专利名称：用于治疗猫全身性疾病的血管紧张素ii受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及兽医学领域，尤其涉及预防或治疗猫全身性疾病(systemic diseases) 0具体而言，本发明涉及一种预防或治疗猫全身性疾病的方法，其中该方法包括向有此治疗需要的猫给药治疗有效量的血管紧张素II受体I(AT-I)拮抗剂(沙坦， sartan)0
发明背景
在老年猫中肾脏疾病发病率较高，而认为慢性肾衰竭是最重要的肾脏疾病之一。 据报导，在猫中慢性肾病(CKD)的发病率高达20%，其中53%的猫是7岁以上(Lefebre， Toutain 2004，J Vet. Pharm. Therap. 27,265-281 ；Wolf AM North. Am. Vet.Congress 2006)。具有轻度至中度氮质血症及肾外临床体征(IRIS 2 & 3期)的猫的存活时间为1 至3年。认为早期管理与治疗可成功地影响CKD的预后(Wolf AM North Am. Vet Congress 2006)。
无论其根本原因如何，慢性肾衰竭(CRF)至少在其末期的特征在于肾脏的不可逆结构病变。因此，最初位于一部分肾单位(例如，肾小球、肾小管周毛细血管、肾小管或间质组织)上的进行性不可逆病变由于其功能相互依赖性而最终导致最初未受影响的其余部分的肾单位发展病变。新的肾单位不能形成以代替疾病不可逆损伤的其他肾单位。在患有原发性肾氮质血症的猫的活体组织检测研究中，在70%样本中观察到有肾小管间质性肾炎，15%中有肾小球性肾病，11%有淋巴瘤，且2%中有淀粉样变。可通过肾功能降低或肾损伤的存在来鉴别 CRF(Polzin，Osborne, Ross 2005 于Ettinger SJ, Feldman CE(eds) Textbook of Veterinary Internal Medicine,第 6 版,第 2 卷，第 260 章，1756-1785)。
血管紧张素II在病理生理学中发挥着重要作用，其尤其作为增加人类血压的最有效药物。已知血管紧张素II除了其增加血压的作用外，其也具有生长促进作用，该作用可引起左心室肥大、血管增厚(vascular thickening)、动脉粥样硬化、肾衰竭及中风。在小型动物中，通过任一 ACE抑制剂抑制血管紧张素II的作用已经通过其同时降低血压并控制蛋白尿的能力而显示出肾脏保护作用。
当前治疗的目的在于通过维持肾小球灌注改善肾脏功能、尤其是肾小球功能而延缓猫疾病的发展。此包括限制饮食蛋白、改变饮食中脂质摄取、限制磷酸盐并用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗(P. J. BarbeH2004) The Kidney, in =Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM(eds)Feline Medicine and Therapeutics,第三版，Blackwell Publishing, Oxford, UK)。
ACE抑制剂(尤其是依那普利、贝那普利、咪达普利及雷米普利)最初是在小型动物药物中开发以控制慢性心力衰竭(CHF)。根据肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在慢性心力衰竭进展及在肾脏损伤进展中的病理生理学作用，这些药物已显示出可在小型动物(包括猫)中用于治疗慢性肾病(CKD)以延缓疾病的进展并降低发病率及痛苦。关于这方面的有力证据为最近在欧洲有可能批准贝那普利用于治疗猫科动物CRF(Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 27，265-281)。然而，ACE 抑制剂的肾脏保护功能似乎是由于对蛋白尿的影响而不是因血压降低引起的。因为雷米普利对于血压的影响与安慰剂相当而降低蛋白尿，所以其显示这种现象(Remuzzi等人，2006 J Clin Invest 116， (2)288-296)。
