片状制剂和片状制剂的制造方法

专利名称：片状制剂和片状制剂的制造方法
技术领域：
本发明涉及含有柳杉花粉致敏蛋白的片状制剂。更详细而言，涉及柳杉花粉症的脱敏疗法中在口腔内能够容易地溶解的片状制剂和该片状制剂的制造方法。
背景技术：
对花粉过敏症等过敏性疾病的治疗，现状是基本上采用使用抗组胺剂的对症疗法，但近年来，作为可根治过敏性疾病的治疗方法的脱敏疗法备受瞩目。脱敏疗法由于通常需要2 3年左右的长期给药，因此必须为使护理者和患者的QOL(生活质量，quality of life)进一步提高的剂型。目前，特异性脱敏疗法中使用的剂型大部分为以皮下注射为目的的注射剂。但是，采用皮下注射的特异性脱敏疗法，存在如下问题过敏性休克的危险性、由医务工作者给药的必要性、长期频繁的去医院的必要性、注射导致的疼痛、冷藏保存等。另外，作为使药物分散或溶解到水溶性聚合物中而成的膜状制剂，在例如专利文献1、专利文献2、专利文献3等中已公开，其中还提及了植物花粉和明胶。现有的膜状制剂，由于作为基材的材料使用水溶性聚合物，因此为了使其在口腔内溶解需要大量的唾液，并且溶解有可能需要较长时间。另外，作为这种现有的膜状制剂的制备方法，已公开了使用水作为溶剂使水溶性聚合物溶解、使植物花粉分散或溶剂到其中、并进行加热干燥的方法，这种方法在使特别不耐热的植物花粉分散等情况下，植物花粉的活性有可能由于加热而降低。此外，由于在植物花粉为液状提取物的情况下，膜状制剂可能溶解，因此，有可能难以维持一定的形状。而且，也难以任意地控制在口腔内的溶解时间，因此为了用于过敏性疾病患者的脱敏疗法中还需要进一步的改良。专利文献1 日本特表2005-511522号公报专利文献2 日本特表2007-500252号公报专利文献3 日本特表2009-5078M号公报

发明内容
发明要解决的问题本发明鉴于上述现状，以提供在口腔内能够容易地溶解、并且能够容易地控制溶解时间、还能够稳定地含有柳杉花粉致敏蛋白的片状制剂和该片状制剂的制造方法作为课题。用于解决问题的方案本发明人为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，使用常温下胶凝、体温程度的温度下容易溶解、且对不耐热的柳杉花粉致敏蛋白的稳定化有帮助的明胶作为基材，并且含有使柳杉花粉致敏蛋白的稳定性提高的稳定剂的片状制剂，适合经口腔内的脱敏疗法的制剂特性和保存稳定性与现有产品相比显著提高，而且这样的片状制剂可以不加热地进行制备，因而柳杉花粉致敏蛋白在制造时的稳定性优良，从而完成了本发明。
S卩，本发明是一种片状制剂，其特征在于，含有水、明胶、柳杉花粉致敏蛋白和上述柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂。另外，优选本发明的片状制剂用于口腔内脱敏疗法。此外，优选上述明胶具有将其制成浓度10重量％的水溶液时在32°C下不胶凝的特性。另外，本发明的片状制剂中，优选上述柳杉花粉致敏蛋白为含有该柳杉花粉致敏蛋白的液状或固体。此外，优选上述明胶的含量以总重量基准计为2 40重量％。另外，优选本发明的片状制剂的厚度在30 5000 μ m的范围内，且优选平面面积在0. 5 6. Ocm2的范围内。此外，优选上述稳定剂含有选自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种。优选本发明的片状制剂还含有聚乙二醇或其衍生物，另外，优选还含有结晶纤维
ο此外，本发明是一种片状制剂的制造方法，具有将水、明胶、柳杉花粉致敏蛋白和上述柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂混合来制备混合溶液的步骤；和使用上述混合溶液形成薄膜的步骤，其中，通过在上述制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步骤之后使上述薄膜在不加热下干燥，从而调节所得片状制剂中含有的水的量。以下详细地说明本发明。本发明的片状制剂含有水、明胶、柳杉花粉致敏蛋白和上述柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂。这样的组成的本发明的片状制剂，适合用于需要控制致敏时间的口腔内脱敏疗法，特别适合舌下脱敏疗法。另外，本发明的片状制剂由于含有明胶和特定的稳定剂，因此能够稳定地维持柳杉花粉致敏蛋白。本发明的片状制剂的厚度没有特别限定，优选为30 5000 μ m。若小于30μπι，则从膜强度和制品的操作性的观点出发有可能成为问题，若大于5000 μ m，则在口腔内、特别是舌下给药时有可能感觉到不舒服。另外，本发明的片状制剂的尺寸没有特别限定，优选平面面积在0. 5 6. Ocm2的范围内。若小于0. 5cm2，则捏取片状制剂给药时操作有可能变得困难，若大于6. Ocm2，则有可能不能完全放入口腔内、特别是舌下。此外，本发明的片状制剂的平面形状没有特别限定，可以列举例如长方形、正方形等矩形、五边形等多边形、圆形、椭圆形等任意的形状。这里所说的多边形，除了完全的多边形之外，还包括角部稍具有R的形状。需要说明的是，在本说明书中，“片状”是也包括“膜状”的概念。本发明的片状制剂含有明胶。上述明胶是构成本发明的片状制剂的基材的材料，是能够形成片状且具有可食用性的材料。通过含有这样的明胶，本发明的片状制剂在常温下能够胶凝，并且在口腔内的体温程度的温度下能够容易地溶解。需要说明的是，在本说明书中，“可食用性”是指可经口给药且制剂学上允许。
