专利名称：氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体来说，本发明涉及氯吡格雷盐酸盐的单晶构型及其药物组合物在治疗预防动脉粥样硬化血栓形成中的应用。
背景技术：
氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙酸甲酯硫酸氢盐]是一种血小板聚集抑制剂。CAPRIE <研究显示，氯吡格雷组一级缺血事件(致命或非致命性缺血性脑卒中、心肌梗死或其他血管性死亡)的危险率为每年5. 32%，而阿司匹林组为每年5. 83%。 ^isman等依据现有临床治疗资料，推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。ATC分类为B01AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的 ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起， 每天重复给氯吡格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40% -60%，在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。目前上市的氯吡格雷有硫酸氢盐，盐酸盐和甲磺酸盐，在这里我们就盐酸盐的单晶构型进行了研究，发现其在稳定性和溶出度方面优于现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型及其制备方法。本发明所述的氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的特征在于其结构为单斜晶系，其晶轴a =9.2985(5)A, b =8.8930(4) A,c =21.2663(15)A ；晶面间夹角 α = 90°，β = 101. 575(5) ° , γ = 90°。 见附
图1和附图2本发明的另外一个目的就是提供这种氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的制备方法，其特征在于以丙酮或丁酮为溶剂，然后加入乙醚作为分散剂静置制得。本发明另外一个目的就是公开含有这种氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的药物组合物在治疗预防动脉粥样硬化血栓形成上的应用。本发明所述的氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的药物组合物，由盐酸氯吡格雷单晶及赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等药学上可接受的辅料组成并通过加入制备成制剂。本发明所述氯吡格雷盐酸盐单晶晶型药物组合物中，氯吡格雷盐酸盐单晶用量为 60mg 120mg，优化为 70mg 90mgo
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本发明所述的赋形剂的物料包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、 甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉、甘露醇、乳糖、聚乙二醇400 6000，优选甘露醇。本发明所述的崩解剂的物料包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸，优选低取代羟丙基纤维素。本发明所述的粘合剂的物料包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠，优选聚乙烯吡咯烷酮。本发明所述的润滑剂的物料包括但不限于氢化蓖麻油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠，优选氢化蓖麻油。
权利要求
1.一种氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，其特征在于所述单晶晶型为单斜晶系，其晶轴a=9. 2985(5)A，b =8. 8930(4) A, c =21. 2663 (15) A ；晶面间夹角 α =90°，β = 101. 575(5)。，γ = 90°。
2.权利要求1所述的单晶晶型的制备方法，其特征在于以丙酮或丁酮为溶剂，然后加入乙醚作为分散剂静置制得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，称取氯吡格雷盐酸盐50mg，加入2ml 丙酮加热至40度使其全部溶解，然后降至室温，慢慢滴加40ml乙醚，室温静置2d，得到无色块状单晶。
4.含有权利要求1所述的单晶晶型的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，为口服制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，为片剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂的配方组成如下 氯吡格盐酸盐单晶60 120g甘露醇3 35g微晶纤维素2 60g羟丙基甲基纤维素适量硬脂酸镁1 15g二氧化硅1000片重量的0. 1% 1. 5%1000 片。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂的配方组成如下氯吡格雷盐酸盐单晶70 90g甘露醇5 30g乳糖6 40g微晶纤维素5 35g聚乙烯吡咯烷酮适量氢化蓖麻油1 8g二氧化硅1000片重量的0. 2% 1. 0%1000 片。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，把氯吡格雷盐酸盐单晶粉碎为 100 200目细粉，和所选辅料混勻，用干法制粒或湿法制粒制成颗粒，加入润滑剂，压制成药片。
10.权利要求1所述的单晶晶型在制备治疗预防动脉粥样硬化血栓形成中的用途。
全文摘要
本发明涉及氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用，所述单晶晶型为单斜晶系，其晶轴a=9.2985(5)，b=8.8930(4)，c=21.2663(15)；晶面间夹角α＝90°，β＝101.575(5)°，γ＝90°，另外本发明还涉及了这种单晶构型的药物组合物用于治疗预防动脉粥样硬化血栓形成。
文档编号A61P9/10GK102367257SQ20111037038
公开日2012年3月7日 申请日期2011年11月21日 优先权日2011年11月21日
发明者何晓娟, 姚小青, 孙长海, 张淼, 王承睿, 王 琦, 董凯, 韩志东 申请人:天津红日药业股份有限公司