专利名称：α－(苯氧基)苯乙酸衍生物的拆分的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于将α-(苯氧基)苯乙酸从它的对映异构体混合物中分离出来的对映选择性拆分方法。
背景技术：
如卤芬酯(halofenate)之类的α-(苯氧基)苯乙酸的酯和酰胺衍生物是手性化合物，用于改善各种生理状况，包括与血脂质沉积有关的状况，例如II型糖尿病和高脂血症。例如，参见美国专利第3517050和6262118号。α-(苯氧基)苯乙酸在位于羰基碳原子的α位上被不对称取代的碳原子上有一个手性中心，因此存在两种对映异构体形式。
细胞色素P4502C9是一种已知的在特异性药物的新陈代谢中起重要作用的酶。本领域技术人员已知道由抑制细胞色素P450酶所介导的药物代谢中的变化有很大可能对病人产生非常明显的副作用。还知道外消旋的α-(苯氧基)苯乙酸，例如卤芬酸(halofenic acid)，会抑制细胞色素P450 2C9。例如，参见美国专利第6262118号。因此，如卤芬酸或其衍生物之类的外消旋α-(苯氧基)苯乙酸的给药，可以导致与其它药物的各种药物相互作用问题，这些其它药物包括抗凝血剂、抗炎剂和其它由此酶引起代谢的药物。已经发现，卤芬酸的(-)-对映异构体在抑制细胞色素P450 2C9的能力方面，其活性比卤芬酸的(+)-对映异构体低大约20倍。因此，期望给予基本上不含有(+)-对映异构体的卤芬酸或它的衍生物的(-)-对映异构体，以减少发生药物相互作用的可能性。
因此，需要找到一种有效的方法来生产一种产品，该产品中富含所需的α-(苯氧基)苯乙酸的对映异构体，例如(-)-卤芬酸。
发明内容
本发明的一个方面是提供一种由包括第一和第二对映异构体的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体混合物来生产一种对映异构体富集的、通式为 的α-(苯氧基)苯乙酸化合物，其中，R1是烷基或卤代烷基，X是卤素。
本发明的方法包括(a)通过将α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体混合物与小于0.5摩尔当量的对映异构体富集的手性胺化合物在足以使溶液中游离的第一对映异构体的量对游离的第二对映异构体的量的比例大约为1至3的条件下进行接触来产生一种溶液，该溶液中包含第一异构体的对映异构体富集的固体酸-碱盐；以及(b)将第一对映异构体的固体酸-碱在使α-(苯氧基)苯乙酸化合物的第二对映异构体的酸-碱盐的浓度接近于其饱和点或低于其饱和点的温度下从溶液中分离出来。
第二对映异构体的至少一部分可以转化为第一对映异构体，例如通过将第二对映异构体与碱接触进行外消旋化。然后可以使所得的外消旋混合物再循环进行类似的对映异构体富集过程，以提高第一对映异构体酸-碱盐的产率。
在另一个实施方式中，手性胺化合物的通式为
其中，R2和R3各自独立为氢或烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成杂环部分；R4是氢或烷基；R5和R6各自独立为氢或烷基，或者R5或R6中的一个是胺保护基团；以及Ar是芳基。
图1是(-)-和(+)-CPTA/CAF D-碱盐在2-丙醇中的溶解度曲线图。
图2表示的是用CAF D-碱在各种结晶条件下拆分CPTA的外消旋化合物的过程中所得的结果。
图3是表示(-)-和(+)-CPTA/CAF D-碱盐在纯异丙醇和在包含异丙醇和CPTA(11％)的混合物的溶液中的溶解度的图。
图4是表示各组分量不同的混合物的组成的图。
图5是表示在结晶和加热下，(-/+)盐饱和性能的图。
图6是表示预测模型与图2中第四条的实验结果相比较的表格。
图7是表示形成(+)-盐的量与CAF D-碱的加入量之间相关性的图。
图8表示的是图2中第11条所示的拆分行为的实验数据。
图9表示的是母液中实际的和计算的CPTA的量，以及计算的(+)-CPTA盐的百分数与实验数据的比较。
图10A是表示实验数据和图7的溶解度模拟计算(即，图2的第13条)的表。
图10B是表示在28.3℃下的实验数据和图2中第4条的溶解度模拟计算的表。
图11表示外消旋CPTA在各种温度下、在1，2-二氯乙烷中的溶解度。
图12表示外消旋CPTA在各种温度下、在庚烷中的溶解度。
图13是列举实施例24中结果的表格，表示了使用CAF D-碱在各种结晶条件下CPTA拆分物的产率。
图14表示图2中各条的拆分结晶行为的冷却特征。
图15表示的是实施例26中由(-)-CPTA盐所得的(-)-卤芬酯的产量。
图16表示外消旋CPTA钠盐在各种温度下、在水中的溶解度。
图17表示CPTA在不同的pH值下、在(-)-卤芬酯的水解过程中所表现出来的外消旋化特征。
图18表示在不同的pH值下，CAF D-碱的回收结果，如实施例30中所述的。
图19是外消旋CPTA在1，2-二氯乙烷和庚烷中的溶解度测定的实验结果，如实施例33中所确定的。
图20是外消旋CPTA钠盐在水中的溶解度测试的实验结果，如实施例41中所确定的。
图21是(+)-卤芬酯碱水解的实验结果，如实施例42中所确定的。
具体实施例方式
I.定义“烷基”指有1至10个碳原子的直链或支化脂族烃长链基团，优选有1至6个碳原子，更优选有1至4个碳原子。烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基等。
“芳基”指一价的单环或双环芳族烃部分，其中有6至10个组成环的碳原子。除非另有指示，芳基可被一个或多个取代基取代，优选被一个、两个或三个取代基取代，更优选被一个或两个选自烷基、卤代烷基、硝基和卤素的取代基所取代。更具体地，术语芳基包括，但不限于，苯基、1-萘基和2-萘基等，它们中的任一种可任选被一个或多个上述的取代基所取代。
“CAF D碱”指氯霉素D碱，即D-苏-(-)-2-氨基-1-(硝基苯基)-1，3-丙二醇。
“手性”或“手性中心”指带有四个不同取代基的碳原子。但是，手性的最终判断标准是具有不能重叠的镜象。
术语“CPTA”和“卤芬酸”在文中可替换使用，指(4-氯苯基)(3-三氟甲基苯氧基)乙酸。
“对映异构体混合物(enantiomeric mixtrure)”指含有对映异构体的混合物的手性化合物，包括外消旋混合物。较佳地，对映异构体混合物指含有基本上等量的各个对映异构体的手性化合物。更佳地，对映异构体混合物指外消旋混合物，其中各个对映异构体以相同的量存在。
“对映异构体富集的(enantiomerically enriched)”指一种组合物，其中一种对映异构体以比它经受分离过程之前更高的量存在。
“对映异构过量”或“％ee”指第一对映异构体和第二对映异构体之间量的差值。对映异构过量由以下公式确定％ee＝(第一对映异构体％)-(第二对映异构体％)。这样，如果一个组合物包含98％的第一对映异构体和2％的第二对映异构体，则第一对映异构体的对映异构过量为98％-2％或96％。
术语“卤化物”和“卤代”则文中可相互替换，并指卤素，包括F、Cl、Br和I，以及类卤化物，诸如-CN和-SCN。
“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤素所取代的文中所定义的烷基，包括全卤素烷基，诸如三氟甲基。
“卤芬酯”指2-乙酰氨基乙基4-氯苯基-(3-三氟甲基-苯氧基)乙酸酯(即，4-氯-α-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙酸，2-(乙酰基氨基)乙酯或(4-氯苯基)(3-三氟甲基甲氧基)乙酸)，2-(乙酰基氨基)乙酯)。
“杂烷基”指含有一个或多个杂原子或含有一个或多个包含杂原子的取代基的支化或未支化的非环状饱和烷基部分，其中杂原子是O、N或S。含有杂原子的取代基的例子包括＝O、-ORa、-C(＝O)Ra、-NRaRb、-N(Ra)C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRb和-S(O)nRa(其中，n为0至2的整数)。Ra和Rb各自独立为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基。杂烷基的代表性例子包括，例如，N-乙酰基-2-氨基乙基(即，-CH2CH2NHC(＝O)CH3)。
术语“杂环基”和“杂环”可替换使用，指有3至8个环原子的非芳族环部分，其中一个、二个或三个环原子是选自N、O或S(O)n(其中，n是0至2的整数)的杂原子，余下的环原子为C，其中一个或两个碳原子可任选被羰基取而代之。除非另有指示，杂环基的环可任选独立地被一个、两个或三个选自卤素、烷基、芳基、羟基、氨基或烷氧基的取代基所取代。更具体地，术语杂环基包括，但不限于，1，3-二噁烷及其衍生物等等。