作为上述明胶，优选被称为水溶性明胶的品级的明胶。通过使用上述水溶性明胶，可以在常温附近制造本发明的片状制剂，并且能够确保后述的柳杉花粉致敏蛋白在制造时的稳定性。需要说明的是，本说明书中所说的“水溶性明胶”是指Ig明胶溶解在20mL常温(300C )的水中的明胶。此外，优选上述明胶具有将其制成浓度10重量％的水溶液时在32°C下不胶凝的特性。这是因为，当其为具有这样的特性的明胶的情况下，即使不是上述水溶性明胶，根据分子量和明胶中的羟基脯氨酸含量，也存在充分发挥本发明效果的品级。优选上述明胶为在5°C附近胶凝的明胶。作为本发明的片状制剂中使用的明胶，可以列举利用酶将动物的皮、骨中含有的蛋白分解提取而得到的明胶，例如可以使用将猪、牛和鱼来源的蛋白进行酸处理或碱处理而得到的任意明胶。其中，作为上述明胶，从制造时可在常温下制备，柳杉花粉致敏蛋白在制造时的稳定性的观点出发，优选鱼或猪来源的明胶。从上述观点出发，上述明胶如果平均分子量大于9万，则氨基酸组成中的羟基脯氨酸量为5. 2 9.2摩尔％即可。作为这样的明胶，可以列举例如鲑鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量5. 4摩尔％ )、鲤鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量7. 6摩尔％ )、罗非鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量8. 0摩尔％ )等鱼来源的明胶，其中，特别优选罗非鱼来源的明胶。在此，上述氨基酸组成通过将明胶水解后利用离子交换色谱法分离、并用茚三酮检测分析而得到。并且，作为通过上述方法得到的氨基酸组成中的羟基脯氨酸量(摩尔％ )的具体例，例如如以下所述。鸡10.8 摩尔 ％鸵鸟10. 4摩尔％鼠8.7摩尔 ％猪9.4 摩尔 ％牛9.5摩尔 ％另外，作为上述明胶，如果平均分子量为5万 9万，则无论氨基酸组成中的羟基脯氨酸量如何均优选。在此，本说明书中的“平均分子量”是指重均分子量，可通过凝胶过滤色谱分析测定。并且，这里所说的平均分子量，不是明胶的多肽链三聚体的分子量，而是指各多肽链单体的分子量。本发明的片状制剂中，上述明胶的含量基于本发明的片状制剂的总重量优选为2 40重量％、更优选为3 30重量％。若小于2重量％，则有可能在常温下不胶凝，另一方面，若大于40重量％，则本发明的片状制剂在口腔内的溶解性变得极低，在使用上可能有问题。本发明的片状制剂中，除了上述作为可食用性高分子的明胶之外，在不阻碍本发明的效果的范围内，也可以适量组合仅溶于水的可食用性高分子、或者既不溶于水又不溶于有机溶剂的可食用性高分子(以下将这些统称为其他可食用性高分子)来使用。作为上述其他可食用性高分子，可以列举例如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等合成高分子化合物，葡聚糖、酪蛋白、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶、金合欢树胶(gum acacia)、阿拉伯树胶(gumarabic)、结冷胶、淀粉等由天然物质得到的高分子化合物等。这些其他可食用性高分子可以使用1种或2种以上组合使用。上述其他可食用性高分子的混合量以本发明的片状制剂的总重量基准计优选为0. 1 10重量％。作为上述其他可食用性高分子，优选聚乙二醇或其衍生物、结晶纤维素，其中，从具有后述的柳杉花粉致敏蛋白的稳定化效果的方面考虑，优选聚乙二醇。另外，从柳杉花粉致敏蛋白的保存稳定化效果的观点出发，优选上述聚乙二醇的分子量为2万以下，从本发明的片状制剂的物性稳定化的观点出发，优选上述聚乙二醇的分子量为1000以上。需要说明的是，这里所说的分子量是指重均分子量，可通过凝胶过滤色谱分析测定。本发明的片状制剂含有柳杉花粉致敏蛋白。上述柳杉花粉致敏蛋白，可以列举含有选自以如下蛋白作为有效成分的组中的1种以上的蛋白由柳杉花粉提取的、具有与患有过敏性疾病的人的抗体发生特异性反应的抗原性的蛋白；与该蛋白在氨基酸水平上具有高同源性的蛋白。本发明的片状制剂中，上述柳杉花粉致敏蛋白可以是含有该柳杉花粉致敏蛋白的液状，也可以是固体。