬氨酸，0.89g磷酸(85%)，9.5g环丁砜与22g 1，3，5-三甲苯。在氮气保护下升高温度，180°C回流4. ^！。反应结束后过滤，分离，丙酮洗涤3次除去表面的环丁砜和1，3，5-三甲苯，适量的DMF溶解，过滤除去未反应的L-天冬氨酸，去离子水沉淀，抽滤，离心洗涤，产物60°C真空干燥M小时，得到白色固态聚琥珀酰亚胺(PSI)。IOmLDMF分别溶解一定量MAL_PEGn_NH2、PSI，60°C磁力搅拌8h，冰乙醚沉淀、THF 洗涤，除去未反应的MAL-PE&1-NH2，最终产物在真空下40°C干燥Mh，得到白色固态端基马来酰亚胺化聚乙二醇接枝聚琥珀酰亚胺(MAL-PEG-g-PSI)，取Ig分散在IOmL水，磁力搅拌lOmins，冰浴下缓慢滴加5g20%氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，在常温下反应他，此后加入0. IMHCl调节溶液pH值到中性，用MWCO 3500透析上述溶液4 后，冷冻干燥得到端基马来酰亚胺化聚乙二醇接枝聚天冬氨酸(MAL-PEG-g-PAsp)。另取Ig分散于IOmLDMF 中，加入5mL乙二胺，，反应他后，无水乙醚沉淀，无水乙醇洗涤除去未反应过量的乙二胺，最后产物在40°C干燥Mh，得到端基马来酰亚胺化聚乙二醇接枝聚乙二胺基天冬酰胺 (MAL-PEG-g-PDEA)。各称取 5mMPEG-g_PDEA 及 PEG-g-PAsp，溶解于 IOmLlOmM 的磷酸缓冲液(pH=7. 4)磁力搅拌，过滤，缓慢加入一定量戊二醛(2. 5%水溶液)，继续常温搅拌4h，滤膜过滤得端基马来酰亚胺化聚天冬氨酸基聚离子胶束(Mai PIC)0Mal-PIC与C(RGDfC)按照马来酰亚胺基团/巯基=3 / 1混合，避光磁力搅拌反应过夜；反应后的溶液过1. 5 X 20 cm, Sepharose CL-4B柱除去未结合的C(RGDfC)；用 0. 01 mol/L PBS缓冲液(pH 7. 4)洗脱，收集白色的RGD-PIC混悬液。实施例2、RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束RGD — PIC的制备2
在IOOmL圆底烧瓶中，加入IOg (5mmo 1) Ma 1 -PEGn,用40mL重蒸的DMF溶解得到无色透明溶液，磁力搅拌下迅速加入8. 35mL(24mmol)三乙胺，反应结束后，反复通过冰乙醚和60°C 除水甲苯纯化后得到白色固态带有Mal基团的PEGn-SC。在50ml圆底烧瓶中加入IOmL除水二氯甲烷、3. 06mL(46謹ol)乙二胺，IOmL除水二氯甲烷溶解的5g (2. 3謹ol) PEGn-SC，常温反应12h，反应结束后过滤、沉淀重结晶，40°C干燥Mh，最后得到白色固态端基为马来酰亚胺基及胺基化聚乙二醇(MAL-PEGn-NH2)4g，产率为80%，(n = 1000^50000) 0150mL三颈瓶中加入IOg L-天冬氨酸，0.89g磷酸(85%)，9.5g环丁砜与22g 1，3，5-三甲苯。在氮气保护下升高温度，180°C回流4. ^！。反应结束后过滤，分离，丙酮洗涤3次除去表面的环丁砜和1，3，5-三甲苯，适量的DMF溶解，过滤除去未反应的L-天冬氨酸，去离子水沉淀，抽滤，离心洗涤，产物60°C真空干燥M小时，得到白色固态聚琥珀酰亚胺(PSI)。IOmLDMF分别溶解一定量MAL_PEGn_NH2、PSI，60°C磁力搅拌8h，冰乙醚沉淀、THF洗涤，除去未反应的MAL-PE&1-NH2，最终产物在真空下40°C干燥Mh，得到白色固态端基马来酰亚胺化聚乙二醇接枝聚琥珀酰亚胺(MAL-PEG-g-PSI)，取Ig分散在IOmL水，磁力搅拌lOmins，冰浴下缓慢滴加5g20%氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，在常温下反应他，此后加入0. IMHCl调节溶液pH值到中性，用MWCO 3500透析上述溶液4 后，冷冻干燥得到端基马来酰亚胺化聚乙二醇接枝聚天冬氨酸(MAL-PEG-g-PAsp)。