专利名称：(2－酰氨基噻唑－4－基)乙酸衍生物的制作方法
背景技术：
长期以来，人们一直认为胰岛素抵抗性在葡萄糖不耐性患者中非常普遍。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)采用连续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐量试验证实胰岛素抵抗性存在于不同组非肥胖性、非酮病的患者中。这些患者的范围从临界葡萄糖耐量到明显的、禁食高血糖。这些研究中的糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)患者和非胰岛素依赖性(NIDDDM)患者。
与持续胰岛素抵抗性一致的是更易测定的血胰岛素过多，它可通过准确测定患者血浆中循环血浆胰岛素浓度而测定。血胰岛素过多是胰岛素抵抗性的结果，例如存在于肥胖性和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖不耐性患者中，或存在于IDDM患者中，它是与由内分泌胰腺正常生理释放的激素相比，过量注射胰岛素的结果。
已通过大量试验、临床和流行病学研究完全确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(如动脉粥样硬化)的关系(Stout综述，Metabolism 1985，34，7，Pyorala等的详述，Diabetes/Metabolism Reviews 1987，3，463)。口服葡萄糖后1和2小时的统计学显著性血浆胰岛素升高与冠心病危险性的增加相关。
由于大多数的这些研究实际上都不将糖尿病患者考虑在内，所以涉及动脉粥样硬化病危险与糖尿病症状有关的数据并不多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，糖尿病人群中发病率和死亡率的统计学上的动脉粥样硬化病的发病率超过非糖尿病人群(Pyorala等；Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等；Mortality from diabetes，in Diabetes in America 1985)。
动脉粥样硬化病的非依赖性危险因素肥胖症和高血压也与胰岛素抵抗性有关。联合应用胰岛素/葡萄糖锁状技术、示踪物葡萄糖输注及间接量热测定技术，已证实原发性高血压病的胰岛素抵抗性处于外周组织(主要为肌肉)，并直接与高血压的严重程度有关(DeFronzo和Ferrannini，Diabetes Care 1991，14，173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抵抗性产生血胰岛素过多，并由于通过热产生限制进一步增加重量的机制理而得到恢复，但胰岛素也增加肾的钠再吸收，并刺激肾、心脏和血管系统中的交感神经系统而引起高血压。
目前认为胰岛素抵抗性通常是胰岛素受体信号系统中缺损的结果，该信号系统处于胰岛素与该受体结合后的位点上。在主要的响应胰岛素的组织(肌肉、肝脏、脂肪)中显示胰岛素抵抗性的所积累的科学证据强烈地表明胰岛素信号转导中的缺损存在于该级联的早期阶段，尤其是归于胰岛素受体激酶活性，该活性似乎被减弱(Haring综述，Diabetalogia 1991，34，848)。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质磷酸化的调节中起着重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致受体蛋白质中某些酪氨酸分子的磷酸化，因此激活了该受体激酶。PTP酶使该活化的胰岛素受体去磷酸化，而减弱该酪氨酸激酶的活性。PTP酶还可通过催化胰岛素受体激酶的细胞底物的去磷酸化来调节后受体信号。看来最可能与该胰岛素受体密切相关、因此最可能调节该胰岛素受体激酶活性的酶包括PTPlB、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.CellularBiochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.Biophys Acta 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991，40，939)证实非糖尿病性葡萄糖不耐性患者比正常患者在肌肉组织中具有明显提高的PTP酶活性水平，并且表明输注胰岛素不能抑制PTP酶活性，而在胰岛素敏感性患者中却可以。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)观察到在两个IDDM啮齿类动物模型(遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱发性糖尿病大鼠)的肝脏中PTP酶活性明显增加。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)观察到在肥胖性、糖尿病性ob/ob小鼠(NIDDM的遗传性啮齿类动物模型)的肝脏中PTP酶活性类似地增加。