“离去基团”的意思通常与其在合成有机化学中的意思相关，即能够被亲核基团所取代的原子或基团，包括卤素(诸如，氯、溴和碘)、烷磺酰氧基(alkanesulfonyloxy)、芳磺酰氧基(arenesulfonyloxy)、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰氧基、甲磺酰氨基、甲苯磺酰氧基(tosyloxy)、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
术语“金属”包括族I、II和过渡金属，以及主族金属，诸如B和Si。
“光学纯度”指组合物中特定的对映异构体存在的量。例如，如果一个组合物含有98％的第一对映异构体和2％的第二对映异构体，则第一对映异构体的光学纯度即为98％。
除非另有指示，术语“苯基”指任选取代的苯基。合适的苯基取代基与定义“芳基”中所描述的基团相同。类似地，术语“苯氧基”指通式为-OAra，其中Ara是如文中所定义的苯基。这样，术语“α-(苯氧基)苯乙酸”指在2-位上被任选取代的苯基和任选取代的苯氧基部分所取代的乙酸。
“保护基团”指当与分子中的活性基团相连时，能遮蔽、减少或阻止该活性的部分。保护基团的例子可在以下的文献中找到T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，纽约，1999，和Harrison and Harrison等，Compendium of SyntheticOrganic Methods，卷1-8(John Wiley和Sons，1971-1996)，其全文通过引用包括于此。羟基保护基团的代表性例子包括酰基、苄基和三苯甲基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙醚。氨基保护基团的代表性例子包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦氧基羰基(NVOC)等。
当术语“速率”用于盐形成中的表示时，其指动力学和/或热力学速率。
文中所用的术语“处理”、“接触”或“反应”指在合适的条件加入或混合两种或多种反应物，生成指定的和/或所需的产物。应当理解产生指定的和/或所需的产物的反应可以不必直接由最初加入的两种反应物结合得到，即可以在混合物中产生一种或多种中间物，这些中间物最终导致指定的和/或所需的产物形成。
当文中所用的术语“以上定义的那些”和“这里定义的那些”用来表示变量时，通过引用包括变量的广义定义，如果有的话，还包括优选、更优选和最优选的定义。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们能够旋转平面偏振光的平面。在光学活性化合物的描述中，词头R和S用来表示分子的一个或多个手性中心的绝对构型。词头“d”和“l”或(+)和(-)用来表示平面偏振光被化合物所旋转的符号，(-)或(l)指化合物是“左旋的”，(+)或(d)指化合物是“右旋的”。绝对立体化学的命名法与对映异构体的旋光性之间没有相关性。对于给定的化学结构，这些称为“立体异构体”的化合物是相同的，除了它们是彼此的镜象。特定的立体异构体也可以称为“对映异构体”，并且此类异构体的混合物也常称为“对映异构体”或“外消旋”混合物。参见例如Streitwiesser，A.&Heathcock，C.H.，INTRODUCTION TOORGANIC CHEMISTRY，第二版，第7章(MacMillan Publishing Co.，U.S.A.1981)。
术语“基本上不含其(+)-立体异构体”、“基本上不含有其(+)-对映异构体”在文中可替换使用，指组合物中(-)-异构体与(+)-异构体相比占有极大比例。在一个优选的实施方式中，术语“基本上不含有其(+)-立体异构体”指组合物中含有至少90重量％的(-)-异构体和10重量％或更少的(+)-异构体。在一个更优选的实施方式中，术语“基本上不含有其(+)-立体异构体”指组合物中含有至少99重量％的(--异构体和1重量％或更少的(+)-异构体的。在一个最优选的实施方式中，术语“基本上不含有其(+)-立体异构体”指组合物中含有超过99重量％的(-)-异构体和。这些百分数是基于组合物中异构体的总量。
II.引言尽管手性合成近年来已经取得了显著的进步，但是在制备光学活性-即手性化合物的工业过程中，外消旋化合物的拆分方法仍然是所选用的方法。通常，手性化合物以外消旋的形式合成，并将最终产物拆分产生对映异构体富集的化合物。
这种最终产物的拆分方法在大量制备药学活性的手性化合物中是特别有用的。尽管手性化合物的对映异构体具有完全相同的化学键，但是对映异构体中的原子的空间取向是不同的。因此，手性药物的一种对映异构体表现出所需的活性，同时与另一种对映异构体相比副作用明显小得多。尽管知道光学活性药物的手性与其副作用之间存在这种相关性已有一段时间，但是许多手性药物还是以它们的外消旋形式给药。
非对映异构结晶在工业中被广泛应用。经非对映体结晶而拆分的理论一次过程产率为50％。但是，通常需要不止一次的重结晶过程，以产生具有足够光学纯度的组合物。
本发明提供一种对α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体混合物、特别是外消旋混合物(例如，卤芬酸)进行对映异构体富集的方法。较佳地，本发明的方法提供一种α-(苯氧基)苯乙酸化合物的(-)-对映异构体的固体酸-碱盐。在此方法中，(-)-对映异构体易于从溶液中分离。
然后可用羧酸活化基团来活化对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸中的羧酸基团，生成活化的α-(苯氧基)苯乙酸，其可与醇、胺、硫醇或其它亲核化合物反应，分别生成对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸的酯、酰胺、硫酯或其它衍生物。这样，用本发明的方法制备的对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸化合物在生产α-(苯氧基)苯乙酸衍生物中是有用的，如美国专利第3517050号中所描述的。特别地，本发明方法在生产(-)-卤芬酯中是有用的。
III.对映选择性结晶如上所述，大部分的对映选择性结晶方法需要不止一次的重结晶过程，以产生有足够光学纯度的组合物。但是，本发明已发现，在一定的文中所述的条件下，有足够光学纯度的α-(苯氧基)苯乙酸化合物可通过单一结晶方法来产生。这样，一方面，本发明的方法是基于本发明人的令人惊喜和出乎意料的发现，即α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体混合物可通过使用手性胺化合物而被对映异构体富集。特别地，本发明方法提供一种所需的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体，其光学纯度至少约为90％，较佳的至少约为95％，更佳的至少约为97％，最佳的至少约为98％。
在一个实施方式中，本发明的方法提供对映异构体混合物的对映异构体富集，特别是通式如下的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的外消旋混合物的对映异构体富集 其中，R1是烷基或卤代烷基，X是卤素。该过程一般涉及使用手性胺化合物形成α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体富集的固体酸-碱盐。
特别地，本发明方法涉及通式如下的α-(苯氧基)苯乙酸如卤芬酸(其中R1是CF3，X是Cl)的拆分
其中，R1是烷基或卤代烷基，X是卤化物。
在另一个实施方式中，本发明方法涉及通式I或优选的通式II的α-(苯氧基)苯乙酸的拆分，其中X是氯。
而在另一个实施方式中，本发明方法涉及通式I或优选的通式II的α-(苯氧基)苯乙酸的拆分，其中R1是卤代烷基，优选三氟甲基。
在另一个实施方式中，α-(苯氧基)苯乙酸通过手性胺结晶。可以使用的手性碱的范围很广，包括那些描述在下列实施例部分中的物质。较佳地，使用手性碱得到α-(苯氧基)苯乙酸的(-)-对映异构体的固体酸-碱盐。在此方式中，(-)-对映异构体易于从溶液中分离，例如通过过滤。在另一个实施方式中，手性胺是通式如下的胺化合物 其中，R2和R3各自独立为氢、烷基或羟基保护基团；或R2和R3与它们所连接的原子一起形成杂环部分；R4是氢或烷基；R5和R6各自独立为氢或烷基，或者R5或R6是胺保护基团；Ar是芳基。
在另一个实施方式中，R2和R3与它们所连接的氧原子一起形成1，3-二噁烷、取代的1，3-二噁烷(例如，二烷基取代的1，3-二噁烷，诸如5，5-二甲基-1，3-二噁烷)，或它们的衍生物.