在此，将液状的称为柳杉花粉提取物，从其提取步骤的观点以及柳杉花粉致敏蛋白的稳定性的观点出发，到目前为止液状的柳杉花粉提取物的固形化是困难的。但是，本发明的片状制剂，即使是液状的柳杉花粉提取物也能够适当地固形化。作为由柳杉花粉提取出的具有抗原性的蛋白，可以列举能够诱导柳杉花粉特异性I gE抗体产生的、柳杉花粉中所含的蛋白。这些蛋白由主要柳杉花粉致敏蛋白(major allergenicprotein)和次要柳杉花粉致敏蛋白(minor allergenicprotein)构成。需要说明的是，将花粉所含的几种柳杉花粉提取物内对大多数患者强致敏的成分称为主要柳杉花粉致敏蛋白，将仅对一部分患者致敏的成分称为次要柳杉花粉致敏蛋白。作为柳杉花粉提取物，其中，优选主要柳杉花粉致敏蛋白Cryjl和Cryj2以及它们的混合物作为柳杉花粉提取物，还优选作为不仅含该Cryjl和Cryj2而且含次要柳杉花粉致敏蛋白的柳杉花粉提取液的柳杉花粉提取物原液、或者其稀释物。并且，Torii Pharmaceutical Co.，Ltd.将相当于该柳杉花粉提取物的标准柳杉花粉提取物治疗提取物“Torii”柳杉花粉200JAU/mL和标准柳杉花粉提取物治疗提取物“Torii”柳杉花粉2000JAU/mL作为医药品出售。在本发明的片状制剂中，使用上述医药品或者使用上述原液均没有问题。在此，上述“JAU”是“Japanese Allergy Units”的简称，表示利用作为主要柳杉花粉致敏蛋白的Cryjl标准化后的柳杉花粉致敏蛋白的效价。另外，也可以使用LSL C0.，LTD.制造的柳杉花粉提取物-Cj等。上述柳杉花粉致敏蛋白的混合量，虽然根据其性质而不同，但优选相对于本发明的片状制剂的总重量通常为1X10_1(I 80重量％。若低于IX 10,重量％，则从临床效果的观点出发有时不适合脱敏疗法，若超过80重量％，则会使本发明的片状制剂的强度显著降低，在保型性方面有可能产生问题。上述柳杉花粉致敏蛋白的混合量的更优选的范围为1 X ΙΟ"7 1 X ΙΟ"1重量％。认为通过在该范围内，在实际应用上能够得到最佳的临床效果。从作为主要柳杉花粉致敏蛋白之一的Cryjl的含量的观点以及临床效果的观点出发，优选每1片片状制剂含有0. Olng Img上述柳杉花粉致敏蛋白。本发明的片状制剂含有上述柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂。作为上述稳定剂，可以优选列举含有选自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种的稳定剂。作为上述糖，可以列举例如如以下所示的单糖、二糖、三至六糖。作为单糖类，可以列举例如赤藓糖、苏阿糖等丁醛糖，核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖，阿洛糖、塔罗糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖，赤藓酮糖等丁酮糖，木酮糖、核酮糖等戊酮糖，阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作为二糖类，可以列举例如海藻糖、曲二糖、黑曲霉二糖、麦芽糖、异麦芽糖等α-二葡糖苷，异海藻糖、槐糖、昆布二糖、纤维二糖、龙胆二糖等二葡糖苷，新海藻糖等α，β-二葡糖苷，以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。作为三糖类，可以列举例如棉子糖等。作为低聚糖三糖至六糖，可以列举例如低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、甲壳低聚糖、低聚壳聚糖、壳寡糖、糊精、环糊精等环状低聚糖等。另外，作为单糖的醇，可以列举例如赤藓糖醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇，D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇、D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D_葡萄糖醇(山梨糖醇)、甘露糖醇等己糖醇，肌醇等环多醇等。此外，作为二糖的醇，可以列举例如麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇(异麦芽酮糖醇)等，作为低聚糖的醇，可以列举戊赤藓糖醇、麦芽糖醇糖浆等。本发明的片状制剂中，上述糖或糖醇可以被取代，或者，也可以使用1种或将2种以上混合使用。从本发明的片状制剂在口腔内容易溶解的观点、以及在制造步骤中不使溶液的粘性大幅改变的观点出发，上述糖或糖醇优选单糖类 三糖类或者它们的糖醇。