已表明本发明化合物体外可抑制大鼠源和人源的重组PTP酶-1B(rPTP-1B)。它们可用于治疗与肥胖症、葡萄糖不耐症、糖尿病、高血压和大小血管局部缺血等有关的胰岛素抵抗性。
在化学文献和专利文献中已经广泛使用2-氨基噻唑乙酸衍生物作为青霉素类和头孢类抗生素的中间体，已广泛地应用和开展研究的领域，而在所述噻唑乙酸C2上长的(C16，C18)不饱和羧酰胺链使这些化合物称为新化合物。WO 9616650和JP 07149745称2-氨基噻唑乙酸的“较低的烷基”酰胺分别为抗菌剂和消炎剂(弹性蛋白酶抑制剂)。美国专利5,688,821(1997，APH)提出在本发明中的某些相同化合物是从人类获得的磷脂酶A2的抑制剂(消炎剂)，而其它的却不是，反之亦然。2-氨基噻唑乙酸的某些长酰基烃链衍生物已制备出来(Toth，Liebigs Ann.Chem.EN，7，685，1994)。
本发明描述本发明提供了一种方法，即使用具有以下结构的式I化合物 其中R1、R2都为H或一起形成一个键，或每个独立地为C1-6烷基或C6-12芳基；m＝0-10；
n＝1-3；和p＝0-10；前提为m+p小于或等于15；或其药学上可接受的盐来治疗与胰岛素抵抗性或高血糖症、原发性高血压或动脉粥样硬化症有关的代谢紊乱。
药学上可接受的盐可由有机碱和无机碱生成，诸如碱金属(钠、钾或锂)，碱性的金属(钙或镁)、铵、伯烷基胺、仲烷基胺或叔烷基胺。使用本发明化合物的氨丁三醇盐显示能增进水溶性和生物利用率。
不用说，本发明的化合物可表现出在双键方面的E(反式)或Z(顺式)立体异构现象，本发明的化合物包括每个双键之处的反式和顺式异构体，特别是当R1和R2都为H、烷基或芳基时。当R1和R2都不为一个键时，最好是它们都为H。
本发明优选的化合物为那些化合物，其中m＝1和n＝3和p＝6；m＝4和n＝3和p＝3；m＝5和n＝1和p＝6或8；m＝7和n＝1和p＝6；和m＝10和n＝1和p＝3。
芳基定义为通过去掉芳烃上的一个H而衍生的有机基团(即来自于苯的苯基)。最好是所述芳基部分为苯基或萘基；最优选苯基。所述芳基部分可以可选地用选自以下的集团一、二或三取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、卤素、C2-7烷氧羰基、C1-6烷氨基和二烷氨基(其中每一烷基为C1-6烷基)、硝基、氰基、-CO2H、C2-7烷羰氧基和C2-7烷羰基。
本发明的化合物可以通过将相应的2-脂肪酰氨基噻唑-4-乙酸乙酯皂化，接下来将该反应混合物酸化作用而合成。这些酸的碱式盐也是按照本领域已知的常规方法制备。特别是本发明的氨丁三醇盐提供生物利用率改进的可溶性衍生物。脂肪酰氨基噻唑乙酸乙酯用下列两种方法之一制备在0℃，在非质子性溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在叔胺碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，使乙基-2-氨基噻唑乙酸酯与脂肪酰基氯缩合(方法A)，或最好是，正如肽合成中众所周知的，在有机二酰亚胺偶联剂的帮助下直接由脂肪酸制备(方法B)。脂肪酰基原材料或者按照标准化学方法(诸如Wittig或Peterson烯化反应和/或其修改的方法，或通过还原性二羰基偶联反应，诸如McMurry、Corey和Mukiyama的那些方法)制备；或来自商业上可用的原材料。制备本发明代表性的化合物的通用方法已公开于美国专利5,688,821，该文献通过引用结合到本文中，本发明具体的代表性的化合物的制备提供在以下实施例中。
本发明的化合物可用于治疗与胰岛素抵抗性或高血糖症有关的、通常与肥胖或葡萄葡萄糖不耐症相关的代谢紊乱。因此本发明的化合物在治疗和或制II型糖尿病方面特别有用。本发明的化合物也可用于调节诸如I型糖尿病的疾病中的葡萄糖水平。另外，因为在胰岛素抵抗性和高血压之间；胰岛素抵抗性、高血压和冠心病之间存在联系，所以本发明的化合物对治疗原发性(特发性)高血压和动脉粥样硬化症方面也有作用。
用本发明代表性的化合物，在以下测量对PTP酶抑制的药理学试验方法中，确立了本发明的化合物治疗或抑制与胰岛素抵抗性或高血糖症有关的疾病的能力。用对硝基苯磷酸作为底物抑制重组大鼠蛋白酪氨酸磷酸酶1B(rPTP1B)的活性。测量pNPP酶活性。按照Moss描述的(酸性磷酸酶，Methods ofEnzymatic Analysis，酶2酯酶、糖苷酶、裂合酶、连接酶。Bergmeyer，H.U.著，WeinheimVerlag Chemie GmBH，198492)和Tonks等人，J.Biol.Chem.263，6731，1988)的方法进行该测定，同时作了小小修改。在终体积为0.24ml的温育混合物含有50mM HEPES(pH7.4)、6.33mM对硝基苯磷酸和5/25/100μM化合物，悬浮于1.25％DMSO中。rPTP1B(从Thomas Jefferson大学Barry Goldstein博士实验室获得。该酶(参见Goldstein等人，Mol.Cell.Biochem.109，107，1992)在33mM TRIS-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巯基乙醇中含有500-700μg/ml蛋白质的小瓶中和药物一起，在37℃，在HEPES缓冲液中，预温育10分种。加入对硝基苯磷酸，反应开始，37℃反应30分钟后，加入0.1N NaOH 1ml终止该反应。该测定以一式三份进行，该反应混合物含有大约3.3μg/ml蛋白质、上述组分加上5.50mMTRIS-HCl、8.33mM 2-巯基乙醇、0.33mM EDTA和1.67％甘油。样品在分光光度计中于波长410nm读数，根据对硝基苯酚标准溶液的校准曲线确定数值。