从临床观点来看，ACE抑制剂并不是阻断RAAS的优选靶标，这是由于其缺乏对血管紧张素I以及“血管紧张素逃逸(angiotensin escape) ”现象的特异性；其中替代酶途径如组织蛋白酶、胰蛋白酶或心脏胃促胰酶也可转化血管紧张素I。此外，在用ACE抑制剂长期治疗期间，由于受刺激的肾素分泌使得ACE活性上调且血管紧张素I水平升高(Burnier & Brunner 2000 The Lancet,355 637-64 。
发明概述
因此，本发明的一个目的在于提供一种治疗或预防猫的慢性肾病的新的治疗方法。
本发明的另一更普遍的方面在于提供一种治疗或预防猫全身性疾病的新的治疗方法；优选对抗与血管紧张素II有关的或与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAQ相关的全身性疾病。
图1 血管紧张素II受体1拮抗剂抑制血压升高的作用。
发明详述
在本发明的实施方案前，应注意，除非上下文中另有明确规定，否则本文及所附权利要求书中所用单数形式“一(a，an)”及“该(the)”包括复数所指物。因此，举例而言，提及“一种制备物”时包括多个这种制备，提及“载体”是指本领域技术人员所已知的一种或多种载体及其等效物，等等。除非另有说明，否则本文所用全部技术及科学术语具有与本发明所属技术领域的技术人员通常所理解意义相同的意义。除非另有说明或本领域技术人员另外所知，否则所有给定范围及数值可在1至5%范围内变化，所以，说明书中省略了术语 “约”。尽管任何类似或等同于本文所术的方法及材料的都可用于本发明的实践或测试中， 但目前所述的是优选的方法、装置及材料。所有本文提及的公开出版物均引入本文作为参考以描述并公开可与本发明一起使用的公开出版物中所报导的物质、赋形剂、载体及方法。 不能限制本发明而认为本发明无权先于现有技术的这种公开内容。
通过说明书及权利要求中所表征的实施方案实现了上述技术问题的解决。
迄今为止，在猫中使用血管紧张素II受体1拮抗剂(沙坦)用于任何适应症尚未描述。血管紧张素II受体1的阻断是一种治疗概念，其不同于由ACE抑制剂所知的血管紧张素转化酶的阻断。受体阻断在RAAS系统的生理级联中更具特异性且更完全并进一步处于其下游。本发明就是基于以下多种意想不到的发现
惊奇地发现猫对药效学上有效剂量的沙坦具有耐受性。在没有糖尿病而患有蛋白尿肾病的人类高血压患者的开放性研究中比较低剂量(80mg，每日一次)及高剂量(80mg，每日两次)替米沙坦(telmisartan)对肾脏预后的影响。该结果强调了通过每日160mg的高剂量可达到更有效的RAAS抑制的概念。
该剂量对应于约观00士MOOng/ml (Cmax士SD)的血浆水平，该量高于动物(如狗和大鼠)的毒性研究中的无效剂量(Investigator broschure 1994，资料归档)。因此，预期每日约2至;3mg/kg体重的所得剂量在猫中是有毒的。试验性毒性研究现已令人惊奇地显示出该剂量(高达^rig/kg)在猫中耐受性良好。
此外，发现沙坦在猫中也有效阻断血管紧张素II受体1。由于与人类相比其在猫中的绝对生物利用度极低且在猫中的平均滞留时间及血浆半衰期都相当短，所以此发现更加出人意料。经计算口服生物利用度与人类相比较为33.6%。平均tmax 口服为0. 44小时且 Cmax 口服为138. lng/ml。平均t1/2 口服为2. 17小时。经计算平均AUC — 口服为150(ngXh/ ml)，且平均V/f 口服为20. 4升/kg。经计算平均AUC— 静脉内为385(ngXh/ml)。静脉内平均t1/2为2. 25小时且平均V/f 口服为8. 8升/kg。根据这新产生的信息可推断，沙坦 (优选为替米沙坦)可用于治疗猫全身性疾病，优选治疗慢性肾病(例如包括慢性肾功能不全的慢性肾衰竭)。
表1:缩写
