专利名称：用于胰岛素可控释放的葡萄糖敏感薄膜的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于胰岛素可控释放的具有葡萄糖敏感性的高分子薄膜，属于生物医药技术领域。
背景技术：
对于胰岛素依赖型的糖尿病，特别是I型糖尿病，补充外源性胰岛素还是最主要的疗法。研究表明，维持I型糖尿病人的血糖水平在正常值附近能大大降低并发症的发生。对于II型糖尿病人，严格控制血糖和血压也能有效降低失明、肾病、中风以及心脏病等并发症的发生。为了控制血糖，糖尿病人必须每天多次皮下注射胰岛素。这种方法既不方便又很痛苦，难以长期坚持。更重要的是，病人血糖水平波动大，血糖控制的效果并不理想。长效胰岛素和缓释胰岛素能够实现一次给药即可维持基本胰岛素水平较长时间，但是由于缺乏反馈机制，无法象人体胰岛那样，自动根据体内血糖水平调节胰岛素的释放量，从而将血糖水平维持在正常范围内。相反，可自我调控的胰岛素控制释放体系具有类似人体胰岛的反馈机制，可根据血糖水平波动自动调节胰岛素的释放量，因此能更好地控制血糖。葡萄糖敏感材料是设计制备可自我调控的胰岛素控制释放体系的基础。层层组装方法是利用两种高分子之间的相互作用进行分子组装的方法。当基片在两种高分子溶液中交替浸泡的时候，由于两种高分子之间的相互作用，这两种高分子就一层一层地组装到基片上，形成高分子薄膜。高分子之间的相互作用可为静电力、氢键、共价键、疏水相互作用、电荷转移相互作用等等。层层组装高分子膜可用于药物控释。一种方法是用层层组装方法制备微胶囊，并将药物包埋在微胶囊的囊芯中。药物通过构成囊壁的层层组装膜扩散而被释放。通过调节层层组装膜的可渗透性能可控制药物释放的速度。这里层层组装膜主要起到扩散屏 障的作用。第二种方法是将药物通过吸附附载到层层组装膜中，药物通过扩散而释放。第三种方法是药物与可降解高分子组装成层层组装膜，通过可降解高分子的降解，达到释放药物的目的。
发明内容
本发明提出一种不同于上述释放原理的基于高分子层层组装膜的胰岛素控制释放技术。如图1所示，本发明中用于层层组装的高分子为键合了胰岛素的聚乙烯醇和含苯硼酸基团的高分子。利用苯硼酸基团与聚乙二醇中二醇基团之间形成的苯硼酸酯键作为驱动力进行层层组装，形成附载了胰岛素的高分子层层自组装膜。由于苯硼酸酯键是可逆的，这一自组装膜在水中将会逐渐解离，键合了胰岛素的聚乙烯醇就会被释放出来，如图2所示。当体系中存在葡萄糖时，由于葡萄糖也含有二醇基团，也能与苯硼酸基团形成苯硼酸酯键，因此葡萄糖将与聚乙烯醇竞争苯硼酸结合位点，加速膜的解离，也就加快了胰岛素的释放速度，如图3所示。因此，胰岛素的释放速度将随葡萄糖浓度升高而加快，随葡萄糖浓度降低而降低，实现可自我调控的胰岛素可控释放。本发明中的含苯硼酸基团的高分子为水溶性的含苯硼酸基团的合成高分子，或是苯硼酸改性的天然高分子。
图1、键合胰岛素的聚乙烯醇和含苯硼酸基团的高分子及其形成苯硼酸酯键示意图。图2、以苯硼酸酯键为驱动力组装的薄膜在水中解离并释放出胰岛素示意图。图3、葡萄糖竞争膜中苯硼酸结合位点，使膜解离速度加快，胰岛素释放速度加快。图4、不同层数组装膜的紫外-可见吸收光谱。图5、不同葡萄糖浓度下，胰岛素释放动力学曲线。
具体实施例方式下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。但本发明并不限于下列实施例。实施例1洁净基片(石英、玻璃或抛光硅片)在0.1wt %键合胰岛素的聚乙烯醇溶液中浸泡10分钟，水洗4分钟，然后在0.1#%聚(丙烯酰胺-co-3-丙烯酰胺基苯硼酸)溶液中浸泡10分钟，再水洗4分钟。重复这一交替组装过程得到附载有胰岛素的层层自组装膜。
用紫外光谱仪测定上述自组装膜的紫外-可见光谱，如图4所示。组装膜的吸收随组装层数的增加而增加。将上述自组装膜浸泡在含不同浓度的葡萄糖的磷酸缓冲溶液中，胰岛素的释放动力学如图5所示。实施例2洁净基片(石英、玻璃或抛光硅片)在0.15wt %键合胰岛素的聚乙烯醇溶液中浸泡10分钟，水洗4分钟，然后在0.15被％聚(丙烯酰胺-CO-3-丙烯酰胺基苯硼酸)溶液中浸泡10分钟，再水洗4分钟。重复这一交替组装过程得到附载有胰岛素的层层自组装膜。用紫外光谱仪测定上述自组装膜的紫外-可见光谱，组装膜的吸收随组装层数的增加而增加。将上述自组装膜浸泡在含不同浓度的葡萄糖的磷酸缓冲溶液中，胰岛素的释放动力学与实施例1类似。实施例3洁净基片(石英、玻璃或抛光硅片)在0.2wt %键合胰岛素的聚乙烯醇溶液中浸泡10分钟，水洗4分钟，然后在0.2wt%聚(丙烯酰胺-co-3-丙烯酰胺基苯硼酸)溶液中浸泡10分钟，再水洗4分钟。重复这一交替组装过程得到附载有胰岛素的层层自组装膜。用紫外光谱仪测定上述自组装膜的紫外-可见光谱，组装膜的吸收随组装层数的增加而增加。将上述自组装膜浸泡在含不同浓度的葡萄糖的磷酸缓冲溶液中，胰岛素的释放动力学与实施例1类似。
权利要求
1.一种可自我调控的胰岛素控制释放方法，其特征在于以苯硼酸酯键为驱动力将键合胰岛素的聚乙烯醇与含苯硼酸基的高分子进行层层组装，利用苯硼酸酯键的可逆性进行药物释放。
2.如权利要求1所述的自组装膜进行释放时，其特征在于胰岛素释放速度随葡萄糖浓度提闻而提闻。
3.如权利要求1所述的含苯硼酸基的高分子，包括含苯硼酸基的水溶性合成高分子，也包括含苯硼酸基的水溶性天 然高分子。
全文摘要
本发明公开一种可自我调控的胰岛素控制释放方法。以苯硼酸酯键为驱动力将键合胰岛素的聚乙烯醇与含苯硼酸基的高分子进行层层组装，得到附载胰岛素的层层组装膜。由于苯硼酸酯键的可逆性，膜在水中逐渐解离，从而释放出胰岛素。由于葡萄糖可竞争膜中的苯硼酸结合位点，胰岛素释放速度随葡萄糖浓度增加而增大。
文档编号A61K47/46GK103169952SQ20111044083
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者张拥军, 张曦, 关英 申请人:南开大学