化合物在大约25μM的单一浓度下自动筛选检查。将化合物处理过的样品(nmol/分/mg蛋白质)产生的对硝基苯酚的量与未处理过的样品(nmol/分/mg蛋白质)产生的量相比较，结果以对照的百分比表示。在每个实验中，也测定对硝基苯磷酸酶的活性，且以每分钟每毫克蛋白质表示。代表性的结果如表1所示。抑制重组人蛋白酪氨酸磷酸酶1B也评估本发明的一个代表性化合物(实施例8)对重组人类PTP1B的抑制。
人重组PTP1B按照Goldstein描述的方法制备(参见Goldstein等人，Mol.Cell.Biochem，109，107，1992)。将所用的酶制剂置于33mMTris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巯基乙醇中含有500-700μg/ml蛋白质的微量管中。
测量PTP酶活性。如描述的(Lanzetta等人，Anal.Biochem.100，95，1979)和适用平板读出器的孔雀绿钼酸铵方法，用于对由重组PTP1B释放的磷酸的纳摩尔检测。该测定用由AnaSpec Inc(San Jose，CA)定制合成的十二磷酸肽作为底物。所述肽，TRDIYETDYYRK对应于胰岛素受体的1142-1153催化域，在1146、1150和1151酪氨酸残基上酪氨酸磷酸化。重组rPTP1B用缓冲液(pH7.4，含有33mM Tris-HCl、2mM EDTA和50mM b-巯基乙醇)稀释以获得大约1000-2000nmols/min/mg蛋白质的活性。稀释的酶(83.25ml)在含有或不含有试验化合物(6.25ml)的情况下与305.5ml 81.83mM HEPES反应缓冲液pH7.4、终浓度50mM的10.5ml肽底物一起于37℃预温育10分钟，然后在备有滴度板接合器的LABLINE Multi-Blok加热器中平衡至37℃。加入含有或不含有药物的预温育重组酶制备物(39.5ml)以起始去磷酸化反应，该反应于37℃进行30分钟。加入200ml孔雀绿-钼酸铵-吐温20终止试剂(MG/AM/Tw)终止该反应。该终止试剂由4N HCl和0.5％吐温20中的3份0.45％盐酸孔雀绿、1份4.2％钼酸铵四水合物组成。通过加入200ml MG/AM/Tw到底物中，接下来加入39.5ml含有或不含有药物的预温育重组酶，制备样品空白。于室温下显色30分钟，在650nm用平板读出器(Molecular Devices)测定所述样品的吸光度。样品和空白制备一式四份。
基于磷酸钾标准曲线的PTP酶活性以释放的磷酸的纳摩尔数/min/mg蛋白质表示。试验化合物对重组PTP1B的抑制以磷酸酶对照的百分比计算。用采用SAS6.08版，PROC NLIN的PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归测定试验化合物的IC50值。代表性的结果如表2所示。表1本发明的化合物对重组磷酸酪氨酸磷酸酶1B的抑制实施例 ％抑制a1 93.42 93.93 58.164 84.85 94.976 93.777 83.88 96.69 92.4(NH4)Mo7O24·4H2O 92.3Na3VO486.3a所有的化合物均以25μM给予表2实施例8相对于rPTP1B(人类)的剂量-反应抑制数据和IC50％抑制剂量(μM)100 1096.8 2.594.94 173.21 0.543.25 0.2525.53 0.1IC50 0.267基于标准药理学试验方法获得的所述结果，本发明代表性的化合物已显示出抑制PTP酶活性，因此所述化合物可用于治疗与胰岛素抵抗性或高血糖症有关的、通常与肥胖或葡萄糖不耐症相关的代谢紊乱。更详细地讲，本发明的化合物可用于治疗或抑制II型糖尿病和用于调节诸如I型糖尿病的疾病中的葡萄糖水平。本发明的化合物在治疗原发性(特发性)高血压和动脉粥样硬化症方面也是有用的。本文所用的术语调节的意思是维持葡萄糖水平在临床正常范围内。
这些化合物的有效给予可以以大约1mg/kg至大约250mg/kg的日用量给予，且可以单剂量或两次或多次分开的剂量给予。可以可用于将本文的活性化合物导向受者血流的任何方式给予这些剂量，包括口服、通过植入、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮方式。对于本说明书的目的，经皮给予应理解为包括所有经过身体表面和身体内衬包括上皮和粘膜组织的给予。这样的给予可以用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以洗液、乳膏、泡沫剂、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)方式进行。