从稳定柳杉花粉致敏蛋白的观点出发，更优选D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖。另外，作为上述糖脂肪酸酯，从稳定柳杉花粉致敏蛋白的观点出发，可以列举失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作为上述失水山梨糖醇脂肪酸酯，可以列举例如失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇椰油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯等。另外，作为上述蔗糖脂肪酸酯，可以列举例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。基于本发明的片状制剂的总重量，上述稳定剂的混合量优选为0. 1 60重量％，更优选为1 30重量％。若低于0. 1重量％，则在使用上有可能不能充分地确保柳杉花粉致敏蛋白的保存稳定性，另一方面，若超过60重量％，则由于添加的稳定剂而有可能难以控制片状制剂的物性。本发明的片状制剂含有水。上述水是具有辅助上述明胶溶解的作用的材料。并且，通过控制本发明的片状制剂内的水分含量，能够容易地控制片状制剂的溶解时间。因此，本发明的片状制剂适合于需要控制致敏时间的口腔内、特别是舌下脱敏疗法。在本发明中，基于片状制剂的总重量，水的含量优选为1 60重量％，更优选为10 50重量％。若低于1重量％，则在口腔内的溶解性变得极差，在使用上有可能存在问题，另一方面，若超过60重量％，则常温下物性方面的保存稳定性有可能变差。本发明的片状制剂还可以含有消泡剂。作为上述消泡剂，没有特殊限定，特别优选具有稳定柳杉花粉致敏蛋白的效果的失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作为上述失水山梨糖醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯，可以列举与上述相同的物质。即，失水山梨糖醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯在作为柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂发挥功能的同时，还作为消泡剂发挥功能。此外，本发明的片状制剂中，除了上述的材料之外，可以根据需要适当使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等作为构成基材的成分。这些材料没有特殊限定，可以使用现有公知的材料。如上所述，本发明的片状制剂由于含有明胶，因此在常温下能够胶凝，并且在口腔内的体温程度的温度下能够容易地溶解，另外，由于含有明胶及其稳定剂，因此能够稳定地维持柳杉花粉致敏蛋白。此外，本发明的片状制剂，通过控制其水分含量，能够容易地控制其溶解时间，因此适合于需要控制致敏时间的口腔内、特别是舌下脱敏疗法。而且，本发明的片状制剂在用于脱敏疗法时，患者可以在家中自己给药柳杉花粉致敏蛋白，无残渣感，防误食性也优良，护理者容易给药，能够大幅提高患者和护理者的Q0L，并且能够任意地控制在口腔内、特别是舌下的溶解时间，同时该片状制剂是可以实现迄今难以实现的使溶液状柳杉花粉提取物固形化的、广泛使用性更高的片状制剂。上述的本发明的片状制剂例如可以通过如下方法制造，S卩，具有将水、明胶、柳杉花粉致敏蛋白和上述柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂混合来制备混合溶液的步骤、和使用上述混合溶液形成薄膜的步骤，其中，通过在上述制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步骤之后使上述薄膜在不加热下干燥，从而调节所得片状制剂中含有的水的量。上述制造本发明的片状制剂的方法也是本发明之一。上述制备混合溶液的步骤中，例如，首先，在常温下或通过加热使明胶以及其他添加剂溶解在规定量的水中，并且使不溶解的添加剂均勻地分散，制备明胶溶液。另外，在低温下制备含有柳杉花粉致敏蛋白的水溶液或丙三醇水溶液，并添加稳定剂来制备溶液。当然，也可以使用柳杉花粉提取物代替该水溶液。然后，使制备的上述溶液达到常温后，与另外制备的明胶溶液在 32°C的温度下搅拌混合，制备混合溶液。
