专利名称：一种氨氯地平贝那普利片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种氨氯地平贝那普利片剂及其制备方法。
背景技术：
高血压是心血管疾病死亡事件中的一个主要危险因素，其患病率占成年人的 10 % 30 %，单一用药治疗高血压的有效率仅为40 %，虽然增加给药剂量可提高疗效，但同时也增加了不良反应的发生率，为提高疗效，降低心血管事件的发生率，减少靶器官损伤，通常将血管紧张素转换酶抑制剂与钙拮抗剂联合用药治疗高血压，安全有效，具有良好的耐受性。苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)是第2代长效的双氢吡啶类钙拮抗药， 可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压，临床上主要用于治疗高血压和心绞痛。盐酸贝那普利(benaz印ril hydrochloride)肝内水解为贝那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血清肾素活性增高，还通过抑制缓激肽降解使血管阻力降低，产生降压作用。氨氯地平贝那普利片为两种高度有效降压药物的复合制剂，降压效果优于单一的主导药物。现有的氨氯地平贝那普利片的制备工艺多为湿法制粒压片。也有先通过湿法制粒制备贝那普利组合物、干法加工制备氨氯地平组合物，后混合加入药用赋形剂制成氨氯地平/贝那普利复方制剂的工艺，但目前，国内尚未有采用粉末直接压片技术来制备氨氯地平贝那普利片。现有工艺制备得到的氨氯地平贝那普利片主要存在以下缺陷1、制备得到的氨氯地平贝那普利片中苯磺酸氨氯地平的溶出度较低，不适于药物快速起效，对临床应用有一定影响。因而，需采用改进的方法来制备氨氯地平贝那普利片， 例如，可以通过微粉化来提高其溶出，在实际制备时，疏水性物料粉碎后，随着粒径的减小， 表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，所以，粉碎的实际效益不高；另一方面，由于疏水性物料粒径太小、比表面积的增大，还会使片剂的疏水性增强，反而不利于片剂的溶出；2、一般制备工艺采用硬脂酸镁作为润滑剂，硬脂酸镁为疏水性物质，用量过大或者过度搅拌后，会覆盖在颗粒表面影响水的浸润，造成氨氯地平贝那普利片崩解(或溶出) 延迟，不利于药物快速发挥治疗效果；3、采用传统的湿法制粒压片工艺制备氨氯地平贝那普利片过程复杂，要考虑黏合剂加入量、颗粒干燥时间、醇制粒过筛时间等因素，生产需要的机器数量多、空间大，且由于有些因素需要依赖经验判断，因此可能造成产品质量不稳定，批次间差异大等。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种溶出度高，崩解性好的氨氯地平贝那普利片剂。实现上述目的的技术方案如下
一种氨氯地平贝那普利片剂，以苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利为活性成分，以 微粉硅胶作为润滑剂，以乳糖和微晶纤维素作为填充剂，以羟甲基淀粉钠作为崩解剂，其中 所述各原料组分的重量百分比为
苯横酸氨氯地平0.5%-5%
盐酸贝那普利2%-20%
微粉硅胶0.1%-3%
填充剂70%-95%羟甲基淀粉钠-5%，以上各组分的总和为100%。优选地，所述各原料组分的重量百分比为
苯横酸氨氯地平1%-2%
盐酸贝那普利3%-8%
微粉硅胶0.5%-1.5%
填充剂90%-95%羟甲基淀粉钠 1. 5% -2. 5%，以上各组分的总和为100%。最优选地，所述各原料组分的重量百分比为
苯横酸氨氯地平1.25%
盐酸贝那普利5%
微粉硅胶1%
填充剂90.75%
羟曱基淀粉钠2%。优选地，所述填充剂中乳糖和微晶纤维素的重量比为1-4 1。本发明的另一目的是提供一种上述氨氯地平贝那普利片剂的制备方法。实现上述目的的技术方案如下一种制备氨氯地平贝那普利片剂的方法，包括以下步骤a、将苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利粉碎过筛，按比例分别称取苯磺酸氨氯地 平、盐酸贝那普利、微粉硅胶、乳糖、微晶纤维素和羟甲基淀粉钠；