本发明的化合物可以单独给予或与药用载体一起给予有需要的患者。药用载体可以是固体或液体。
含有本发明的活性化合物的口服制剂可以包含任何常规用的口服剂型，包括片剂、胶囊、口腔含化剂、糖锭剂、锭剂和口服液体、悬浮液或溶液。胶囊可以含有所述有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，所述惰性填料和稀释剂诸如药学上可接受的淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素、诸如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。有用的片剂制剂可以由常规压片法、湿制粒法或干制粒制法和用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂制成，包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉糖。本文的口服制剂可以利用标准延释或时间释放制剂去改变所述活性化合物的吸收。栓剂制剂可以由传统材料制成，包括可可脂、加入或不加入蜡和甘油以改变栓剂熔点、和甘油。也可以使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。
这些化合物的给药剂量、方案和模式根据病情和被治疗的个体而不同的，且须经执业医生的判断，这是不言自明的。最好是给予一种或多种本文所述化合物，开始剂量低，然后增加剂量直到达到所需的药效。
下述方法描述本发明的代表性的实施例的制备。实施例1(方法A)2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸将2-氨基噻唑乙酸乙酯(4.6g，24.7mmol)和三乙胺(4.2ml，20.3mmol)在二氯甲烷(125ml)中的混合物在冰浴中N2氛围下冷却。滴加油酰氯(净含量75％，11ml，25mmol)，然后使该反应物温至室温。室温下放置15小时后，加入10％HCl水溶液到反应混合物中，搅拌2小时，倾至分液漏斗中的饱和盐水溶液中。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩成黄色油状物。该粗制酯经HPLC(70％庚烷，30％EtOAc)纯化，得到4g黄色油状物的乙基-2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸酯。IR(薄膜)μ(cm-1)1745，1700。MS(EI)m/z 450(M+)。
将乙基-2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸酯(4g，8.89mmol)、NaOH(0.79g，19.8mmol)和四氢呋喃(50ml)混合，在冰浴、N2氛围下冷却。加入足量蒸馏水到混合物中溶解氢氧化物，提供均相溶液。将该反应物在0℃保持2小时，然后温至室温，并搅拌过夜。加入10％HCl水溶液到混合物中，继续搅拌1小时。加入乙酸乙酯和饱和盐水溶液到混合物中，分离有机相，经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，粗制深琥珀色油状物用乙醚处理，搅拌0.5小时，产物在布氏漏斗上收集，将其风干，得到1.5g白色固体的标题化合物，mp 106-108.5℃。
分析C23H38N2O3S计算值C，65.36； H，9.06；N，6.63实测值C，64，99；H，9.19；N，6.57实施例2(方法B)2-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸在0℃N2氛围下，将反油酸(5.1g，17.7mmol；98％)、乙基-2-氨基噻唑乙酸酯(3.3g，17.7mmol)、三乙胺(2.8g，27.7mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.3g，26.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.4g，3.3mmol)的混合物在二氯甲烷(225ml)中混合。将混合物在0℃搅拌1小时，然后温至室温，搅拌15小时。该反应混合物用水稀释，并分离有机相，用水和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到7.1g乙基-2-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)-氨基]-4-噻唑乙酸酯，该化合物不需要纯化可以直接使用。
将上述乙酯(7.4g，16.5mmol)和NaOH(1.44g，36.1mmol)的混合物在THF(150ml)中混合，在0℃，N2氛围下冷却。将足量的蒸馏水分批地加入直到氢氧化物溶解(大约15ml)，使混合物在0℃保持2小时，然后温至室温，同时搅拌15小时。将反应混合物真空蒸发，残余物在冰中冷却，用2M HCl水溶液在搅拌下处理。通过真空过滤，收集到白色沉淀物，用水洗涤，风干。从沸腾的庚烷中结晶该材料，热过滤，在阿布德尔哈尔顿仪(回流丙酮)上干燥过夜，得到4.6g白色粉末的标题化合物，mp 116-118℃。