在另一个实施方式中，R2和R3是氢。
而在另一个实施方式中，R4是氢。
在另一个实施方式中，Ar是取代的芳基。特别优选的Ar部分是任选取代的苯基。更加优选的Ar部分是4-硝基苯基。
而且，上述优选的基团组合会形成其它优选的实例。例如，一种特别优选的手性碱是上述通式III的胺化合物，其中R2、R3、R4和R6是氢；Ar是4-硝基苯基。特别优选的α-(苯氧基)苯乙酸化合物如上述通式II所示，其中R1是三氟甲基，X是氯。在此方式中，优选的手性碱和α-(苯氧基)苯乙酸化合物范围很广，都包括在本发明的范围内。
本发明人已经发现用在α-(苯氧基)苯乙酸结晶中的手性碱的用量对对映异构体富集的光学纯度有着很大的影响。例如，当通式为 的手性胺化合物(其中R2、R3、R4和Ar如文中所定义)被用在α-(苯氧基)苯乙酸化合物的结晶中时，若手性胺化合物的使用量小于0.5摩尔当量，可以得到高％ee，优选的使用量约为0.48摩尔当量或更少，更优选的使用量约为0.47摩尔当量或更少，最优选的使用量约为0.45摩尔当量或更少。应该认识到手性胺化合物本身应该有足够的对映异构纯度，以得到高对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸衍生物。
结晶通常在溶剂中进行，该溶剂对在α-(苯氧基)苯乙酸的两种对映异构体和手性胺之间形成的盐有不同的溶解度。在此方式下，一种非对映异构盐从溶液中优先沉淀下来。合适的结晶溶剂包括质子溶剂，诸如醇。特别优选的结晶溶剂是异丙醇。
在其它因素中，对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸的产率还取决于结晶溶剂的使用量。例如，如果使用大量的结晶溶剂，则混合物变得太稀，固体形成减少。如果结晶溶剂的使用量太少，则溶液中不希望的非对映异构盐会过饱和，导致不希望的非对映异构盐的结晶，从而减少了所需的对映异构体的光学纯度。因此，当用异丙醇作为结晶溶剂时，结晶溶剂的使用量优选为每一克α-(苯氧基)苯乙酸化合物用约2克至约6克，更优选的约3克至约5克，还要优选的是约3.5克至约4.5克，最优选的是约4克。
在一个实施方式中，该结晶方法涉及将结晶溶液混合物加热到一定的温度，该温度高于两种对映异构体的成核温度，以溶解基本上所有的两种对映异构体。例如，将结晶溶液加热到约60℃至溶液的沸点，优选约70℃至80℃。更佳地，将结晶溶液加热到约75℃。可以在手性胺化合物加入之前或加入之后对溶液进行加热。加热进行到固体物质基本上完全溶解，通常为约0.5小时至约16小时，优选约1小时至约8小时。
然后结晶溶液冷却，直到等于或低于第一非对映异构盐如α-(苯氧基)苯乙酸(-)-对映异构体的盐的成核温度，优选高于第二非对映异构盐如α-(苯氧基)苯乙酸(+)-对映异构体的盐的成核温度。这使第一对映异构体与手性胺化合物的固体酸-碱盐得以形成。不受限于任何理论，相信使用手性胺化合物可以使一种对映异构体的酸-碱盐的形成速率比另一种对映异构体的酸-碱盐的形成速率大得多。该速率可能是由于两种对映异构体之间在动力学和/或热力学速率上的差异所引起的。作为典型的化合物本发明α-(苯氧基)苯乙酸化合物的溶解性特点是在更高的温度有更高的溶解度。因此，通过将结晶溶液冷却到刚好是第二非对映异构体盐的成核温度之上，可以得到固体第一非对映异构盐的较高回收产率。
在浆料形成后，可将结晶溶液进一步冷却，直到溶液的温度接近或大于第二非对映异构体的饱和点。这防止了从第二对映异构体中形成非对映异构固体酸-碱盐，同时又提高了第一对映异构体的非对映异构固体酸-碱盐的形成。
结晶溶液的冷却速率会影响所形成的固体酸-碱盐的光学纯度。例如，如果结晶冷却的太快，在所需对映异构体的固体酸-碱盐的晶格内会捕获不希望的对映异构体。但是，太慢的冷却速率会增加时间，提高成本。因此，结晶溶液应该在能够最大程度地减少光学纯度损失同时有足够经济的速率下冷却。通常，结晶溶液的冷却速率是约0.05℃/分钟至约1℃/分钟，优选约0.1℃/分钟至约0.7℃/分钟，更优选约0.25℃/分钟至约0.4℃/分钟。然后将结晶溶液在第二对映异构体即不需要的对映异构体的固体酸-碱盐的饱和点之上保持。通常，结晶溶液在此温度保持约1小时至约72小时，优选约2小时至约48小时，更优选约3小时至约30小时。
如同所预料的一样，使用少量的手性胺化合物可以选择性的形成第一对映异构体的固体酸-碱盐。但是，所得的产率会相对较小。理论上，从外消旋混合物中得到的所需对映异构体的产率为50％。这样，如果使用0.5摩尔当量的手性胺化合物，总α-(苯氧基)苯乙酸的理论产率为50％(或100％所需的对映异构体)。为了满足经济方面的需要，本发明方法提供至少约50％的所需对映异构体产率，优选至少约60％，更优选至少约70％，最优选至少约75％。假设100％选择性，这些产率对应于加入约0.25、0.30、0.35和0.375摩尔当量的手性胺化合物，这代表手性胺化合物需要加入到结晶溶液中的最小量。
据信，第二对映异构体与手性胺化合物形成固体酸-碱盐的趋势是常规结晶方法可变性的主要原因之一。因此，通过确定第二对映异构体即不希望的对映异构体的过饱和点，可以最大程度地减少或防止第二对映异构体固体酸-碱盐形成中的不可预侧性。本领域技术人员较容易地就可以确定过饱和点，例如通过溶解度实验。
应该注意到，虽然本发明方法是参考外消旋混合物中存在的(-)-对映异构体的富集进行讨论，但是本发明方法也适用于富集(+)-对映异构体。本发明方法主要提供一种富集(-)-对映异构体的固体沉淀和富集(+)-对映异构体的滤出液，即母液。从沉淀的盐中释放出所需的(-)-对映异构体和回收手性胺化合物，可通过盐的酸化较容易就完成，例如用无机稀酸或任何其它本领域中通常已知的用来水解这种盐的无机或有机酸。虽然此步骤中滤出液作为不希望的副产物，但是滤出液可进一步用酸进行处理或优选用碱处理，使(+)-对映异构体富集的滤出液转化为外消旋混合物。例如，(+)-对映异构体可使用氢氧化钠水溶液进行外消旋化。此外消旋混合物可被再次使用，即循环使用。另外，手性胺化合物也可以从上述转化步骤和循环步骤中得到回收。这样，本发明方法使其本身成为循环型步骤。
IV.外消旋α-(苯氧基)苯乙酸的合成一种生产通式I的α-(苯氧基)苯乙酸的外消旋混合物方法表示在以下的方案I中。
方案I这样，苯乙酸1转化为活化的羧酸衍生物，例如，酰氯，然后通过α-溴化反应得到α-溴苯基乙酰氯(未示出)。然后将酰氯转化为酯2，其中R通常是烷基。较佳地，用来将酰氯转化为酯2的醇ROH与作为溶剂用在后续反应中的醇相同。在此方式下，不同溶剂类型的数目最小化。另外，通过在后续反应中使用相同的ROH作为溶剂，形成的副产物的量(例如通过酯交换反应)被最大程度地减少。例如，异丙基酯2，即其中的R是异丙基，如果在后续反应中简便的在异丙醇溶剂中进行，是非常有利的。酯2和苯酚化合物3在如氢氧化物(例如氢氧化钾)之类的碱存在下进行的取代反应，生成α-(苯氧基)苯乙酸酯4。α-(苯氧基)苯乙酸水解得到α-(苯氧基)苯乙酸I。