并且，在制备上述混合溶液时产生气泡的情况下，可以静置一夜或者进行真空或减压脱泡。另外，上述形成薄膜的步骤中，例如，将规定量的上述混合溶液在28 V 32°C的温度下分配到希望尺寸的塑料制泡壳(blister case)内，分配后立即使其冷却固化而形成薄膜。也可以采用如下方法代替该分配方式，即，将适当量的上述混合溶液在剥离膜上展开并冷却固化，由此形成薄膜，然后裁切成希望的尺寸。本步骤中形成的薄膜优选具有与上述的本发明的片状制剂相同的尺寸。本发明的片状制剂的制造方法中，通过在上述制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步骤之后使上述薄膜在不加热下干燥，从而调节所得片状制剂中含有的水的量。S卩，通过在制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量来进行上述水的量的调节时，通过形成上述薄膜，能够制造本发明的片状制剂。另一方面，通过在上述形成薄膜的步骤之后使上述薄膜在不加热下干燥来进行上述水的量的调节时，通过使上述薄膜干燥，能够制造本发明的片状制剂。作为使上述薄膜在不加热下干燥的方法，可以列举例如进行冷风干燥步骤或冷却减压干燥步骤的方法。本发明的片状制剂的制造方法，在可以在不加热下、优选在30°C以下的温度下制备方面、使长期稳定性显著提高方面等，对热稳定性非常低的柳杉花粉致敏蛋白的稳定化非常有用。另外，所得的片状制剂优选根据需要进行密封包装而制成制品。发明的效果本发明的片状制剂，通过含有明胶，在常温下能够胶凝，并且在口腔内的体温程度的温度下能够容易地溶解。此外，通过控制其水分含量，能够容易地控制其溶解时间，因此，本发明的片状制剂适合于需要控制致敏时间的口腔内、特别是舌下脱敏疗法。另外，本发明的片状制剂，通过含有明胶及其稳定剂，能够稳定地维持柳杉花粉致敏蛋白。此外，本发明的片状制剂在用于脱敏疗法时，患者可以在家中自己给药柳杉花粉致敏蛋白，无残渣感，防误食性也优良，护理者容易给药，能够大幅提高患者和护理者的Q0L，并且能够任意地控制在口腔内、特别是舌下的溶解时间，同时该片状制剂是可以实现迄今难以实现的使溶液状柳杉花粉提取物固形化的、广泛使用性更高的含柳杉花粉致敏蛋白的片状制剂。并且，本发明的片状制剂的制造方法，通过使用明胶、特别是水溶性明胶，可以在不加热下使其干燥，即使是不耐高温的柳杉花粉致敏蛋白，也能够在降低对其的不良影响的同时制造片状制剂。
具体实施例方式根据以下的实施例具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。实施例1向纯化水四重量份中添加结晶纤维素1重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约8. 6摩尔％ ) 10重量份，在30 50°C的温度下使其溶解，并在观 32°C的恒温下施加振动，制成明胶溶液。另外，取50重量份治疗用标准过敏原提取物柳杉花粉2000JAU/mL，将7重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000在2 8°C的条件下溶解于其中，加热到25 30°C的温度后，全部添加到预先准备好的明胶溶液中，在观 32°C下快速混合，并每份2. 2g分配到5cm2 塑料制泡壳(Cryomold(方形)3 号、SakuraFinetek Japan Co.，Ltd.制)中，在 2 8°C下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。实施例2、3除了采用表1所示的组成以外，以与实施例1相同的顺序操作，得到片状制剂。实施例2中使用明胶(鱼来源)(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约8. 6摩尔％ )，实施例3中使用明胶(猪来源)A(平均分子量约8. 5万、羟基脯氨酸量约9. 2摩尔％ )。比较例1向纯化水39重量份中添加结晶纤维素1重量份，进行超声波溶解和分散。另外，取50重量份治疗用标准过敏原提取物柳杉花粉2000JAU/mL，将7重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000在2 8°C的条件下溶解于其中，然后全部添加到预先准备好的含有结晶纤维素的水溶液中，在室温下快速混合，并每份2. 2g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3 号、Sakura FinetekJapan Co. ,Ltd.制)中，在 2 8°C下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。实施例4向纯化水四重量份中添加结晶纤维素1重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加碱处理明胶(猪来源)(平均分子量18万、羟基脯氨酸量约9. 2摩尔％ ) 10重量份，在70 80°C的温度下使其溶解，并在40°C的恒温下施加振动，制成明胶溶液。另外，取50重量份治疗用标准过敏原提取物柳杉花粉2000JAU/mL，将7重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000在2 8°C的条件下溶解于其中，加热到40°C的温度后，全部添加到预先准备好的明胶溶液中，在40°C下快速混合，并每份2. 