分析C23H38N2O3S计算值C，65.37；H，9.06；N，6.63实测值C，65.33；H，9.15；N，6.59实施例32-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸，氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基)-1，3-丙二醇)盐将实施例2的标题化合物(3.0g，7.1mmol)、三(羟甲基)氨基甲烷(0.86g，7.1mmol)和无水乙醇(75ml)的混合物在一热板上加热，直到得到均相溶液。将该溶液在室温下静置几小时后，在旋转蒸发器上去除溶剂。残余物在甲苯中制成浆液，真空去除溶剂。玻璃状固体在35℃、真空下加热24小时，得到3.39g白色固体的标题化合物，mp163-164℃。
分析C27H49N3O6S计算值C，59.64；H，9.08；N，7.73实测值C，59.46；H，9.05；N，7.89实施例42-[(1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸所述标题化合物按照方法A(实施例1)制备。该粗制产物从热庚烷中结晶，得到柠檬色晶体，mp 95.5-96.5℃。
分析C23H36N2O3S计算值C，65.68；H，8.63；N，6.66实测值C，65.46；H，8.53；N，6.74实施例52-[((Z)-1-氧代-6-十八碳炔基)氨基]-4-噻唑乙酸所述标题化合物按照方法B(实施例2)的方法制备。该粗制产物在蒸汽浴上从庚烷中再结晶，得到白色晶体，mp 104.5-105.5℃。
分析C23H38N2O3S计算值C，65.37；H，9.06；N，6.63实测值C，65.45；H，9.06；N，6.58实施例62-[((Z)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸所述标题化合物按照方法B的方法制备。该粗制产物用热庚烷(蒸汽浴)处理，冷却到室温，用布氏漏斗收集。将该材料风干几个小时，然后在阿布德尔哈尔顿仪(回流丙酮)中过夜，得到白色蜡状固体的标题化合物，mp 108-110℃。
分析C21H34N2O3S计算值C，63.92；H，8.68；N，7.10实测值C，64.27；H，8.86；N，7.32实施例72-[((E)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸所述标题化合物按照方法B的方法制备。该粗制酸从热庚烷中再结晶，得到白色晶体的所述产物，mp 117-118℃。
分析C21H34N2O3S计算值C，63.92；H，8.69；N，7.10实测值C，63.78；H，8.73；N，6.79实施例82-[((E)-1-氧代-11-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸所述标题化合物按照方法B的方法制备。该粗制产物从热庚烷中结晶，得到白色晶体，mp 115.8-117.1℃。
分析C23H38N2O3S计算值C，61.99；H，9.06；N，6.63实测值C，65.74；H，8.85；N，632实施例92-[((Z，Z，Z)-1-氧代-9，12，15-十八碳三烯基)氨基]-4-噻唑乙酸所述标题化合物按照方法B制备，从庚烷中沉淀，得到吸湿性黄色蜡状物的标题化合物。
分析C23H34N2O3S·1.5H2O计算值C，61.99；H，7.92；N，6.29实测值C，62.22；H，7.68；N，6.02实施例102-[((Z，Z，Z)-1-氧代-6，9，12-辛三烯基)氨基]-4-噻唑乙酸所述标题化合物按照方法B制备。该粗制产物经SiO2色谱纯化(快速柱，40wt.eq.，用己烷(70％)、乙酸乙酯(30％)和乙酸(1％)洗脱，得到淡黄色蜡状物的标题化合物。
分析C23H34N2O3S计算值C，65.99；H，8.91；N，6.69实测值C，65.76；H，8.33；N，5.50
权利要求
1.在有需要的哺乳动物中治疗由胰岛素抵抗性或高血糖症引起的代谢紊乱的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2都为H或一起形成一个键，或每个独立地为C1-6烷基或C2-6芳基；m＝0-10；n＝1-3；和p＝0-10；前提为m+p小于或等于15。
2.按照权利要求1的方法，其中m＝1和n＝3和p＝6；m＝4和n＝3和p＝3；m＝5和n＝1和p＝6或8；m＝7和n＝1和p＝6；或m＝10和n＝1和p＝3或其药学上可接受的盐。
