专利名称：应用于软硬组织修复与再生的生物医学材料的制作方法
应用于软硬组织修复与再生的生物医学材料
技术领域：
本发明涉及一种生物医学材料(biomedical material),特别是涉及一种长效释放控制并可有效保护生物活性物质的生物医学材料。
背景技术：
目前，牙(骨)缺损修复医材主要以Cotton-Gauze-based(第一代)及例如β-磷酸三1丐(β-TCP)、轻基磷灰石(hydroxyapatite)、生物活性玻璃(bioactive glass)或胶原蛋白(collagen-based)等的第二代材料为主流，而现阶段牙缺损修复产品的国际大厂(例如Nobel Biocare、Straumann、Biomet 3i .Zimmer Dental、Dentsply Friadent)已进入第三代材料的研发，开发具有抗菌、抗发炎及活性治疗(active therapy)功能的产品,但上述产品仍会有填补物逆流及牙骨再生不良的情况发生，因此，如何有效包覆生物活性物 质及包覆材料如何产生有效成骨细胞结合生成反应(osteoblast migration and binding)是目前临床治疗上众所期待解决的问题。尽管目前已有开发生物医学载体内包含生长因子(growth factor, GF)的活性治疗技术，例如Medtronic infuse ;吸附rhBMP-2蛋白的第一型牛胶原蛋白载体(bovinecollagen carrier)(包括海绵状胶原蛋白(collagen sponge)与颗粒状胶原蛋白(collagen particles)),但包覆效果不佳,临床治疗上无法确定海绵状胶原蛋白实际吸附BMP-2(其价格非常昂贵10yg/300US)的量，故实际使用量通常需高出理论用量，且海绵状胶原蛋白吸附的BMP-2进入体内后极易在短时间内大量释放，且保存期限(shelf life)太短。此外，生长因子(GF)本身即是一种蛋白质，在酸、碱及有机溶剂的作用下皆易变性(denature)与降解(degradation),在临床使用上亦会快速流失。对此,许多市面上产品改以高浓度含量来避免流失，然而这种做法易造成诸多副作用。因此，开发一种适合且具生物相容性的包覆材料与传输材料是相当急迫的研究。
发明内容本发明的一实施例，提供一种生物医学材料，包括生物相容性材料；以及分布于该生物相容性材料的表面的载体，其中该生物相容性材料与该载体两者均不带电荷、其中之一带电荷或两者均带电荷但为相异电性，其中该载体与该生物相容性材料的重量比为
I 100，000 I : 100或I : 10，000 I : 1，000。本发明生物医学材料可作为牙科、骨科、伤口愈合或医学美容的用途及应用于各种软硬组织的修复与再生。本发明以不含电荷或含正/负电荷的纳米载体(nanocarrier)作为包覆生物活性物质的材料，可通过调整载体本身的配方组成来提高生物活性物质的功效及包覆率，例如以磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PC)/维生素作为载体材料时,可进一步提高人类骨形成蛋白(BMP-2)所产生碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)的活性。后续可利用正、负电荷吸引的方式，将载体吸附固定于生物医学级材料(例如生物活性玻璃陶瓷(bioactive glass ceramic)、骨水泥(bone cement)等)的表面及孔隙内，或可使用造粒或压锭等方式，使至少一种不带电荷的生物相容性材料与纳米载体两者相结合。本发明的生物医学材料(本发明称之为Agglomer)外层进一步包覆生物医学级医材原料(例如同时带有正电荷与负电荷的多糖体(polysaccharide)、胶原蛋白)(此技术称为层-层包覆(layerby layer coating)),以达成长效释放控制并可有效保护生物活性物质。本发明Agglomer的尺寸大小可通过上述作为核心结构的生物医学级材料(例如生物活性玻璃陶瓷、骨水泥等)的大小加以控制，而Agglomer外层所包覆的厚度则可通过组装层数与组装条件加以控制。