在此方式中，(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸，即CPTA，可按五步来制备，中间不进行分离，从庚烷中结晶出来后产率约为85％。
V.对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸的用途对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸化合物在制备各种药学活性化合物中是有用的中间体，包括揭示在美国专利第3517050号中的α-(苯氧基)苯乙酸化合物。这样，本发明的另一方面是提供一种从通式I的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的外消旋混合物对映选择性产生通式如下的α-(苯氧基)苯乙酸酯化合物的方法
其中，R1是烷基或卤代烷基，X是卤素，R7是杂烷基，优选N-乙酰基2-氨基乙基(即通式为-CH2CH2NHC(＝O)CH3的部分)。该方法涉及上述的通式I的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的外消旋化合物的拆分，并通过对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸与羧酸活化试剂反应，产生对映异构体富集的、活化的α-(苯氧基)苯乙酸。合适的羧酸活化试剂包括亚硫酰卤(例如，亚硫酰氯)、酸酐、硫代酸酯产生剂和其它本领域技术人员已知的羧酸活化试剂。
然后将活化的α-(苯氧基)苯乙酸与通式为(R7-O)WM的化合物如N-乙酰乙醇胺衍生物反应，生产对映异构体富集的通式III的α-(苯氧基)苯乙酸化合物，其中R7如上文所定义，M是氢或金属，例如Na、K、Li、Ca、Mg、Cs等，下标w是M的氧化态。本发明人还发现，活化酸与通式为(R7-O)WM的化合物之间的反应可在没有明显的外消旋化作用下进行。
通过以下实施例的验证，本发明的其它目的、优点和新颖性对本领域技术人员来说将是显而易见的，以下实施例并不旨在限制本发明。
实施例试剂和实验装置除非另有指示，试剂或溶剂购自Aldrich Chemical或Fisher Scientific。N-乙酰基乙醇胺也从Lancaster Synthesis购得。外消旋CPTA即卤芬酸根据描述在美国专利第3517050和6262118号中的步骤制得，其全文通过引用包括于此。(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(即CAP D-碱)来自TCI Americas。
操作在正氮气气氛下进行。一个与循环加热器和冷却系统连接的Camile过程控制计算机被用来控制夹套式直壁底部有出口的玻璃反应器中的夹套温度。除非另有指示，用Buchi旋转蒸发仪在15至25托、浴温高达40℃下除去溶剂。固体样品在真空烘箱中于40℃和15至25托下进行干燥。Cenco HYVAC真空泵用来提供小于1托的真空，用于真空蒸馏。水含量通过使用Metrohm 756KF Coulometer和HYDRANAL Coulomat AG试剂由Karl Fisher分析来测定。熔点通过使用Mettler Toledo FP62熔点设备来确定。pH通过使用校准的Orion Model 290A pH计来测量。Protonand 13CNMR光谱在Bruker Avance 300MHz光谱仪上记录。
手性HPLC分析在λ＝240纳米时测量，注入10微升溶解在流动相中的样品到(R，R)WHELK-O 1.5微米250×4.6毫米柱(Regis Technologies)中，用流量为1.0毫升/分钟的95/5/0.4(体积/体积/体积)己烷/2-丙醇/乙酸洗脱。对于CPTA/CAF D-碱非对映异构盐的固体样品，固体加入到盐酸水溶液中，CPTA用二氯甲烷萃取；在从二氯甲烷层中除去溶剂后，剩余物被溶解在分析用的流动相中。
非手性HPLC分析在λ＝220纳米时测量，在25℃注入5微升溶解在流动相中的样品到Phenomenex LUNA 5微米C18(2)250×4.6毫米柱(RegisTechnologies)中。使用流量为1.5毫升/分钟的梯度，开始时为66体积％水/34体积％乙腈/0.1体积％三氟乙酸，在20分钟时线性提高到26体积％水/74体积％乙腈/0.1体积％三氟乙酸。
为了分析酯如卤芬酯的酸性溶液，乙腈被用作注入溶剂。当测量时，CPTA和卤芬酯的产品浓度通过HPLC测试使用外标法来评估，非手性分析步骤在样品浓度小于2.5毫克/毫升下进行。
实施例1以前关于CPTA的拆分已经报导在美国专利第3517050号中，其中，辛可尼定用作手性碱，沉淀的CPTA的(+)-对映异构体作为非对映异构盐。此步骤的一个主要缺点是所需的(-)-对映异构体保留在母液中，使纯(-)-对映异构体部分的分离难以进行。
此实施例表示了使用各种不同手性碱来拆分CPTA的外消旋化合物以得到固体对映异构体富集的(-)-异构体的结果。不同于以前的方法，本发明方法使对映异构体富集的(-)-CPTA易于从溶液中分离。
外消旋的CPTA通过氢氧化钾水解外消旋卤芬酯来制备。关于手性碱的筛选，则是将等摩尔CPTA的混合物和手性碱在玻璃瓶中混合在乙醇、甲醇和丙酮中，并使溶液静置不搅拌。在室温下过夜后，将仍处于溶液中的样品放置在5℃的冰箱中。在冰箱中放置过夜后，向仍处于乙醇溶液中的样品中加入少量水。在室温下放置4天后，将含水的乙醇溶液放回冰箱中。所有样品留在冰箱中，并在一个月内定期检查沉淀形成的情况。表1中列举了实验所用的碱和溶剂条件，以及发现晶体盐的温度。
表1.CPTA拆分所观察的碱
E-评价C-结晶点(温度)*-用1摩尔/1摩尔氢氧化钠水溶液对于手性碱来说，发现奎宁、L-酪氨酸酰肼、(-)-辛可尼定以及2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇的两种对映异构体能从外消旋的CPTA中给出晶体盐。对于结晶的样品，固体从滤液分离出来，并且用手性HPLC分析固体相和母液，以确定两股物流的对映异构组成。筛选的结果列于表2中。
表2.手性碱筛选的结果
*-更稀**-慢冷却表2中包括的由固体和母液流中异构比例计算得到固体百分比产率。所用的计算式如下。100％异构纯度的最大理论产率为50％。产率超过50％意味着有包含了其它的异构体。
