专利名称：一种硝苯地平缓释片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及到药物缓释制剂领域，具体地说是一种硝苯地平缓释片及其制备工艺。
背景技术：
硝苯地平是钙拮抗剂中的一种，为降血压药，其扩张冠状动脉和周围动脉作用很强，抑制血管痉挛效果显著。由于硝苯地平普通片的半衰期较短(约2. 0小时)、维持时间较短、患者需多次服药(每日3 4次)才能达到降压目的。又由于硝苯地平普通制剂的释药速率不稳定，导致人体内的血药浓度波动较大，易产生头晕、面潮红和心悸等副作用，故而硝苯地平宜制成缓释制剂，使药物进入人体后按照一定的速度缓慢、均勻地释放出来，使药效缓和、持续时间长、副作用小。近几年国内外厂家先后推出的硝苯地平缓、控释片，基本上克服了硝苯地平普通片的缺点。但现有硝苯地平缓释片仍存在着作用持续时间较短(一般为12小时，每日服用2次)、常伴有不良反应等不尽人意之处；而采用控释技术的硝苯地平控释片，虽然其释药稳定性优于缓释片，且每日仅需服用1次，但均需采用激光制孔渗透泵型控释技术，存在制备工艺复杂，制造成本高，产量低等不足。目前，国际医学界对高血压的药物治疗主张采用长效降压药物，即一日只需服用一次的药物，以此达到平稳降压，减少血压波动，有效控制M小时血压之目的。开发生产工艺相对简单的M小时长效型硝苯地平缓释片是当前该药物研发领域的发展方向。发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提出一种作用持续时间长，使用后不良反应率小且均为轻度，治疗轻、中度高血压疗效确切且生产工艺简单的硝苯地平缓释片及其制备工艺，它可以在M小时内均勻释放硝苯地平，有效血药浓度可持续M小时以上，每日仅需服用1次。
为解决上述技术问题，本发明一种硝苯地平缓释片由硝苯地平、缓释剂、填充剂、 粘合剂、增溶剂和润滑剂，经粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包薄膜衣而制成；所述缓释剂采用脱乙酰壳多糖，所述各组分重量百分比为硝苯地平20% ；脱乙酰壳多糖14 24% ； 填充剂50 60% ；粘合剂4% ；增溶剂1% ；润滑剂1%。
上述一种硝苯地平缓释片，所述填充剂为糊精，所述粘合剂为乙基纤维素，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂为硬脂酸镁，每千片硝苯地平缓释片由硝苯地平20%、 脱乙酰壳多糖20%、糊精M%、乙基纤维素4%、十二烷基硫酸钠1%和硬脂酸镁1%制成。
一种硝苯地平缓释片的制备工艺，它包括如下步骤I .将硝苯地平粉碎后过 200目不锈钢筛；II .将硝苯地平、缓释剂、填充剂、增溶剂按重量百分比混合；III.混合均勻后加入粘合剂制软材；IV.将软材过20目不锈钢筛制成湿颗粒；V.将湿颗粒于 55°C 60°C温度条件下干燥；颗粒干燥后用20目不锈钢筛整粒；VI.将润滑剂加入整好的颗粒，共置于三维混合机中混合均勻；ΥΠ.将颗粒压成片剂；VIL包胃溶性薄膜衣，制得。
上述一种硝苯地平缓释片的制备工艺，所述缓释剂为脱乙酰壳多糖，所述填充剂为糊精，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。
上述一种硝苯地平缓释片的制备工艺，第III个步骤中，所述原辅料混合均勻后加入乙基纤维素一乙醇溶液制软材。
上述一种硝苯地平缓释片的制备工艺，第III个步骤中，所述原辅料混合均勻后，加入由乙基纤维素中加入80%乙醇而制得的重量浓度为8%的乙基纤维素一80%乙醇溶液，制成软材。