本发明生物医学材料所形成的微粒(miCTosphere)在临床上易操作使用，可作为广效、即时性的骨再生填充修补物，弥补现阶段的产品缺陷，有利于发展成新一代骨科(牙科)修复医材产品。本发明纳米载体包覆技术，配合生物医学材料(即Agglomer)的技术开发可达到骨传导(osteoconduction)与骨诱发(osteoinduction)之间的整合,使骨生长获得支撑，符合生物力学需求，并进一步达到长效释放控制、准确定量生物活性物质浓度以及避免生物活性物质变性(denature)等功效。 本发明制备纳米载体的过程中，以磷脂酰胆碱(PC)为主的脂质体(liposome)原料经减压蒸馏后形成薄膜，再将例如富含血小板血浆(PRP)、人类骨形成蛋白(BMP-2)或欲包覆的生物活性物质，利用低温超声波震荡进行包覆。可利用不同脂质体配方组成调控载体带电性及界面稳定性，以利于后续与生物医学材料(即Agglomer)的结合。本发明以上述纳米载体、微粒(microsphere)并结合各种生物医学材料作为骨科/牙科的修复材料。各种生物医学材料包括生物活性玻璃陶瓷、骨水泥、胶原蛋白等。实际应用方式应视使用目的及用途而加以选择。本发明以具备便利、简易使用的压锭技术为例作说明，但实际应用方式并不以此压锭技术为限。首先，将各种生物医学骨材(例如生物活性玻璃陶瓷、羟基磷灰石-磷酸三钙(HATCP)、β -磷酸三钙(β -TCP)、硫酸钙(Ca2SO4)、明胶(gelatin)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)等)的粉体或颗粒结合包覆例如BMP-2等活性因子的纳米载体/微粒，接着，即直接、快速地以压锭机压锭制作骨材。此外，可使用不同形状的模具以适应各部位需求，并可依据不同需求进行配方设计(例如加入粘合剂、崩解剂(disintegrant)、润滑剂或崩解抑制剂等)，以达缓释、加强硬度等效果。压锭技术的优点包括1.可正确控制剂量，2.可依据配方设计控制药物解离速率，3.易于大量生产，成本低廉，以及4.运输保存及给药方便。为让本发明的上述目的、特征及优点能更明显易懂，下文特举一优选实施例，作详细说明如下
图I系根据本发明的一实施例，一种生物医学材料；图2系根据本发明的一实施例，一种生物医学材料；图3系根据本发明的一实施例，一种生物医学材料；图4系根据本发明的一实施例，一种生物医学材料胶囊；图5系根据本发明的一实施例，包覆生物活性物质(BMP-2)的纳米载体(磷脂酰胆碱(PC)/胆固醇)对碱性磷酸酶(ALP)活性的影响；图6系根据本发明的一实施例，包覆生物活性物质(BMP-2)的纳米载体(磷脂酰胆碱(PC)/维生素)对碱性磷酸酶(ALP)活性的影响；图7系根据本发明的一实施例，包覆生物活性物质(BMP-2)的纳米载体(磷脂酰胆碱(PC)/维生素A)对碱性磷酸酶(ALP)活性的影响；图8系根据本发明的一实施例，富含血小板血浆(PRP)中TGF-β I含量随时间的变化；图9系根据本发明的一实施例，富含血小板血浆(PRP)中I3DGF-AB含量随时间的变化；图10系根据本发明的一实施例，生物医学材料(Agglomer)的释放控制曲线；图11系根据本发明的一实施例，生物医学材料(Agglomer)对碱性磷酸酶(ALP)活性的影响； 图12A 12E系根据本发明的一实施例，生物医学材料(Agglomer)与其他对照组对骨修复的效果；图13系根据本发明的一实施例，生物医学材料(Agglomer)与其他对照组对骨体积增加的效果。主要附图标记说明10 生物医学材料；12 多孔性生物相容性材料；14 载体；16 多糖体层；18 胶原蛋白层；20 胶囊；22 抗微生物剂。
具体实施方式根据本发明的一实施例，披露了一种生物医学材料，如图I所示。生物医学材料10包括生物相容性材料12以及载体14。载体14分布于生物相容性材料12的表面。值得注意的是，生物相容性材料12与载体14可两者均不带电荷、其中之一带电荷或两者均带电荷但为相异电性。载体14的电性可根据生物相容性材料12的电性加以调整，以使载体14与生物相容性材料12的电性相异。在一实施例中，可通过官能基化调整原中性载体的电性为负电性或正电性。在一实施例中，载体14与生物相容性材料12的重量比大体为