从异构比例计算产率的等式。
设a＝原料中组分1的面积％；b＝原料中组分2的面积％；x＝分离组分1的面积％；y＝分离组分2的面积％；w＝母液中组分1的面积％；z＝母液中组分2的面积％；E＝分离物质克；F＝母液中的物质克。
以及a+b＝100％；E+F＝l然后xE+wF＝a；yE+zF＝b解xE+w(1-E)＝a；yE+Z(1-E)＝bE＝分离产率＝(a-w)/(x-w)＝(b-z)/(y-z)
实施例2该实施例表示用CAF D碱在乙醇和2-丙醇拆分CPTA所得的结果。
关于乙醇和2-丙醇的结果总结在下表3中。为了评估，在冷却图形的不同点对浆料进行取样，并测量固相和溶液相的对映异构组成。由此信息中，测得固相的％ee和由异构体比例计算得到的预期重量白分比产率(最大为50％产率，100％ee)。表3所包括的是(-)-CPTA的产率，该产率来自重量百分比产率和固相中(-)-CPTA的含量(最大为100％产率，100％ee)。
在此具体的研究中，乙醇中最好的结果是每摩尔CPTA使用1摩尔CAFD碱。由两相的手性组成计算得到的(-)-CPTA CAF D碱盐的产率大约为72％，固相中87.6％ee的(-)-CPTA盐。使用以相似的浓度在2-丙醇中的1摩尔当量CAF D碱，就得到较低的拆分。当使用每摩尔CPTA对应0.55摩尔CAFD碱时，更高对映异构体富集得以实现。在这些条件下，由相组成所计算的(-)-CPTA CAF D碱盐的产率大约为76-79％，固相中有87-90％ee的(-)-CPTA。不考虑物理损失，计算的重量百分比产率为41％至42％；实际的重量分离产率为37％至39％。
表3.用CAF D碱进行的CPTA的拆分
从2-丙醇中重结晶CPTA CAF D碱盐可以将光学纯度从大约87％ee提高到98％ee，物质回收为87％或以原料中(-)-CPTA含量为基准回收93％(表4)。
表4.从2-丙醇中重结晶(-)-CPTA CAF D碱
总而言之，从外消旋CPTA中得到的产率最大值为50％的(-)-CPTACAF D碱盐的产率为35％，光学纯度大约为98％ee。
光学富集的对映异构体的结晶通常能提高手性纯度。在除去拆分剂以后，(-)-CPTA从甲基环己酮中结晶某种程度上也提高光学纯度。在一个实验中，(+)-CPTA的结晶将光学纯度从99.1％ee提高到100％ee；母液是95％ee。
实施例3该实施例说明了CPTA的(+)-和(-)-异构体的CAF D碱盐在2-丙醇中的溶解特性。
为了有助于使用CAF D碱的CPTA拆分的最优化，对两种非对映异构盐在2-丙醇的溶解度性能都进行了测定。结果示于图1中。用辛可尼定-拆分的(+)-CPTA来制备(+)-CPTA CAF D碱盐。如图1所示，所需的(-)-CPTA非对映异构体的溶解性大约比(+)-CPTA形式低3倍。图中所包括的描述溶解度的等式通过最小二乘法分析(R2＞0.99)来计算。82℃时(-)-CPTA盐的数据点未包括在等式的确定中，但是与计算的溶解度非常吻合。
不需要的CPTA对映异构体的外消旋化可以循环回到过程中。这样，已经发现，回流下对1N氢氧化钠水溶液中CPTA的对映异构体富集的、不希望的异构体进行加热，可以在1个小时以内的实现外消旋化。HPLC分析分离出的CPTA，没有检测到其它的副产物。
实施例4该实施例阐述了得到(+)-CPTA的方法。
向2升带有顶端搅拌器的的圆底烧瓶中加入33.0克粗(+)-CPTA辛可尼定(chinconidine)盐、610毫升乙醇和125毫升甲醇。将浆料加热回流，得到溶液，然后冷却。在42℃形成非常稠的浆料。将浆料加热到68℃，得到浅色的浆料，然后冷却到室温。将混合物在26℃过滤，并用150毫升乙醇进行淋洗，在40℃真空干燥后得到23.48克(+)-CPTA-辛可尼丁盐。用600毫升乙醇和120毫升甲醇重复重结晶步骤，得到18.23克(+)-CPTA-辛可尼丁盐(从两次结晶中得到55％的回收)。手性色谱没有检测到(-)-CPTA，尽管分离的程度无法对低含量进行评估(卤芬酯的分析条件也用在CPTA的分析中)。
将3.61克纯化过的盐的样品与50毫升水和50毫升甲苯混合，并加入2.9克硫酸。用30毫升水清洗有机相，然后蒸发得到剩余物。剩余物从20毫升环己烷中结晶出来，得到1.22克(+)-CPTA。或者将6.3克(+)-CPTA-辛可尼丁盐与56克二乙醚和29克水混合，并滴入硫酸，酸化到pH为1.9。用25毫升水清洗有机相，干燥有机相(硫酸镁)、过滤、蒸发，得到剩余物。剩余物在环境温度与22毫升甲基环己烷一起搅拌，形成浆料。将该浆料加热到40℃，然后在冰浴中冷却，过滤分离固体，在40℃真空干燥后得到2.62克(7.92毫摩尔，产率78％)的(+)-CPTA。
实施例5该实施例中说明了从(+)-CPTA合成(+)-卤芬酯的方法。
向25毫升圆底烧瓶中加入0.91克(+)-CPTA和2.6克亚硫酰氯。然后将混合物加热到回流，形成溶液。转化为酰氯的过程通过用甲醇捕获样品、用HPLC分析产物来进行监控。向酰氯溶液中加入4.8克二乙醚，此溶液加入到在冰浴中冷却的在含0.37克吡啶的12毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的2.0克N-乙酰基乙醇胺中。将所得的溶液加入到25毫升水和30毫升二乙醚中。分离有机相，用25毫升水清洗、干燥(MgSO4)，并过滤，在除去溶剂后得到0.92克油。HPLC分析显示卤芬酯为45面积％，CPTA为50面积％。手性HPLC分析表明卤芬酯为99.78％ee(+)-对映异构体。
实施例6
该实施例说明了一种制备外消旋CPTA的方法。
向2升带有顶端搅拌器的的圆底烧瓶中加入102.7克卤芬酯、500毫升水和16.3克2-丙醇。对浆料进行搅拌，并加入32.3克45％的氢氧化钾水溶液。在加热到回流1小时后，将溶液冷却到环境温度，并加入380毫升己烷。用24.57克37％的盐酸将pH从12.5调节到2。将三相混合物加热到60℃，得到两相。将下层含水相移出，并用50毫升己烷萃取。将合并的有机层在大气压下加热蒸馏，除去100毫升混浊的蒸馏物。溶液冷却到30℃，用CPTA加入晶种。形成浆料。将浆料在冰浴中冷却，过滤分离固体，得到64.0克(78.45％产率)的外消旋CPTA，(4-氯苯基)(3-三氟-甲基苯氧基)乙酸。
实施例7该实施例显示了使用各种手性碱在乙醇中进行手性拆分筛选的代表性结果。