b、取所述乳糖总量的15-20%与苯磺酸氨氯地平置于高效混合机中转动混合均勻，得到混料I ；C、往混合物I中按顺序加入剩下的乳糖与盐酸贝那普利，转动混合均勻，得到混料II ；d、按顺序依次将混料II、微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微粉硅胶置于自动提升料斗混合机中转动混合均勻，得到终混料III ；e、终混料III直接压片即得所述的氨氯地平贝那普利片剂；优选地，所述步骤b、C、d混合过程中高效混合机和自动提升料斗混合机的转速为 12r/min。本发明的优点和积极效果1、本发明采用粉末直接压片工艺制备氨氯地平贝那普利片剂，其崩解剂不同于湿法制粒中的崩解剂，不会由于前期接触水分而降低崩解性能，从而保证了良好的崩解特性。 另外，由于没有进行颗粒压片，片剂崩解后不会形成大团状颗粒，而是形成比表面积相对较大的细粉，可以较好地分布在体内，提高片剂的分散均勻度，有助于药物的释放、吸收。因此本发明提供的粉末直接压片工艺，极大的提高了氨氯地平贝那普利片的溶出度和崩解性；2、本发明提供的粉末直接压片工艺，将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制粒(湿粒或干颗粒)而直接压制成片。制备工艺过程简单，节能省时，减少批次间质量差异，使药物更加稳定；3、本发明提供的氨氯地平贝那普利片剂，以微粉硅胶作为润滑剂，其具有亲水性， 因此不影响水的侵润，对药物的溶出有极大的促进作用。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述。 实施例1
本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的各原料组分量为
苯磺酸氨氯地平盐酸贝那普利乳糖
微晶纤维素羟曱基淀粉钠
1.25Kg 5Kg
64.25Kg
26.5Kg
2Kg
微粉硅胶 lkg，总量为lOOKg，共制备氨氯地平贝那普利片50万片。 本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的具体步骤如下
a、将苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利粉碎过筛，按比例分别称取苯磺酸氨氯地
平、盐酸贝那普利、微粉硅胶、乳糖、微晶纤维素和羟甲基淀粉钠；
6
b、在所称取的乳糖中，取其中的20%乳糖与苯磺酸氨氯地平在高效混合机中混合均勻，高效混合机的转速为12r/min，混合5min，取样检测含量的均勻度，含量均勻度达标， 结束混合即得到混料I ；C、往混合物I中依次加入剩下的乳糖与盐酸贝那普利，混合均勻，高效混合机的转速为12r/min，混合13min，取样测试含量的均勻度，含量均勻度达标，结束混合即得到混料II ；d、按顺序依次将混料II、微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微粉硅胶置于自动提升料斗混合机中混合均勻，高效混合机的转速为12r/min，混合13min，取样测试含量的均勻度，含量均勻度达标，结束混合即得到终混料III ；e、取终混料III进行盐酸贝那普利和氨氯地平的含量检测，确定片重，终混料III 在压片机上压片，装量差异为士5%，硬度> 23N，即得所述的氨氯地平贝那普利片剂；在上述步骤b、C、d中，每向高效混和机或者自动提升料斗混合机中加入一种原料后，需将物料面尽可能摊理平整后方可加入下一原料；在加完原料、开始混合前需将物料面尽可能摊理平整后方可开始混合；混合结束后需取样检测含量均勻度的，在取样前也需将物料面尽可能摊理平整后方可开始取样。实施例2本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的各原料组分量为
苯磺酸氨氯地平IKg
盐酸贝那普利3Kg
乳糖69Kg
微晶纤维素23Kg
羟曱基淀粉钠2.5Kg微粉硅胶 1. ^g，总量为lOOKg，共制备氨氯地平贝那普利片50万片。本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的具体步骤同实施例1。实施例3本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的各原料组分量为苯磺酸氨氯地平2Kg
盐酸贝那普利8Kg
乳糖65.6Kg
微晶纤维素16.4Kg
羟曱基淀粉钠1.5Kg微粉硅胶 0. ^g，总量为lOOKg，共制备氨氯地平贝那普利片50万片。本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的具体步骤同实施例1。实施例4本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的各原料组分量为