I 100，000 I : 100，亦可为 I : 10，000 I : 1,000。在一实施例中，生物相容性材料12可为多孔性生物相容性材料。在此实施例中，载体14可分布于多孔性生物相容性材料12的表面或孔隙中，如图I所示，或包覆于多孔性生物相容性材料12中。生物相容性材料12可包括羟基磷灰石-磷酸三 丐(hydroxyapatite tricalcium phosphate, HATCP)、 β -憐酸三 丐(β -tricalciumphosphate, β -TCP)、a -憐酸三隹丐(a -tricalcium phosphate, a -TCP)、生物活性玻璃陶瓷(bioactive glass ceramic)、硫酸I丐、骨水泥(bone cement)、明胶(gelatin)、胶原蛋白(collagen)、聚乳酸-甘醇酸(poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA)、聚己内酯多兀醇(polycaprolactone, PCL)或弹性蛋白(elastin)。
载体14可由油脂所构成。构成载体14的油脂可包括例如双亚麻酰基磷脂酰胆碱(dilinoleoyl phosphatidylcholine, DLPC)、二油酰基磷酯酰胆碱(dioleoyl phosphatidylcholine, D0PC)或二硬脂酸基憐脂酸胆喊(distearoylphosphatidylcholine, DSPC)的憐月旨酸胆喊(phosphatidylcholine, PC)、例如二硬脂酸基憐月旨酸乙醇胺(distearoyl phosphatidyl ethanol amine, DSPE)或二油酸基磷脂酰乙醇胺(dioleoyl phosphatidylethanolamine, DOPE)的磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl ethanol amine, PE)、I, 2_ 二油酸氧基 _3_ 三甲基氨基丙烧(1,2-dioleoyloxy-3-trimethylammonium propane, DOTAP)、2, 3-二油酸氧基丙基-三甲基氯化铵(2, 3-dioleoyloxypropyl-trimethylammonium chloride, DOTMA)、例如二油酸基憐脂酸(dioleoyl phosphatidic acid, D0PA)的憐脂酸(phosphatidic acid, PA)、憐脂酸丝氨酸(phosphatidylserine, PS)、例如二油酸基憐脂酸甘油(dioleoyl ·phosphatidy I glycerol,D0PG)的磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol, PG) > 3 β - [N- (N ' , N ' -二甲基氨基乙烧)氨基甲酸基]胆固醇(3 β - [N- (N ' , N ' -dimethylaminoethane) -carbamoyl]cholesterol, DC-CHOL)、双十六烧基憐酸盐(dihexadecyl phosphate, DHDP)或其衍生物。载体14中，油脂的重量份大体为O. I 30重量份,优选为I 15重量份,均以载体14为100重量份计。载体14可还包括维生素A、C、D、E、K、B1、B3、B6、B7、B12、叶酸(folate)、泛酸(pantothenic acid)或其衍生物等各种生理必须维生素,或是钾、韩、铁、镁、锌、铜、猛、钥、镍、硅、铬、磷、硫或氯等各种生理必须元素或矿物质。生物医学材料10还可包括生物活性物质(未图示)，包覆于载体14内。生物活性物质可包括各种生长因子(growth factor, GF)、蛋白质、多肽(polypeptide)、DNA、RNA、细胞激素(cytokines)、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)、细胞附着分子(cell adhesion molecules, CAM)、富含血小板血衆(platelets rich plasma, PRP)、粒细胞(granulocytes)或干细胞(stem cells)等。