将1.16克(3.51毫摩尔)CPTA样品溶解在6.98克乙醇中，得到溶液(0.431毫摩尔/克)。向各个玻璃小瓶中分别加入一定量的表5所列的各种碱，并向玻璃小瓶中加入一定量的乙醇CPTA溶液，所加入的乙醇CPTA溶液的量应加以计算，使得酸对碱的比例为1∶1摩尔比。在某些情况下，在加入CPTA溶液前，先加入少量乙醇以润湿碱。将这些小瓶在环境温度下静置过夜。小瓶7G和7I有沉淀出现。各上清液的样品被移出，用手性HPLC分析仪进行分析。过滤分离出固体，并且也进行分析。表2(参见上述实施例1)中列出了一些结果。将余下的小瓶放置5℃的冰箱中。一天后，7E中出现沉淀。如前所述分析样品。向余下的小瓶中加入50微升水，并在放置到冰箱中前，先在环境温度下保持三天。一个月后，也没有观察到有另外的沉淀生成。
表5.乙醇中的碱筛选
实施例8该实施例显示了使用各种手性碱在丙酮中进行手性拆分筛选的代表性结果。
将1.67克CPTA样品溶解在7.57克HPLC级丙酮中，得到溶液。向各个玻璃小瓶中分别加入一定量的表6所列的各种碱，并向玻璃小瓶中加入一定量的CPTA溶液，所加入的CPTA溶液的量应加以计算，使得酸对碱的比例为1∶1摩尔比。在某些情况下，加入少量的丙酮，并将混合物加热到约40℃，得到溶液。另外，向小瓶16M中加入0.300毫升1N的氢氧化钠溶液。将这些小瓶在环境温度下静置过夜。小瓶16D中形成沉淀，如上所述进行分析。表2(参见上述实施例1)中列出了一些结果。将余下的小瓶放置在冰箱中。小瓶16N中形成沉淀，并进行分析。小瓶16G形成非常少的沉淀。一个星期后，发现小瓶16L中有沉淀。如前所述分析样品。没有观察到有另外的沉淀生成。
表6.丙酮中的碱筛选
实施例9该实施例显示了使用各种手性碱在甲醇中进行手性拆分筛选的代表性结果。
将2.00克CPTA样品溶解在8.03克HPLC级甲醇中，得到溶液。向各个玻璃小瓶中分别加入一定量的表7所列的各种碱，并向玻璃小瓶中加入一定量的CPTA溶液，所加入的CPTA溶液的量应加以计算，使得酸对碱的比例为1∶1摩尔比。另外，向小瓶27J中加入0.300毫升1N的氢氧化钠。将这些小瓶在环境温度下静置过夜。小瓶27B凝固，在如上所述对样品进行分析之前，再加入300微升甲醇。将余下的小瓶放置在冰箱中。一个月后，也没有观察到有另外的沉淀生成。
表7.甲醇中的碱筛选
实施例10该实施例显示了用奎宁拆分CPTA所得的结果。
向150毫升夹套式底部有出口的烧瓶中加入2.70克(8.17毫摩尔)CPTA、2.65克(8.17毫摩尔)奎宁和50毫升2-丙醇。将混合物加热到70℃，得到溶液，然后以0.2℃/分钟的速率冷却到30℃，并在此保持2小时，得到浆料。样品的手性HPLC分析显示固相中分别有42.88面积％和56.47面积％的(+)和(-)-CPTA，溶液中分别有61.54面积％和34.19面积％的(+)和(-)-CPTA。将浆料加热到60℃，然后以0.04℃/分钟的速率冷却到30℃，并保持过夜，得到浆料。手性HPLC分析显示固相中分别有29.94面积％和44.19面积％的(+)和(-)-CPTA，溶液中分别有77.54面积％和20.88面积％的(+)和(-)-CPTA。用50毫升2-丙醇稀释浆料，并加热到57℃，得到溶液，然后以0.2℃/分钟的速率冷却到30℃。在30℃1小时后浆料开始形成。在环境温度下将混合物搅拌2天，然后过滤分离出固体，并用2-丙醇清洗，在真空干燥后得到2.89克(54％的产率，以质量计)CPTA的奎宁盐。手性HPLC分析显示固相中分别有42.25面积％和57.75面积％的(+)和(-)-CPTA，母液中分别有56.56面积％和39.20面积％的(+)和(-)-CPTA。所得结果包括在表2(参见实施例1)中。
实施例11该实施例显示了用CAF D碱拆分CPTA的结果。
向150毫升夹套式底部有出口的烧瓶中加入19.54克CPTA、6.82克CAF D碱(即D-苏-(-)-2-氨基-1-(硝基苯基)-1，3-丙二醇)和80.2克2-丙醇。将混合物加热到70℃，得到溶液，然后以0.1℃/分钟的速率冷却到夹套温度5℃。混合物在62℃起雾。在6℃保持9小时后，过滤分离固体，用5毫升2-丙醇清洗，并在40℃真空干燥，得到12.03克(37.4重量％产率)(-)-CPTACAF D碱盐。固体的手性HPLC分析表明其中有6.34面积％的(+)-CPTA和93.46面积％的(-)-CPTA；母液中含有81.41面积％的(+)-CPTA和17.76面积％的(-)-CPTA。
实施例12该实施例显示了重结晶(-)-CPTA CAF D碱盐的结果。
向150毫升夹套式底部有出口的烧瓶中加入8.00克(-)-CPTA CAF D碱盐(来自上述实施例11)和54.2克2-丙醇。将混合物加热到回流，得到溶液，然后以0.1℃/分钟的速率冷却到夹套温度20℃，并在内部温度22℃保持6小时。过滤分离固体，用5毫升2-丙醇清洗，并在40℃真空干燥，得到6.93克(回收86.6重量％)(-)-CPTA CAF D碱盐(熔点184-185℃)。固体含有0.995面积％的(+)-CPTA和99.01面积％的(-)-CPTA；母液中含有44.53面积％的(+)-CPTA和54.47面积％的(-)-CPTA。反应器用丙酮清洗干净。丙酮蒸发至残余物为0.27克(3.4重量％)。
实施例13该实施例阐述了制备(+)-CPTA CAF D碱盐的方法。
向1升烧瓶中加入10.94克(17.5毫摩尔)的(+)-CPTA辛可尼定盐、200毫升水和100毫升二氯甲烷。加入1.8克硫酸调节pH到1.9。用100毫升稀硫酸溶液部分清洗有机层三次，干燥(硫酸镁)，过滤，并蒸发至剩余物为5.79克。将剩余物溶解在22.2克2-丙醇中，加入3.5克DAF D碱。将得到的浆料加热至回流，得到溶液，然后冷却到环境温度，并将浆料搅拌3小时。在冰浴中冷却后，真空过滤分离出固性，用5毫升2-丙醇清洗，并在40℃真空干燥，得到7.39克(产率80％)(+)-CPTA CAF D碱盐(熔点为172-173℃)。
实施例14该实施例显示了非对映异构体CPTA-CAF D碱盐在2-丙醇中的溶解度。
依照表8中所示的量向2-丙醇中加入(-)-CPTA CAF D碱和(+)-CPTACAF D样品(＞98％ee)，并使用超声波混合。所有样品保持为浆料。浆料在所列的温度下保持过夜，然后移出上层清液样品，并进行定量HPLC分析，以确定CPTA浓度。所得的结果列于该表和图1中。另外，在82℃时，8.00克(-)-CPTA CAF D碱盐需要54.2克2-丙醇来溶解形成溶液(14.7重量％)。数据点包括在图1中，但不包括在溶解度等式中。
表8.在2-丙醇中的溶解度
实施例15该实施例阐述了对映异构体富集的CPTA的外消旋化方法。
向一个50毫升的圆底烧瓶中加入0.31克(-)-CPTA(68.7％ee)和9.4克1N氢氧化钠。将该溶液加热回流1小时，然后冷却到环境温度，并用1克37％的盐酸酸化。用二氯甲烷萃取CPTA，然后蒸发溶剂，得到0.46克油。HPLC分析发现有99.4面积％的CPTA，手性HPLC分析发现有CPTA对映异构体的50/50混合物。