另取Ig分散于IOmLDMF 中，加入5mL乙二胺，，反应他后，无水乙醚沉淀，无水乙醇洗涤除去未反应过量的乙二胺，最后产物在40°C干燥Mh，得到端基马来酰亚胺化聚乙二醇接枝聚乙二胺基天冬酰胺 (MAL-PEG-g-PDEA)。各称取 5mMPEG-g_PDEA 及 PEG-g-PAsp，溶解于 IOmLlOmM 的磷酸缓冲液(pH=7. 4)磁力搅拌，过滤，缓慢加入一定量戊二醛(2. 5%水溶液)，继续常温搅拌4h，滤膜过滤得端基马来酰亚胺化聚天冬氨酸基聚离子胶束(Mai PIC)0Mal-PIC与C(RGDfC)按照马来酰亚胺基团/巯基=3 / 1混合，避光磁力搅拌反应过夜；反应后的溶液过1. 5 X 20 cm, Sepharose CL-4B柱除去未结合的C(RGDfC)；用 0. Ol mol/L PBS缓冲液(pH 7. 4)洗脱，收集白色的RGD-PIC混悬液。实施例3、R⑶一 PIC的稳定性试验
如图4所示，我们研究了在不同PH值环境下的RGD-PIC溶液的稳定情况，所选取的pH 值范围是6. 5-12，在PB缓冲液中制备得到聚离子胶束溶液，调节不同的pH，用动态光散射仪DLS进行测试，对不同pH下溶液的光强进行研究，选取最大光强处为标准点，用相对光强最为研究对象。可以看到当pH>8. 5时，DSL测得的RGD-PIC的相对光强值减弱，为66. 73%, 并随着PH的升高而减小，说明聚离子胶束不稳定。当pH值达到中性时(7 — 8)，RGD-PIC的相对光强值保持在90%以上。表明RGD - PIC的稳定性在体液环境下几乎不会受体液PH 值的影响。 实施例4、R⑶一 PIC的生物相容性试验
细胞试验结果提示，本发明对于大鼠神经元、大鼠星型胶质细胞、大鼠小胶质细胞、人脑毛细血管内皮细胞均有良好的生物相容性。对于大鼠神经元生存率的检测如图5所示。大鼠皮质神经元原代培养7天后随机分为12组，分别给予Oumol/ml，50 umol/ ml, 150 umol/ml, 300 umol/ml 的 PIC，c (RGDfC)及 RGD-PIC 处理 4 小时，MTT 法检测各实验组大鼠海马神经元细胞生存率。其中，PIC为阴性对照组，c(RGDfC)为阳性对照组。结果显示，各组大鼠神经元细胞生存率无显著性差异。实施例5、RGD — PIC的药用效果试验
本发明对于胶质瘤细胞有杀伤作用，结果如图6所示。培养人胶质瘤细胞U87。随机分为 12 组，分别给予 0umol/ml, 50 umol/ml, 150 umol/ml, 300 umol/ml 的 PIC, c (RGDfC)及 RGD-PIC处理4小时，PIC为阴性对照组，c (RGDfC)为阳性对照组。MTT法检测各实验组细胞生存率。结果显示RGD-PIC处理组胶质瘤细胞生存率较PIC组有显著差异，且存在剂效关系。大剂量组较小剂量组效果更好。由图7可知，使用不同剂量的RGD-PIC分别处理大鼠皮质神经元和人胶质瘤细胞 U87后，MTT法检测各实验组细胞生存率。结果显示，相同剂量的RGD-PIC处理的大鼠皮质神经元细胞和U87细胞生存率差异明显。RGD-PIC对于胶质瘤细胞有明显的杀伤作用，而对于正常神经元细胞的生存率没有什么影响。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人
8员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种治疗恶性胶质瘤的药物，其特征在于，所述药物为RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束。
2.根据权利要求1所述的治疗恶性胶质瘤的药物，其特征在于，所述聚天冬氨酸离子复合物为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp按照摩尔比1 :1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG 构成。