一种硝苯地平缓释片的制备工艺，它包括如下步骤I .将硝苯地平粉碎后过200 目不锈钢筛；II .按处方量在乙基纤维素中加入80%乙醇溶解制成乙基纤维素一80%乙醇溶液；III.将处方量的硝苯地平、脱乙酰壳多糖、十二烷基硫酸钠及糊精混合均勻，加入乙基纤维素一80%乙醇溶液制软材；IV .将软材过20目不锈钢筛制成湿颗粒；将湿颗粒于 55°C 60°C温度下干燥；颗粒干燥后用20目不锈钢筛整粒；VI.将处方量的硬脂酸镁加入整好的颗粒，共置于三维混合机中混合均勻；ΥΠ.将颗粒压成片剂；VDI.包胃溶性薄膜衣， 制得。
上述一种硝苯地平缓释片的制备工艺，第VDI个步骤中，包黄色胃溶性薄膜衣，以保证产品使用、运输、贮存中的稳定性。
本发明由于采用了上述技术方案，它以体内血药浓度为标准作为处方设计和筛选的最终依据，初筛时以释放度作为处方设计的参数。根据硝苯地平溶解度小、溶出速率慢的特点采取了以下措施(1)采用脱乙酰壳多糖作为缓释剂。脱乙酰壳多糖是壳多糖在碱性条件下去乙酰基后的产物，壳多糖来源于虾、蟹等甲壳类动物的外骨骼和动物的细胞壁。 脱乙酰壳多糖对人体无毒，无三致，降解物易吸收，无抗原性、不致敏、无溶血，无排异现象， 具有很好的生物相容性，体内降解的最终产物为氨基葡萄糖。而氨基葡萄糖为人体软骨素、 透明质酸的主要组成部分。本发明采用脱乙酰壳多糖作为缓释剂，可以有效控制药物的释药速率，延长释药时间，可以在M小时内均勻释放硝苯地平，有效血药浓度可持续M小时以上，血药浓度更加平稳，使血压控制稳定，每日仅需服用1次；生产工艺简单、质量可控， 便于大批量生产。(2)选用200目硝苯地平细粉为原料，减小粒径，增大表面积，藉以增加硝苯地平的溶解度；(3)加适量增溶剂，改善硝苯地平的疏水性，进一步提高硝苯地平的溶解度；(4)加水溶性高分子材料(脱乙酰壳多糖)做缓释剂，制成溶蚀型药片控制释药速率， 达到控制体内吸收速率，减小峰谷现象及毒副作用，延长药效的目的。临床观察硝苯地平缓释片治疗轻中度原发性高血压的疗效和不良反应(1)方法通过对观例轻中度高血压患者采用开放的自身前后对照的研究方法，患者停用原治疗药2周后，每日服用本发明硝苯地平缓释片1片，连续服用4周，测定血压和心率，并对其中5例患者进行24h动态血压监测(ABPM)，以了解其对24h血压的影响。(2)结果 例高血压患者服用硝苯地平缓释片4周后显效22例(显效率78. 6%)，有效4例(有效率14. 3%)，无效2例(7. 1%)，总有效率为92. 9%，服药后1周即起效，且用药前后心率无变化(F=L 079，P>0. 05) ;ABPM表明5例患者服用硝苯地平缓释片后24h平均收缩压、白天平均收缩压及舒张压均降低。(3)结论缓释作用持续时间长( 小时)，治疗轻、中度高血压疗效确切，使用后不良反应率小且均为轻度，停药后能自行缓解，显著提高患者的顺应性。
图1是不同粒度硝苯地平对释放度的影响曲线示意图；图2是采用不同类型缓释剂制成的硝苯地平缓释片的累积释放度检测结果曲线示意图；图3是本发明硝苯地平缓释片与国外控释片的释放曲线对比示意图。
具体实施方式
实施例1本发明硝苯地平缓释片由下列重量配比的原、辅料配制而成硝苯地平20%脱乙酰壳多糖14%糊精60%乙基纤维素4%十二烷基硫酸钠1%硬脂酸镁1%其中硝苯地平为原料，脱乙酰壳多糖为缓释剂，糊精为填充剂，乙基纤维素为粘合剂， 十二烷基硫酸钠为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。