3.按照权利要求1的方法，其中给予的所述化合物为a)2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；b)2-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；c)2-[(1-氧代-9-十八碳炔基)氨基]-4-噻唑乙酸；d)2-[((Z)-1-氧代-6-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；e)2-[((Z)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；f)2-[((E)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；g)2-[((E)-1-氧代-11-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；或h)2-[((Z，Z，Z)-1-氧代-9，12，1 5-十八碳三烯基)氨基]-4-噻唑乙酸或其药学上可接受的盐。
4.在有需要的哺乳动物中治疗或抑制II型糖尿病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物具有下式结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2都为H或一起形成一个键，或每个独立地为C1-6烷基或C6-12芳基；m＝0-10；n＝1-3；和p＝0-10；前提为m+p小于或等于15。
5.按照权利要求4的方法，其中m＝1和n＝3和p＝6；m＝4和n＝3和p＝3；m＝5和n＝1和p＝6或8；m＝7和n＝1和p＝6；或m＝10和n＝1和p＝3或其药学上可接受的盐。
6.按照权利要求4的方法，其中给予的所述化合物为a)2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；b)2-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；c)2-[(1-氧代-9-十八碳炔基)氨基]-4-噻唑乙酸；d)2-[((Z)-1-氧代-6-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；e)2-[((Z)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；f)2-[((E)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；g)2-[((E)-1-氧代-11-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；h)2-[((Z，Z，Z)-1-氧代-9，12，15-十八碳三烯基)氨基]-4-噻唑乙酸或其药学上可接受的盐。
7.在有需要的哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物具有下式结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2都为H或形成一个键，或每个独立地为C1-6烷基或C6-12芳基；m＝0-10；n＝1-3；和p＝0-10；前提为m+p小于或等于15。
8.按照权利要求7的方法，其中m＝1和n＝3和p＝6；m＝4和n＝3和p＝3；m＝5和n＝1和p＝6或8；m＝7和n＝1和p＝6；或m＝10和n＝1和p＝3或其药学上可接受的盐。
9.按照权利要求8的方法，其中给予的化合物为a)2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；b)2-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；c)2-[(1-氧代-9-十八碳炔基)氨基]-4-噻唑乙酸；d)2-[((Z)-1-氧代-6-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；e)2-[((Z)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；f)2-[((E)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；g)2-[((E)-1-氧代-11-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；或h)2-[((Z，Z，Z)-1-氧代-9，12，15-十八碳三烯基)氨基]-4-噻唑乙酸或其药学上可接受的盐。
10.在有需要的哺乳动物中治疗原发性高血压的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物具有下式结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2都为H或一起形成一个键，或每个独立地为C1-6烷基或C6-12芳基；m＝0-10；n＝1-3；和p＝0-10；前提为m+p小于或等于15。
11.按照权利要求10的方法，其中m＝1和n＝3和p＝6；m＝4和n＝3和p＝3；m＝5和n＝1和p＝6或8；m＝7和n＝1和p＝6；或m＝10和n＝1和p＝3或其药学上可接受的盐。