实施例16该实施例阐述了使用CAF D-碱在各种结晶条件下拆分外消旋混合物的过程。
在室温下加入CPTA、CAF D-碱和2-丙醇并在约75℃加热至溶液的一般的结晶步骤。将溶液冷却至约60℃，并在此温度保持，直到发生成核现象。用(-)-盐(即(-)-CPTA和CAF D-碱的盐)对若干批料加入晶种，以诱使发生成核。在浆料被老化约1小时后，将容器冷却到分离温度。图2中的前5条使用较慢的冷却速率约0.05-0.10℃/分钟达到分离温度。其它的实验采用较快的冷却速率约0.25-0.40℃/分钟。将一根光纤探头直接插入结晶器中，以确定浆料的密度。
CAF D-碱的加入量和溶质的浓度是一些重要的变化因素，这些变化因素产生最终的批料组成。(+)-盐(即(+)-CPTA和CAF D-碱的盐)对于时间变量保持过饱和的趋势被认为是在一些实验中存在可变性的主要原因。这表示在图2的第五条中，由此，浆料在13℃保持8小时，产生高纯度的晶体(99.7％(-)-盐)。三小时后，光纤探头信号增加，表明(+)-盐可能发生成核。再过27小时后，分离浆料，晶体产物含有的(-/+)-CPTA的比例为83.3/16.7％。晶体产物的HPLC分析给出(-)-CPTA和(+)-CPTA的比例。因为游离的CPTA在溶液中是欠饱和的，因此晶体分析得到的是非对映异构体盐的比例。母液含有两种溶解的盐和游离的CPTA。HPLC分析给出了每个作为CPTA对映异构体的合并量，图2的第6条表明，浆料在1℃保持20小时，产生高纯度的盐(＞98％(-)-CPTA)。在加热到17℃后，(+)-盐成核，得到低质量的产物[(-/+)-CPTA＝81.2/18.8％]。
在其它测试中，(+)-盐的成核发生得更快，如图2中第2、8和10条所示的。对于能够在接近、优选刚好超过(+)-盐的饱和温度下进行的分离来说，结晶是所期望的。
在有3.9克2-丙醇/克CPTA与0.45当量CAF D-碱时，在室温下的分离似乎非常接近于(+)-盐的饱和水平(或在亚稳区内)。图2中第12条以0.43当量的碱开始，晶体产物在21℃保持较纯(＞99％(-)-盐)，甚至是在用(+)-盐形成晶种以后。在加入更多的CAF D-碱后，得到0.45当量，浆料保持14小时，然后在用(+)-盐加入晶种后保持6小时。分析晶体产物，得到98.7％(-)-CPTA比例。将碱的总量提高到0.47当量，则得到(+)-盐组成缓慢提高到(-/+)-CPTA＝92.3/7.7％的晶体产物。
图2中第11条(3.9克2-丙醇/克CPTA，0.45当量碱)在14小时后保持(-)-盐(99.1％)的高纯度，但是在加入碱的量提高到0.48当量后，所得的产物比为(-/+)-盐＝89.2/10.8％。图2中第9条(0.45当量碱)在22℃16小时后保持99.5％(-)-盐纯度。在此条件下来自三个批料的(-)-CPTA的计算产率为70.7-71.6％。计算的产率通过知道晶体和母液的(-)-CPTA和(+)-CPTA组成，由外消旋CPTA进料的强制质量平衡得到。
这些有约0.45当量CAF D-碱和约4克2-丙醇/CPTA的加料提供高纯度(-)-盐(＞98.5％)产物，其可被使用无需进一步重结晶。
实施例17该实施例提供一种描述CPTA盐拆分/结晶的模型。
游离CPTA的浓度取决于加入的碱和所装有溶剂的量。例如，通过加入4.0克2-丙醇和0.50当量CAF D-碱来进行的CPTA的拆分，会形成在2-丙醇中的盐，其含有11％的游离CPTA。此溶剂对于(-)-盐和(+)-盐都具有更大的溶解度，并且如图3中所确定的。图3还包括在纯2-丙醇中的溶解度，以克组分/克2-丙醇表示。如图3所示，各种的盐的曲线有着同样的形状。
通过CPTA、CAF D-碱和2-丙醇加料的其它组合，也可以得到在2-丙醇中11.0％的游离CPTA的体系，如图4所示的一样。如图4所示，对图2中不同实验的加料通常不精确地落在此直线上。但是，(-)盐和(+)盐的溶解度可以按以下进行估计在“11.0％游离CPTA”线以上的点所对应的加料是更稀的(即，＜11.0％游离CPTA在2-丙醇中)，并表现出比“11.0％”线更低的溶解度。相反地，在“11.0％”线下方的点得到溶剂中含有＞11％游离CPTA，盐的溶解度比图3中所确定的更大。为了估计组分的溶解度，使用常数的乘数因子k。因此，改进的(-)-盐和(+)-盐的溶解度等式是S(-)＝0.01421ke0.02613T和S(+)＝0.02868ke0.02771T。
即使通过调整k，能够非常好地估计(-)-盐和(+)-盐溶解度，也仍然无法描述结晶化，因为其它不知道的是在加入拆分剂碱的时候形成的(-)-盐和(+)-盐的比例。一个更具体的实验示于图5中(也参见图2)。该实验使用0.75当量的碱，并且当在21.5℃取样时，得到(-/+)-盐比例为66.4/33.6％的产物。通过加热浆料并连续取样，可以得到(-)-盐和(+)-盐在溶剂中的饱和线。
为了使溶解度模型与实际数据相匹配，使用了回归技术，即对溶解度因子k与(-)-盐和(+)-盐的进料比例进行操作，以便得到与观察到的数据相一致的结果(即晶体组成，母液组成和晶体产率)。通过选择k＝0.68，和对于0.75当量盐的进料比例为58.1％(-)-盐/41.9％(+)-盐(即，在加入CAFD-碱时，形成0.436当量(-)-盐和0.314当量(+)-盐)，得到很好的一致性。图6表示对比。溶解度模型可以计算分离的完全质量平衡晶体中(-)-盐和(+)盐的量；母液中(-)-盐和(+)-盐的量，以及母液中(-)-游离CPTA和(+)-游离CPTA的量。在以下的实施例19中提供了一种通过萃取后处理利用溶解度的差异对母液中(-/+)-盐和(-/+)-游离CPTA进行定量的步骤。
归一化技术与溶解度模型被用于其它拆分液的加入量不同的实验中。使用溶解度因子k和作为进料的盐的组成(即，在加入盐的时候形成的(-)-盐和(+)-盐的比例)的结合，该模型倾向于给出符合实验结果的单一解。由此，建立了图7中的图表。该结果表明拆分剂加入的越多(超过外推最小点0.34当量)，(+)-盐形成的量增加。不受限于任何的理论，在某些实施方式中，相信如果加入的量小于0.34当量，CAFD-碱将主要只和(-)-CPTA配位，基本上全部形成(-)-盐。另外，借助于图7中的曲线，可以计算(-)-CPTA和(+)-CPTA(游离酸)的量。加入0.35-0.75当量的碱，{(-)-CPTA/总CPTA游离酸}的％比例大约为25％(23.3％-27.1％)。因此，对形成的(-/+)-盐比率的“选择性”取决于剩余的游离(-)-CPTA的量(在溶液中)，其直到约(-)-CPTA/(+)-CPTA＝1/3的端点。据信，一旦通过加入约0.34当量的碱将(-)-CPTA浓度消耗到(-/+)-CPTA比率为1/3后，继续加入碱则形成比率为1/3的(-/+)-盐以(维持溶液中游离(-/+)-CPTA比率为恒定的1/3)。