制备工艺将硝苯地平粉碎后过200目不锈钢筛；将硝苯地平、脱乙酰壳多糖、 十二烷基硫酸钠及糊精按重量百分比混合；待原辅料混合均勻后，加入由乙基纤维素中加入80%乙醇而制得的重量浓度为8%的乙基纤维素一80%乙醇溶液制软材；将软材过20目不锈钢筛制成湿颗粒；将湿颗粒于55°C 60°C温度条件下干燥；颗粒干燥后用20目不锈钢筛整粒；将硬脂酸镁加入整好的颗粒，共置于三维混合机中混合均勻；颗粒压片 ’包胃溶性薄膜衣，制得。
实施例2本发明硝苯地平缓释片由下列重量配比的原、辅料配制而成硝苯地平20%脱乙酰壳多糖17%糊精57%乙基纤维素4%十二烷基硫酸钠1%硬脂酸镁1%其中硝苯地平为原料，脱乙酰壳多糖为缓释剂，糊精为填充剂，乙基纤维素为粘合剂， 十二烷基硫酸钠为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。
制备工艺将硝苯地平粉碎后过200目不锈钢筛；将硝苯地平、脱乙酰壳多糖、 十二烷基硫酸钠及糊精按重量百分比混合；待原辅料混合均勻后加入乙基纤维素一80%乙醇溶液制软材；将软材过20目不锈钢筛制成湿颗粒；将湿颗粒于55°C 60°C温度条件下干燥；颗粒干燥后用20目不锈钢筛整粒；将硬脂酸镁加入整好的颗粒，共置于三维混合机中混合均勻；颗粒压片；包胃溶性薄膜衣，制得。
实施例3本发明硝苯地平缓释片由下列重量配比的原、辅料配制而成硝苯地平20%脱乙酰壳多糖20% 糊精乙基纤维素4%十二烷基硫酸钠1%硬脂酸镁1%其中硝苯地平为原料，脱乙酰壳多糖为缓释剂，糊精为填充剂，乙基纤维素为粘合剂， 十二烷基硫酸钠为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。
制备工艺将硝苯地平粉碎后过200目不锈钢筛；将硝苯地平、脱乙酰壳多糖、 十二烷基硫酸钠及糊精按重量百分比混合；待原辅料混合均勻后加入乙基纤维素一80%乙醇溶液制软材；将软材过20目不锈钢筛制成湿颗粒；将湿颗粒于55°C 60°C温度条件下干燥；颗粒干燥后用20目不锈钢筛整粒；将硬脂酸镁加入整好的颗粒，共置于三维混合机中混合均勻；颗粒压片；包胃溶性薄膜衣，制得。
实施例4本发明硝苯地平缓释片由下列重量配比的原、辅料配制而成硝苯地平20%脱乙酰壳多糖24%糊精50%乙基纤维素4%十二烷基硫酸钠1%硬脂酸镁1%其中硝苯地平为原料，脱乙酰壳多糖为缓释剂，糊精为填充剂，乙基纤维素为粘合剂， 十二烷基硫酸钠为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。
制备工艺将硝苯地平粉碎后过200目不锈钢筛；将硝苯地平、脱乙酰壳多糖、 十二烷基硫酸钠及糊精按重量百分比混合；待原辅料混合均勻后，加入由乙基纤维素中加入80%乙醇而制得的重量浓度为8%的乙基纤维素一80%乙醇溶液制软材；将软材过20目不锈钢筛制成湿颗粒；将湿颗粒于 60°C温度条件下干燥；颗粒干燥后用20目不锈钢筛整粒；将硬脂酸镁加入整好的颗粒，共置于三维混合机中混合均勻；颗粒压片；包胃溶性薄膜衣，制得。
对本实施例的相关研究如下1.溶出介质、增溶剂对硝苯地平的溶解度的影响结果见下表 表不同溶出介质及表面活性剂对硝苯地平溶解度影响(η=3，μ g/ml)
权利要求
1.一种硝苯地平缓释片，其特征在于，它由硝苯地平、缓释剂、填充剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂，经粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包薄膜衣而制成；所述缓释剂采用脱乙酰壳多糖，所述各组分重量百分比为硝苯地平20% ；脱乙酰壳多糖14 24% ；填充剂50 60% ；粘合剂4% ；增溶剂1% ；润滑剂1%。