12.按照权利要求10的方法，其中给予的化合物为a)2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；b)2-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；c)2-[(1-氧代-9-十八碳炔基)氨基]-4-噻唑乙酸；d)2-[((Z)-1-氧代-6-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；e)2-[((Z)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；f)2-[((E)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；g)2-[((E)-1-氧代-11-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；或h)2-[((Z，Z，Z)-1-氧代-9，12，15-十八碳三烯基)氨基]-4-噻唑乙酸或其药学上可接受的盐。
13.在有需要的哺乳动物中治疗动脉粥样硬化症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物具有下式结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2都为H或一起形成一个键，或每个独立地为C1-6烷基或C6-12芳基；m＝0-10；n＝1-3；和p＝0-10；前提为m+p小于或等于15。
14按照权利要求13的方法，其中m＝1和n＝3和p＝6；m＝4和n＝3和p＝3；m＝5和n＝1和p＝6或8；m＝7和n＝1和p＝6；或m＝10和n＝1和p＝3或其药学上可接受的盐。
15.按照权利要求13的方法，其中给予的化合物为a)2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；b)2-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；c)2-[(1-氧代-9-十八碳炔基)氨基]-4-噻唑乙酸；d)2-[((Z)-1-氧代-6-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；e)2-[((Z)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；f)2-[((E)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；g)2-[((E)-1-氧代-11-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；或h)2-[((Z，Z，Z)-1-氧代-9，12，15-十八碳三烯基)氨基]-4-噻唑乙酸或其药学上可接受的盐。
16.具有下式结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2都为H或一起形成一个键，或每个独立地为C1-6烷基或C6-12芳基；m＝0-10；n＝1-3；p＝0-10；前提为m+p小于或等于15。
17.按照权利要求16的方法，其中m＝1和n＝3和p＝6；m＝4和n＝3和p＝3；m＝5和n＝1和p＝6或8；m＝7和n＝1和p＝6；或m＝10和n＝1和p＝3或其药学上可接受的盐。
18.按照权利要求16的化合物，所述化合物为a)2-[((Z)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；b)2-[((E)-1-氧代-9-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；c)2-[(1-氧代-9-十八碳炔基)氨基]-4-噻唑乙酸；d)2-[((Z)-1-氧代-6-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；e)2-[((Z)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；f)2-[((E)-1-氧代-9-十六碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；g)2-[((E)-1-氧代-11-十八碳烯基)氨基]-4-噻唑乙酸；或h)2-[((Z，Z，Z)-1-氧代-9，12，15-十八碳三烯基)氨基]-4-噻唑乙酸及其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明提供具有结构(Ⅰ)的式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号A61P3/10GK1308619SQ99808438
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月12日
发明者K·L·基斯 申请人:美国家用产品公司