苯横酸氨氯地平5Kg
盐酸贝那普利2Kg
乳糖61.6Kg
微晶纤维素30.8Kg
羟曱基淀粉钠2Kg微粉硅胶 0. 1kg，总量为lOOKg，共制备氨氯地平贝那普利片50万片。本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的具体步骤同实施例1。实施例5本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的各原料组分量为
苯横酸氨氯地平5Kg
盐酸贝那普利20Kg
乳糖35.5Kg
微晶纤维素35.5Kg
羟曱基淀粉钠2Kg微粉硅胶 3kg，总量为lOOKg，共制备氨氯地平贝那普利片50万片。本实施例制备氨氯地平贝那普利片剂的具体步骤同实施例1。
实施例6稳定性实验根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》及《中国药典;)〉2010年版二部《附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》对样品进行稳定性试验。取实施例1制备的样品3批，批号分别为11032401,11032402和11032403，分别置于温度40°C +2°C、相对湿度 75% +5%的条件下6个月。分别于第1、2、3、6个月末取样考察各项指标，结果见下表表1氨氯地平贝那普利片剂稳定性测定结果
权利要求
1.一种氨氯地平贝那普利片剂，其特征是，以苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利为活性 成分，以微粉娃胶作为润滑剂，以乳糖和微晶纤维素作为填充剂，以轻甲基淀粉钠作为崩解 齐IJ，其中所述各原料组分的重量百分比为苯横酸氨氯地平0.5%-5%盐酸贝那普利2%-20%微粉娃胶0.1%-3%填充剂70%-95%轻甲基淀粉钠-5%，以上各组分的总和为100%。
2.根据权利要求1所述的一种氨氯地平贝那普利片剂，其特征是，其中所述各原料组 分的重量百分比为苯横酸氨氯地平1%-2%盐酸贝那普利3%-8%微粉娃胶0.5%-1.5%填充剂90%-95%轻甲基淀粉钠 1. 5% -2. 5%，以上各组分的总和为100%。
3.根据权利要求1或2所述的一种氨氯地平贝那普利片剂，其特征是，其中所述各原料 组分的重量百分比为苯横酸氨氯地平1.25%盐酸贝那普利5%微粉娃胶1%填充剂90.75%轻曱基淀粉納2%。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种氨氯地平贝那普利片剂，其特征是，填充剂中 乳糖和微晶纤维素的重量比为1-4 1。
5.一种制备如权利要求1-4任一项所述的氨氯地平贝那普利片剂的方法，其特征是， 包括以下步骤a、将苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利粉碎过蹄，按比例分别称取苯磺酸氨氯地平、盐 酸贝那普利、微粉娃胶、乳糖、微晶纤维素和轻甲基淀粉钠；b、取所述乳糖总量的15-20%与苯磺酸氨氯地平置于高效混合机中转动混合均勻，得到混料I ；c、往混合物I中按顺序加入剩下的乳糖与盐酸贝那普利，转动混合均勻，得到混料II；d、按顺序依次将混料II、微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微粉硅胶置于自动提升料斗混合机中混合均勻，得到终混料III ；e、将终混料III直接压片，硬度>23N,即得所述的氨氯地平贝那普利片剂；
6.根据权利要求4所述的一种制备氨氯地平贝那普利片剂的方法，其特征是，所述步骤b、c、d混合过程中高效混合机和自动提升料斗混合机的转速为12r/min。
全文摘要
本发明涉及一种氨氯地平贝那普利片剂及其制备方法。以苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利为活性成分，以微粉硅胶作为润滑剂，以乳糖和微晶纤维素作为填充剂，以羟甲基淀粉钠作为崩解剂，采用粉末直接压片工艺制备得到氨氯地平贝那普利片剂。该工艺过程简单，节能省时，制备得到的片剂质量稳定、溶出度高、崩解性好。
文档编号A61P9/12GK102440993SQ20111040706
公开日2012年5月9日 申请日期2011年12月8日 优先权日2011年12月8日
发明者彭旺 申请人:扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司