上述生物活性物质的尺寸大小大体为2 10,OOOnm。生物医学材料10外部还可包覆有多糖体层16，如图2所示。多糖体层16可同时具有正电荷与负电荷。在一实施例中，多糖体层16可由例如负电荷的藻酸盐(alginate)与例如正电荷的壳聚糖(chitosan)所构成。在一实施例中，在多糖体层16外层,还可包覆有胶原蛋白(collagen)层18,如图3所示。生物医学材料10可为单一颗粒状结构，其粒径大体为10 500 μ m。在一实施例中，上述呈颗粒状结构的生物医学材料10亦可通过使用例如生物粘着剂的生物粘着技术使多个颗粒状结构彼此聚集粘着而形成聚集体，该聚集体尺寸大小可大于50 μ m,或大于1，000 μ mD生物医学材料10与外层的多糖体层16及胶原蛋白(collagen)层18可进一步制备形成胶囊20，如图4所示，例如软壳胶囊或硬壳胶囊。图中22所指为抗微生物剂。生物医学材料10与外层的多糖体层16及胶原蛋白(collagen)层18所共同形成的微粒(microsphere)结构可广泛应用于牙科、骨科、伤口愈合或医学美容及应用于各种软硬组织的修复与再生，例如应用于牙缺损(dental defects)、植牙伤口(extractionwounds)、牙科复合式伤口(combined wounds)、全身骨缺损(small or large bonedefects)、卢页颜整形外科(craniofacial plastic surgery)、医疗美容(health beauty)或组织修复(tissue repair)等医疗领域。根据本发明的一实施例，披露一种生物医学材料的制备方法，仍请参阅图I。首先，提供生物相容性材料12与载体14。之后，混合生物相容性材料12与载体14。值得注意的是，当生物相容性材料12与载体14两者均不带电荷或其中之一带电荷时，可通过造粒或压锭制程，使生物相容性材料12与载体14结合，而当生物相容性材料12与载体14两者均带电荷但为相异电性时，则通过生物相容性材料12与载体14的相异电性，使载体14吸附至生物相容性材料12的表面。在一实施例中，生物相容性材料12可为多孔性生物相容性材料。在此实施例中，当多孔性生物相容性材料12与载体14两者均不带电荷或其中之一带电荷时，可通过造粒或压锭制程，使多孔性生物相容性材料12与载体14结合，而当多孔性生物相容性材料12与载体14两者均带电荷但为相异电性时，则通过多孔性生物相容性材料12与载体14的相异电性，使载体14吸附至多孔性生物相容性材料12的表面或孔隙中，如图I所示。生物相容性材料12可包括轻基磷灰石-磷酸三韩(hydroxyapatite tricalcium phosphate, HATCP)、β-憐酸三|丐(β -tricalcium phosphate, β -TCP) > α-憐酸三隹丐(a -tricalcium phosphate, a-TCP)、生物活性玻璃陶瓷(bioactive glass ceramic) >硫酸I丐、骨水泥(bone cement)、明胶(gelatin)、胶原蛋白(collagen)、聚乳酸-甘醇酸(poly (lactic-co-glycolic acid) ,PLGA)、聚己内酯多兀醇(polycaprolactone,PCL)或弹性蛋白(elastin)。载体14可由油脂所构成。