2.如权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述填充剂为糊精，所述粘合剂为乙基纤维素，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂为硬脂酸镁，每千片硝苯地平缓释片由硝苯地平20%、脱乙酰壳多糖20%、糊精、乙基纤维素4%、十二烷基硫酸钠1% 和硬脂酸镁1%制成。
3.一种硝苯地平缓释片的制备工艺，其特征在于，它包括如下步骤I .将硝苯地平粉碎后过200目不锈钢筛；II .将硝苯地平、缓释剂、填充剂、增溶剂按重量百分比混合； III.混合均勻后加入粘合剂制软材；IV.将软材过20目不锈钢筛制成湿颗粒；V.将湿颗粒于55°C 60°C温度条件下干燥；颗粒干燥后用20目不锈钢筛整粒；VI.将润滑剂加入整好的颗粒，共置于三维混合机中混合均勻；ΥΠ .将颗粒压成片剂；VDI.包胃溶性薄膜衣， 制得。
4.如权利要求3所述的一种硝苯地平缓释片的制备工艺，其特征在于，所述缓释剂为脱乙酰壳多糖，所述填充剂为糊精，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。
5.如权利要求3或4所述的一种硝苯地平缓释片的制备工艺，其特征在于，第III个步骤中，所述原辅料混合均勻后加入乙基纤维素一乙醇溶液制软材。
6.如权利要求5所述的一种硝苯地平缓释片的制备工艺，其特征在于，第III个步骤中， 所述原辅料混合均勻后，加入由乙基纤维素中加入80%乙醇而制得的重量浓度为8%的乙基纤维素一80%乙醇溶液，制成软材。
7.如权利要求3所述的一种硝苯地平缓释片的制备工艺，其特征在于，它包括如下步骤I .将硝苯地平粉碎后过200目不锈钢筛；II .按处方量在乙基纤维素中加入80%乙醇溶解制成乙基纤维素一80%乙醇溶液；III.将处方量的硝苯地平、脱乙酰壳多糖、十二烷基硫酸钠及糊精混合均勻，加入乙基纤维素一80%乙醇溶液制软材；IV.将软材过20目不锈钢筛制成湿颗粒；将湿颗粒于 60°C温度下干燥；颗粒干燥后用20目不锈钢筛整粒； VI.将处方量的硬脂酸镁加入整好的颗粒，共置于三维混合机中混合均勻；νπ.将颗粒压成片剂；通.包胃溶性薄膜衣，制得。
8.如权利要求3或4所述的一种硝苯地平缓释片的制备工艺，其特征在于，第VDI个步骤中，所述胃溶性薄膜衣为黄色胃溶性薄膜衣。
全文摘要
本发明公开了一种硝苯地平缓释片及其制备工艺，它是由硝苯地平、缓释剂、填充剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂，经粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包薄膜衣而制成；缓释剂采用脱乙酰壳多糖，各组分重量百分比为硝苯地平20%；脱乙酰壳多糖14～24%；填充剂50～60%；粘合剂4%；增溶剂1%；润滑剂1%。本发明硝苯地平缓释片生产工艺简单，缓释作用持续时间长，使用后不良反应率小且均为轻度，治疗轻、中度高血压疗效确切，它可以在24小时内均匀释放硝苯地平，有效血药浓度可持续24小时以上，每日仅需服用1次。
文档编号A61K9/22GK102512394SQ20111041965
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月15日 优先权日2011年12月15日
发明者崔生法, 文君, 肖亚宝, 韩风 申请人:浙江泰利森药业有限公司