3.权利要求1所述的治疗恶性胶质瘤的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(a)制备端基为马来酰亚胺基及胺基的聚乙二醇Mal-PEG-NH2；(b)制备聚乙二醇接枝聚琥珀酰亚胺PEG-g-PSI；(c)制备聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA；(d)制备PEG-g-PAsp ；(e)制备聚天冬氨酸基聚离子胶束PIC及其交联；(f)制备RGD - PIC0
4.根据权利要求3所述的治疗恶性胶质瘤的药物的制备方法，其特征在于，步骤(e)聚天冬氨酸基聚离子胶束的制备包括以下步骤(1)PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp分别溶于pH值为7. 4的磷酸缓冲液中，PEG-g-PDEA和 PEG-g-PAsp与磷酸缓冲液的摩尔比为1 :2 ；(2)磁力搅拌下将PEG-g-PAsp溶液缓慢滴加到PEG-g-PDEA溶液中，PEG-g-PAsp溶液与PEG-g-PDEA溶液的摩尔比为1:1;(3)继续搅拌半小时，用0.45 μ m水相滤膜过滤；(4)滤液在搅拌条件下，缓慢加入80-120μ 1 2. 5%戊二醛水溶液；(5)常温搅拌反应4h，用0.45 μ m水相滤膜过滤，得到端基马来酰亚胺化聚天冬氨酸基聚离子胶束Mal-PIC。
5.根据权利要求3所述的治疗恶性胶质瘤的药物的制备方法，其特征在于，步骤(f) RGD - PIC的制备包括以下步骤步骤(e)获得的Mal-PIC与C(RGDfC)五环肽按照马来酰亚胺基团巯基为摩尔比3 :1 混合，避光磁力搅拌反应过夜；反应后的溶液过1.5 X 20 cm, Sepharose CL-4B柱除去未结合的C(RGDfC)；用0.01 mol/L pH值为7. 4的PBS缓冲液洗脱，收集白色的RGD-PIC混悬液。
6.一种神经系统药物载体，其特征在于，所述载体为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp按照摩尔比1 :1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG构成。
7.RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束在制备治疗恶性胶质瘤的药物中的应用，其特征在于，所述聚天冬氨酸离子复合物为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp按照摩尔比1 :1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG构成。
8.聚天冬氨酸离子复合物在制备治疗恶性胶质瘤的药物中作为载体的应用，其特征在于，所述聚天冬氨酸离子复合物为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp按照摩尔比1 :1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG构成。
全文摘要
本发明公开了一种治疗恶性胶质瘤的药物，以RGD多肽为有效成份，以聚天冬氨酸离子复合物为载体，靶向治疗恶性胶质瘤。该纳米制剂可以顺利透过血脑屏障及血肿瘤屏障，将RGD靶向聚集于脑内胶质瘤，特异性的引起胶质瘤细胞的凋亡。本发明提供的制备方法简单易行，原料易得，制备过程重复性好，制得的纳米胶束稳定性良好，可以在不同的pH及盐浓度下稳定存在，且不破坏RGD多肽的结构和功能，可以很好的保障RGD的生物学活性，有效治疗恶性胶质瘤。
文档编号A61K38/12GK102389573SQ20111036040
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月15日 优先权日2011年11月15日
发明者刘晓英, 洪震, 陈生弟 申请人:上海交通大学医学院附属瑞金医院