构成载体14的油脂可包括例如双亚麻酰基磷脂酰胆碱(dilinoleoyl phosphatidylcholine, DLPC)、二油酰基磷酯酰胆碱(dioleoylphosphatidylcholine, D0PC)或二硬脂酰基二硬脂酰基磷脂酰胆碱(distearoylphosphatidylcholine, DSPC)的憐脂酸胆喊(phosphatidylcholine, PC)、例如二硬月旨酸基二硬脂酸基憐脂酸乙醇胺(distearoyl phosphatidy I ethanol amine, DSPE)或二油酰基磷脂酰乙醇胺(dioleoyl phosphatidylethanolamine, DOPE)的磷脂酰乙醇胺(phosphatidy I ethanol amine, PE)、I, 2_ 二油酸氧基 _3_ 三甲基氨基丙烧(1,2-dioleoyloxy-3-trimethylammonium propane, DOTAP)、2, 3-二油酸氧基丙基-三甲基氯化铵(2, 3-dioleoyloxypropyl-trimethy lammonium chloride, DOTMA)、例如二油酸基憐脂酸(dioleoyl phosphatidic acid, D0PA)的憐脂酸(phosphatidic acid, PA)、憐脂酸丝氨酸(phosphatidylserine,PS)、例如二油酸基憐脂酸甘油(dioleoyl phosphatidylglycerol,D0PG)的磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol, PG) > 3 β - [N- (N ' , N ' -二甲基氨基乙烧)氨基甲酸基]胆固醇(3β-[Ν-(Ν' , N ' -dimethylaminoethane) -carbamoyl]cholesterol, DC-CH0L)、双十六烧基憐酸盐(dihexadecyl phosphate, DHDP)或其衍生物。载体14中，油脂的重量份大体为0. I 30重量份,优选为I 15重量份,均以载体14为100重量份计。载体14可还包括维生素A、C、D、E、K、B1、B3、B6、B7、B12、叶酸(folate)、泛酸(pantothenic acid)或其衍生物等各种生理必须维生素,或是钾、韩、铁、镁、锌、铜、猛、钥、镍、硅、铬、磷、硫或氯等各种生理必须元素或矿物质。本发明生物医学材料的制备方法还包括包覆生物活性物质(未图示)于载体14内。载体14所包覆的生物活性物质可包括各种生长因子(growth factor,GF)、蛋白质、多肽、DNA、RNA、细胞激素(cytokines)、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)、细胞附着分子(cell adhesion molecules, CAM)、富含血小板血衆(platelets rich plasma, PRP)、粒细胞(granulocytes)或干细胞(stem cells)等。上述生物活性物质的尺寸大小大体为
2 10，OOOnm。在一实施例中，当生物医学材料10保存于-70V 26°C的环境时，生物活性物质的活性至少可维持35天。于生物医学材料10外部，可还包括形成多糖体层16，如图2所示。多糖体层16可同时具有正电荷与负电荷。在一实施例中，多糖体层16可由例如负电荷的藻酸盐(alginate)与例如正电荷的壳聚糖(chitosan)所构成。在一实施例中，在多糖体层16外层，可还包括形成胶原蛋白(collagen)层18,如图3所示。
本发明以不含电荷或含正/负电荷的纳米载体(nanocarrier)作为包覆生物活性物质的材料，可通过调整载体本身的配方组成来提高生物活性物质的功效及包覆率，例如以磷脂酰胆碱(PC)/维生素作为载体材料时，可进一步提高人类骨形成蛋白(BMP-2)所产生碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)的活性。后续可利用正、负电荷吸引的方式，将载体吸附固定于生物医学级材料(例如生物活性玻璃陶瓷(bioactive glass ceramic)、骨水泥(bone cement)等)的表面及孔隙内，或可使用造粒或压锭等方式，使至少之一不带电荷的生物相容性材料与纳米载体两者相结合。本发明的生物医学材料(本发明称之为Agglomer)外层进一步包覆生物医学级医材原料(例如同时带有正电荷与负电荷的多糖体、胶原蛋白)(此技术称为层-层包覆(layer by layer coating)),以达成长效释放控制并可有效保护生物活性物质。