缩写药代动力学参数AUC血浆浓度-时间曲线下面积Cmax测量的血浆浓度的最大值V/f分布体积(V)，而f为绝对生物利用度MRT平均滞留时间tl/2清除半衰期(terminal half-live)tmax达到Cmax所用时间
因此，根据一个实施方案，本发明涉及一种预防或治疗猫全身性疾病的方法，其中该方法包括向有此治疗需要的猫给药治疗有效量的血管紧张素II受体I(AT-I)拮抗剂 (沙坦)。
本文所用术语“全身性疾病”是指(但不限于)心血管疾病，例如扩张型心肌病 (DCM)、二尖瓣关闭不全(Ml)、肥厚型心肌病(HCM)；及其他后天性或先天性心脏病(例如， 心肺疾病)，系统性高血压例如与肾病相关的高血压，慢性肾衰竭及其他血管疾病或代谢性疾病(例如糖尿病)。因此，根据本发明的另一方面，本发明涉及一种通过向猫给药治疗有效量的所述血管紧张素II受体1 (AT-I)拮抗剂(沙坦)而预防或治疗猫全身性疾病的方法，其中所述全身性疾病选自心血管疾病，例如扩张型心肌病(DCM)、二尖瓣关闭不全 (MI)、肥厚型心肌病(HCM)、及其他后天性或先天性心脏病，系统性高血压例如与肾病有关的高血压，慢性肾衰竭及其他血管疾病，代谢性疾病(例如糖尿病)。
在人类中，已知血管紧张素II受体I(AT-I)拮抗剂(沙坦)可显著降低糖尿病5及非糖尿病患者的蛋白尿，甚至患有轻度至中度慢性肾衰竭(CRF)患者的蛋白尿。此外， 有公开的证据证明ATl受体拮抗剂有效用于治疗II型糖尿病性肾病(Cupisti A等人， 2003，Biomed Pharmacother ；57 (3-4) 169-172 ;Rysava 等人，2005，Press Monit ； (10(4) 207-213 ；WO 92/10182)。据报导，在猫中肾小管间质性肾炎是所发现的CRF首要致病因素 (> 70% )，而与猫相比，人类及狗中肾小球性肾病更为突出。肾小球损伤在狗及人类中更常见，且因此由肾小球选择通透性的损失引起的中度至明显蛋白尿的临床结果在狗及人类中更为普遍。如在猫中所见的肾小管间质性肾炎显示较低的蛋白尿。蛋白尿被视作患有自发性肾病的人类及狗中疾病进展的重要预报因子，且蛋白尿的降低与临床试验中预后的改善相关，该临床试验用以显示在患有肾病的人类中ACE或ARBs阻断RAAS的肾脏保护作用 (Karalliede & Viberti,J Human Hypertension 2006)。由于在猫中因源于肾小管间质性肾炎的CRF引起蛋白尿较少这一事实，所以认为在此物种中蛋白尿的降低在延缓CRF进展中作为肾脏保护作用不太重要。然而，在临床领域试验中，已经报导了蛋白尿(以UPC测定) 与患有CRF的猫的存活率之间的独立性与显著相关性。令人惊奇地是，即使在仅有少量蛋白尿(根据IRIS，UPC < 0. 25)的氮质血症的猫中，这种相关性也是明显的(Syme，Elliot 2006，J Vet Intern Med,20，528—535)。
因此，根据一个优选实施方案，所述全身性疾病为慢性肾病，优选为慢性肾衰竭， 例如，如表2中所定义的II至IV期。
诸如慢性肾衰竭的肾功能降低的诊断是基于排除肾前性及肾后性因素以及标准血压指标(例如血浆或血清中的尿素及肌酸酐)。这些参数的异常浓度称为氮质血症。肾功能降低的标准尿指标包括尿比重、蛋白尿及其他指标(Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005 :Chronic Kidney Disease, In :Ettinger SJ,Feldman EC (ed. ) Textbook of Veterinary Internal Medicine 第 6 版,W. B. Saunders Company,Philadelphia,USA)。国际肾脏研究组织(The international renal interest society, IRIS)已提出一种基于氮质血症来定义 CRF 患者的分期系统(Polzin DJ, 2006 treating feline kidney disease an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference) 0用于分期的主要类别为血浆肌酸酐[mg/dl]，其由与各期无关的两个子类别尿蛋白肌酸酐的比率(UPC)以及血压[mmHg]来完成。使用该应用体系，可沿着进行性肾病的连续体将猫科动物患者分期。