2g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3 号、Sakura FinetekJapan Co. ,Ltd.制)中，在 2 8°C下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。实施例5 7除了采用表1所示的组成以外，以与实施例4相同的顺序操作，得到片状制剂。实施例5中使用酸处理明胶(猪来源)(平均分子量10万、羟基脯氨酸量约9. 2摩尔％ )，实施例6中使用明胶(猪来源)B(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约9. 4摩尔％ )，实施例7中使用明胶(牛来源)(平均分子量约20万、羟基脯氨酸量约9. 5摩尔％ )。实施例8 14除了采用表2所示的组成以外，以与实施例1相同的顺序操作，得到片状制剂。比较例2除了采用表2所示的组成以外，以与实施例1相同的顺序操作，得到片状制剂。实施例15 21除了采用表3所示的组成以外，以与实施例1相同的顺序操作，得到片状制剂。
实施例22 M除了采用表4所示的组成以外，以与实施例1相同的顺序操作，得到片状制剂。实施例25 洸除了采用表5所示的组成以外，以与实施例1相同的顺序操作，得到片状制剂。实施例27向纯化水四重量份中添加结晶纤维素1重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约8.6摩尔％) 10 重量份，在30 50°C的温度下使其溶解，并在观 32°C的恒温下施加振动，制成明胶溶液。另外，将0. 01重量份柳杉花粉提取物-Cj (LSL CO.，LTD.制)、7重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000、25重量份的丙三醇、25重量份的纯化水在2 8°C的条件下进行溶解，加热到25 30°C的温度后，全部添加到预先准备好的明胶溶液中，在观 32°C 下快速混合，并每份2. 2g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold (方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2 8°C下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。实施例观根据表5所示的组成，以与实施例27相同的顺序进行制备，然后每份0. 44g分配到 Icm2 塑料制泡壳(Cryomold(SB)I 号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在 2 8°C下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。实施例四向纯化水四重量份中添加结晶纤维素1重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加水溶性明胶(鱼来源)10重量份，在30 50°C的温度下使其溶解，并在28 32°C的恒温下施加振动，制成明胶溶液。另外，取0. 002重量份柳杉花粉提取物-Cj (LSL CO.，LTD.制)，添加丙三醇25重量份和纯化水25重量份并进行混合，将7重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000在2 8°C的条件下溶解于其中，加热到25 30°C的温度后，全部添加到预先准备好的明胶溶液中，在观 32°C下快速混合，并每份2. 2g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、 Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2 8°C下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。实施例30除了采用表5所示的组成以外，以与实施例四相同的顺序操作，得到片状制剂。比较例3 4如表5所示，直接使用液剂状态的柳杉花粉提取物作为样品。比较例5除了采用表5所示的组成以外，以与实施例四相同的顺序操作，得到片状制剂。[试验方法]对各实施例和比较例中制备的片状制剂在制造时的可制备性、过敏原活性的评价、以及在5°C和25°C下保存1个月时的保存稳定性(残存过敏原活性、感官试验(触感)) 进行评价。各试验方法如下所示。将结果示于表6。可制备性对于制备片状制剂时的制备难易度，按照以下4个级别进行评价。需要说明的是，作为评价项目，对在常温附近是否可以制备进行评价。