本发明Agglomer的尺寸大小可通过上述作为核心结构的生物医学级材料(例如生物活性玻璃陶瓷、骨水泥等)的大小加以控制，而Agglomer外层所包覆的厚度则可通过组装层数与组装条件加以控制。本发明生物医学材料所形成的微粒(microsphere)于临床上易操作使用，可作为广效、即时性的骨再生填充修补物,弥补现阶段的产品缺陷，有利发展成新一代骨科(牙科)修复医材产品。本发明纳米载体包覆技术,配合生物医学材料(即Agglomer)的技术开发可达到骨传导(osteoconduction)与骨诱发(osteoinduction)之间的整合,使骨生长获得支撑，符合生物力学需求，并进一步达到长效释放控制、准确定量生物活性物质浓度以及避免生物活性物质变性等功效。本发明制备纳米载体的过程中，以磷脂酰胆碱(PC)为主的脂质体(liposome)原料经减压蒸馏后形成薄膜，再将例如富含血小板血浆(PRP)、人类骨形成蛋白(BMP-2)或欲包覆的生物活性物质，利用低温超声波震荡进行包覆。可利用不同脂质体配方组成调控载体带电性及界面稳定性，以利后续与生物医学材料(即Agglomer)的结合。本发明以上述纳米载体(nanocarrier)、微粒(microsphere)并结合各种生物医学材料作为骨科/牙科的修复材料。各种生物医学材料包括生物活性玻璃陶瓷、骨水泥、胶原蛋白等。实际应用方式应视使用目的及用途而加以选择。本发明以具有便利、简易使用性的压锭技术为例作说明，但实际应用方式并不以此压锭技术为限。首先，将各种生物医学骨材(例如生物活性玻璃陶瓷、羟基磷灰石-磷酸三钙(HATCP)、β -磷酸三钙(β -TCP)、硫酸钙(Ca2SO4)、明胶、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)等)的粉体或颗粒结合包覆例如BMP-2等活性因子的纳米载体/微粒，接着，即直接、快速地以压锭机压锭制作骨材。此外，可使用不同形状的模具以适应各部位需求，并可依据不同需求进行配方设计(例如加入粘合剂、崩解剂、润滑剂或崩解抑制剂等)，以达缓释、加强硬度等效果。压锭技术的优点包括1.可正确控制剂量，2.可依据配方设计控制药物解离速率，3.易于大量生产，成本低廉，以及4.运输保存及给药方便。实施例I本发明维生素A衍生物的合成(I)维生素A酯的制备首先，将IOOmg维生素A醇溶于2ml三乙基胺。之后，加入等当量脂肪酸酰氯(fatty-acid chloride)如乙基酸氯(acetyl chloride)等或脂肪酸酐(fatty acidanhydride)如醋酸酐(acetic anhydride)等,于常温避光下静置。反应过程以薄层分析。待维生素A醇完全消失后，将反应液倾倒入水中并以乙酸乙酯萃取的。将乙酸乙酯分离并 以无水硫酸钠进行脱水、干燥，再经减压抽干后，以管柱进行产物纯化。(2)烷基维生素A酯的制备首先，将350mg维生素A酸溶于20ml乙酸乙酯。之后，加入等当量碳酸钾及2当量烧基碘化物(alkyl iodide compound)如甲基碘(iodomethane)加热回流2小时。将反应液冷却加入水中并进行水洗三次。将乙酸乙酯分离并以无水硫酸钠进行脱水、干燥，再经减压浓缩后，以管柱进行产物纯化。将维生素A或维生素A衍生物以混掺形成离子键结的方式或利用接枝技术导入纳米载体。实施例2本发明包覆生物活性物质(BMP-2)的纳米载体(磷脂酰胆碱(PC) /胆固醇/维生素A)的制备(I)本实施例采用薄膜水合/超声波震荡法(thin-film hydration/sonicationmethod)进行纳米载体对人类骨形成蛋白(human bone morphogenetic protein 2,BMP-2)的包覆。首先，将磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PC)为主的脂质体(liposome)原料(其余组成包含胆固醇、双十六烷基磷酸盐(DHDP)、1，2- 二油酰氧基-3-三甲基氨基丙烷(DOTAP))进行减压蒸馏以形成薄膜。之后，利用低温(-10 4°C )超声波震荡，进行对人类骨形成蛋白(BMP-2)的包覆。包覆人类骨形成蛋白(BMP-2)后的纳米载体粒径大约小于200nm。不同纳米载体的油脂重量比例组成如下表I所示。本实施例利用不同纳米载体的配方组成以调控纳米载体的带电荷度与界面稳定性，以利后续与Agglomer的结合。表I