表2.猫科慢性肾病的各期
权利要求
1.血管紧张素II受体1拮抗剂在制备用于治疗猫全身性疾病的药物组合物中的用途， 其中该药物组合物包含治疗有效量的所述血管紧张素II受体1拮抗剂，所述全身性疾病选自心血管疾病如扩张型心肌病(DCM)、二尖瓣关闭不全(Ml)、肥厚型心肌病(HCM)及其他后天性或先天性心脏病，系统性高血压如与肾病相关的高血压，血管疾病以及代谢性疾病如糖尿病。
2.如权利要求1的用途，其中所述血管紧张素II受体1拮抗剂选自坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其可药用盐。
3.如权利要求1至2中任一项的用途，其中所述血管紧张素II受体1拮抗剂为替米沙坦或其可药用盐。
4.如权利要求1至3中任一项的用途，其中所述血管紧张素II受体1拮抗剂的治疗有效量为0. 01至5. Omg/kg体重。
5.如权利要求1至4中任一项的用途，其中该药物组合物是以每千克体重0.01至Img 血管紧张素II受体1拮抗剂的剂量通过肠胃外途径或以每千克体重0. 03至5. Omg血管紧张素II受体1拮抗剂的剂量经口服、直肠、经鼻或吸入途径给药至有此需要的对象。
6.如权利要求1至5中任一项的用途，其中该药物组合物是以产生至少0.025mg/kg体重的血管紧张素II受体1拮抗剂的累积静脉内剂量的治疗有效量给药至有此需要的对象。
7.如权利要求1至6中任一项的用途，其中该包含治疗有效量的血管紧张素II受体1 拮抗剂的药物组合物是与至少一种其他药物一起给药至有此治疗需要的猫。
8.如权利要求7的用途，其中所述其他药物选自Ca-通道阻滞剂、β-阻滞剂、强心性-Ca-增敏剂、选择性If-电流抑制剂、ACE抑制剂；减肥药。
9.如权利要求8的用途，其中所述Ca-通道阻滞剂为氨氯地平。
10.如权利要求8的用途，其中所述阻滞剂为阿替洛尔或卡维地洛。
11.如权利要求8的用途，其中所述强心性-Ca-增敏剂为匹莫苯或左西孟旦。
12.如权利要求8的用途，其中所述选择性If-电流抑制剂为西洛雷定或伊伐布雷定。
13.如权利要求8的用途，其中所述ACE抑制剂选自雷米普利、贝那普利和依那普利。
14.如权利要求8的用途，其中所述减肥药选自安非他命衍生物、西布曲明、奥利司他和利莫那班。
15.如权利要求3的用途，其中所述治疗有效量的替米沙坦为0.01至5. Omg/kg体重。
16.如权利要求3的用途，其中该药物组合物是以每千克体重0.01至Img替米沙坦的剂量通过肠胃外途径或以每千克体重0. 03至5. Omg替米沙坦的剂量经口服、直肠、经鼻或吸入途径给药至有此需要的对象。
17.如权利要求3的用途，其中该药物组合物是以产生至少0.025mg/kg体重的替米沙坦的累积静脉内剂量的治疗有效量给药至有此需要的对象。
全文摘要
本发明涉及血管紧张素II受体1拮抗剂在制备用于治疗猫全身性疾病的药物组合物中的用途，其中该药物组合物包含治疗有效量的所述血管紧张素II受体1拮抗剂，所述全身性疾病选自心血管疾病如扩张型心肌病、二尖瓣关闭不全、肥厚型心肌病及其他后天性或先天性心脏病，系统性高血压如与肾病相关的高血压，血管疾病以及代谢性疾病如糖尿病。
文档编号A61K45/06GK102512678SQ20111041886
公开日2012年6月27日 申请日期2007年10月4日 优先权日2006年10月6日
发明者乌尔里克·森特, 英戈·兰格, 马库斯·斯塔克 申请人:贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司