4:在常温附近可以容易地制备3 在常温附近可以制备，但溶液的粘性增大2 在常温附近溶液的粘性增大，混合时均勻性方面存在问题1 在常温附近胶凝，操作不能进行另外，将常温下不胶凝的情况评价为0。过敏原活件试骑使用柳杉花粉抗原ELISA Kit “Cryjl，，(SeikagakuBiobusiness Corp.制)，测定作为柳杉花粉的主要过敏原之一的Cryjl的过敏原活性。该测定试剂盒的原理为夹层ELISA法，该夹层ELISA法利用了对作为日本柳杉 (Cryptomeria japonica)花粉抗原之一的Cryjl具有特异性的单克隆抗体(013、053)，可以特异性地测定Cryjl。向试剂盒附带的反应缓冲液100 μ L中添加标准溶液或样品20 μ L， 在常温下进行60分钟的一次反应后，添加HRP标记抗体溶液100 μ L并进行60分钟的二次反应。向其中添加酶基质溶液100 μ L，在常温遮光下进行30分钟反应，最后添加反应停止溶液100 μ L0然后，测定450nm的紫外吸收强度。根据各Cryjl浓度的标准溶液的吸收强度求出标准曲线，并按照该标准曲线测定各样品的Cryjl过敏原活性(ng/mL)。保存稳定性试验中，将各样品中Cryjl的添加量的初始值设为100%，求出保存稳定性试验的取样后以及刚制造好后的Cryjl过敏原活性％。通过如下对该Cryjl过敏原活性％记分来进行评价。5 大于95%且在105%以下4 大于90%且在95%以下3 大于80%且在90%以下2 大于50%且在80%以下1:50% 以下保存稳定性试验在设定为5°C和25°C的恒温槽中保存所制备的片状制剂，根据各试验项目的评价方法，对开始保存起1个月后残存的过敏原活性以及感官试验(触感)进行评价。感官试验(触感)实际用手指以画5秒钟圆的方式触摸由实施例和比较例切割得到的片状制剂，从是否发粘、手指是否未湿润的观点评价不适感。评价基准如下。4:不发粘，手指未湿润3 稍微发粘或手指湿润2 感觉到发粘感和手指湿润的不适感1 相当粘，在手指上残留将变为液状的样品评价为0。表1
权利要求
1.一种片状制剂，其特征在于，含有水、明胶、柳杉花粉致敏蛋白和所述柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂。
2.根据权利要求1所述的片状制剂，其用于口腔内脱敏疗法。
3.根据权利要求1或2所述的片状制剂，其中，明胶具有将其制成浓度10重量％的水溶液时在32°C下不胶凝的特性。
4.根据权利要求1、2或3所述的片状制剂，其中，柳杉花粉致敏蛋白为含有该柳杉花粉致敏蛋白的液状或固体。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的片状制剂，其中，明胶的含量以总重量基准计为2 40重量％。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的片状制剂，其厚度在30 5000μ m的范围内。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的片状制剂，其平面面积在0.5 6. Ocm2的范围内。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的片状制剂，其中，稳定剂含有选自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的片状制剂，其还含有聚乙二醇或其衍生物。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的片状制剂，其还含有结晶纤维素。
11.一种片状制剂的制造方法，用于制造权利要求1所述的片状制剂，其特征在于，具有将水、明胶、柳杉花粉致敏蛋白和所述柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂混合来制备混合溶液的步骤；和使用所述混合溶液形成薄膜的步骤，其中，在所述制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量，或者，在所述形成薄膜的步骤之后使所述薄膜在不加热下干燥，从而调节所得片状制剂中含有的水的量。
全文摘要
本发明提供片状制剂和片状制剂的制作方法。该片状制剂在口腔内能够容易地溶解、并且能够容易地控制溶解时间、还能够稳定地含有柳杉花粉致敏蛋白。该片状制剂的特征在于，含有水、明胶、柳杉花粉致敏蛋白和上述柳杉花粉致敏蛋白的稳定剂。
文档编号A61K39/00GK102552195SQ20111040633
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月8日 优先权日2010年12月10日
发明者冈崎俊彦, 堀光彦, 宍户卓矢, 小西达也, 浅利大介 申请人:日东电工株式会社