权利要求
1.一种生物医学材料，包括 生物相容性材料；以及 载体，分布于该生物相容性材料的表面，其中该生物相容性材料与该载体两者均不带电荷、其中之一带电荷或两者均带电荷但为相异电性，其中该载体与该生物相容性材料的重量比为I : 100，OOO I : 100。
2.如权利要求I所述的生物医学材料,其中该载体与该生物相容性材料的重量比为I 10，000 I : 1，000。
3.如权利要求I所述的生物医学材料，其中该生物相容性材料为多孔性生物相容性材料。
4.如权利要求3所述的生物医学材料，其中该载体还包括分布于该多孔性生物相容性材料的孔隙中或包覆于该多孔性生物相容性材料中。
5.如权利要求I所述的生物医学材料，其中该生物相容性材料包括羟基磷灰石-磷酸三钙、β-磷酸三钙、α-磷酸三钙、生物活性玻璃陶瓷、硫酸钙、骨水泥、明胶、胶原蛋白、聚乳酸-甘醇酸、聚己内酯多元醇或弹性蛋白。
6.如权利要求I所述的生物医学材料,其中该载体由油脂所构成。
7.如权利要求6所述的生物医学材料，其中该油脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、1，2- 二油酰氧基-3-三甲基氨基丙烷、2，3- 二油酰氧基丙基-三甲基氯化铵、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、3β-[Ν-(Ν'，Ν' - 二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇、双十六烷基磷酸盐或其衍生物。
8.如权利要求6所述的生物医学材料，其中该油脂的重量份为O.I 30，以该载体为100重量份计。
9.如权利要求6所述的生物医学材料，其中该载体还包括维生素A、C、D、E、K、BI、B3、B6、B7、B12、叶酸、泛酸或其衍生物。
10.如权利要求6所述的生物医学材料，其中该载体还包括钾、钙、铁、镁、锌、铜、锰、钥、镍、娃、铬、磷、硫或氯。
11.如权利要求I所述的生物医学材料，还包括生物活性物质，该生物活性物质包覆于该载体内。
12.如权利要求11所述的生物医学材料，其中该生物活性物质包括生长因子、蛋白质、胜肽、DNA或RNA。
13.如权利要求11所述的生物医学材料，其中该生物活性物质包括细胞激素、细胞外基质或细胞附着分子。
14.如权利要求11所述的生物医学材料,其中该生物活性物质包括富含血小板血浆、粒细胞或干细胞。
15.如权利要求I所述的生物医学材料，还包括多糖体层，包覆该生物医学材料。
16.如权利要求15所述的生物医学材料，其中该多糖体层具有正电荷或负电荷。
17.一种应用于软硬组织修复与再生的生物医学材料，包括 生物相容性材料；以及 载体，分布于该生物相容性材料的表面，其中该生物相容性材料与该载体两者均不带电荷、其中之一带电荷或两者均带电荷但为相异电性，其中该载体与该生物相容性材料的重量比为I : 100，OOO I : 100。
18.如权利要求I所述的生物医学材料在制备用于软硬组织修复与再生的医学材料中的用途。
全文摘要
本发明的一实施例，提供一种生物医学材料，包括生物相容性材料；以及载体，分布于该生物相容性材料的表面，其中该生物相容性材料与该载体两者均不带电荷、其中之一带电荷或两者均带电荷但为相异电性，其中该载体与该生物相容性材料的重量比为1∶100,000～1∶100，最优选为1∶10,000～1∶1,000。本发明的生物医学材料可作为牙科、骨科、伤口愈合或医学美容的用途及应用于各种软硬组织的修复与再生。
文档编号A61K6/097GK102973982SQ201110369350
公开日2013年3月20日 申请日期2011年11月18日 优先权日2011年9月7日
发明者蔡佩宜, 温奕泓, 黄志杰, 李佩珊, 沈欣欣, 林溢泓, 吕居勋 申请人:财团法人工业技术研究院