实施例18该实施例说明了CPTA外消旋混合物的拆分。
向200毫升容器中加入17.0克CPTA(51.4毫摩尔)、4.91克CAF D-碱(23.1毫摩尔，0.450当量)和85毫升2-丙醇。将混合物加热到78℃，成为溶液，然后以0.5℃/分钟的速率冷却到54℃。大约1/2小时后，向溶液中加入(-)-盐晶种以诱使成核。在54℃保持约1-1/2小时后，将浆料以0.25℃/分钟的速率冷却到22℃。在22℃保持14小时后，取出少量样品(-5毫升)，在15毫升中号烧结漏斗中分离。称重母液并保存，用2毫升2-丙醇清洗固体。清洗液进行称重并保存，继续抽气以干燥晶体。用标准化的HPLC系统分析，计算各流中(-)-CPTA和(+)-CPTA的重量％。对此样品(晶体、母液、和清洗液中的总CPTA称重值为0.85克)的物料衡算得出晶体产物从总CPTA中的分离产率为31.9％。晶体纯度为99.1重量％/0.9重量％＝(-/+)-CPTA比率。图8在矩形框中表示分析的和物理衡算的结果。基于游离/母液/晶体组成计算的产率(由CPTA)示于圆圈中。图8中的缩写如下R.A.拆分剂，x或xtal＝晶体，ML＝母液，Yld＝产率。
容器用含有(+)-盐的晶体加晶种若干次，在约2小时后，加入0.31克CAF D-碱(1.46毫摩尔，-0.03当量)。在最终于60毫升中号烧结漏斗中分离前，对容器取样两次(参见图8)。母液是透明的、浅金黄色的，重59.1克。用19.2克2-丙醇清洗固体，并回收18.8克清洗溶液。清洗过的固体(10.07克)继续通过抽滤在漏斗上干燥1小时，得到8.36克(15.4毫摩尔盐)。对所有来自最终分离的物流进行分析，得出13.45克(40.67毫摩尔)的CPTA。对于(-)-CPTA＝33.8/a(由CPTA)的分离产率，最终晶体产物比例为(-/+)-CPTA＝89.2/10.8％。基于加料、母液和晶体组成，(-)-CPTA的计算产率为35.0％。
实施例19该实施例说明了用来对母液中的(-/+)-盐和(-/+)-CPTA定量的萃取处理方法。
80/20的(-/+)-盐混合物只能以约0.016％的浓度微溶于二氯甲烷中，而外消旋的CPTA却更容易溶解得多，可以略低于3.4％的浓度溶解。由图2中的第4条在55.3℃分离得到的最终母液可(参见图5和图2)通过蒸发0.1286克直到成为0.0242克玻璃状剩余物来进行分析。将剩余物溶解在5毫升二氯甲烷，用(-/+)-盐＝80/20加晶(seeded)，并静置过夜。移出大量上层清液，加入3毫升二氯甲烷，并且大量液体被移出与第一萃取液合并。蒸发二氯甲烷萃取液，得到0.0074克玻璃状固体，然后用HPLC进行分析。将余下的浓浆料蒸发到0.0162克，用HPLC进行分析。由萃取处理步骤得到的结果一般与溶解度模型所预测的组成类似，如图9中所示。
实施例20
该实施例显示了(-)和(+)-CPTA CAF D-碱盐在含有CPTA的醇中的溶解度。
通过将2.40克外消旋CPTA溶解在19.42克2-丙醇(Fisher HPLC级)或4.90克外消旋CPTA溶解在31.4克乙醇中来制备“溶剂”。CPTA在溶液中的浓度分别为11.0和13.5％。(-)-CPTA CAF D-碱盐(即，(-)-盐)或(+)-CPTA CAF D-碱盐(即(+)-盐)的溶解度通过重量分析法来确定。在给定的温度下，将饱和溶液的部分上层清液移至一个已知重量的小瓶中。确定溶液的重量，在通氮下蒸发开挥发性溶剂。在50℃和/1毫米汞柱下，固体在真空烘箱中进一步干燥到恒重。再次称重小瓶，以确定挥发溶剂的损失量，并称量余下固体的重量。由此，可以计算来自“溶剂”的溶解的CPTA的量。从CPTA中减去总固体重量，得到溶剂中可溶盐的重量。数据列于图10A和10B中。
实施例21该实施例说明了制备对映异构体富集的(-)-卤芬酯的方法。
如上述分五步制备CPTA，中间不进行分离，在从庚烷中结晶后产率约为85％。拆分得到平均产率为32％(最大值50％)、光学纯度＞98％的的(-)-CPTA非对映异构体盐。在除去拆分剂后，使用亚硫酰氯和N-乙基乙醇胺对(-)-CPTA进行酯化得到(-)-卤芬酯，产率约为55％。通过用氢氧化钠水溶液水解母液剩余物，可以从最终产物母液中回收(-)-CPTA，并循环回到步骤中。通过调节pH值，可以约90％的回收率从水中分离出拆分剂。使用氢氧化钠水溶液回收和外消旋化(+)-CPTA可以得到90％的回收率。总的来说，从4-氯苯乙酸的第一轮产率为15-17％。整个八步步骤使用三种有机溶剂和三个固体分离步骤。
实施例22该实施例说明一种制备CPTA的方法。
CPTA的合成路线如上所述。酰氯1在1.2-二氯乙烷中溴化得到2后，加入2-丙醇得到异丙醇酯3。使用氢氧化钾在2-丙醇中完成α，α，α-三氟间甲苯酚的取代反应。在用水猝灭反应并清洗和去除1，2-二氯乙烷后，将液体3加入到α，α，α-三氟间甲苯酚和氢氧化钾在2-丙醇的溶液中，得到4。除去2-丙醇溶剂，通过使用氢氧化钠水溶液并加热完成水解为CPTA的反应。
可简单通过冷却反应混合物，将CPTA的钠盐作为固体分离。但是，通过分离羧酸可以得到更好的分离产率。为了分离，用盐酸对CPTA反应混合物的碱性水溶液进行酸化，并用1，2-二氯乙烷萃取CPTA。分离的有机相进行1，2-二氯乙烷到庚烷的溶剂交换，可以从4-氯苯乙酸中得到白色固体CPTA，产率大约为85％。
实施例23该实施例显示了CPTA在1，2-二氯乙烷和庚烷中的溶解度。
外消旋CPTA在二氯乙烷和庚烷中的溶解度分别示于图11和图12中。图中包括了对数据进行最小二乘法拟合的等式。
基于图11所示的溶解度曲线，在温度约35℃时在1，2-二氯乙烷中的浓度约为25重量％的CPTA被选来用作CPTA萃取的条件。
CPTA从庚烷中结晶是放热的。用在500毫升庚烷中大约170克的CPTA在46℃向溶液加晶种，随着结晶过程的进行，温度升高到54℃。通过HPLC测量，发现结晶化使CPTA的纯度从93-95面积％提高到99面积％。对含有15面积％CPTA的结晶母液进行HPLC测试，发现母液中产率损失低于3％。通过结晶，纯度得到提高，分离产率高，母液的损失也很小。
实施例24该实施例显示了在各种结晶条件下CPTA拆分的产率。
使用CAF D-碱盐在各种结晶条件下拆分CPTA溶液的结果示于图13中。对各制备在不进行重结晶、进行一次或二次重结晶后所得的最终手性纯度用黑字体表示。CAF D-碱的摩尔比可从0.5变化到0.56。所列的用于结晶和重结晶的2-丙醇的量都是基于外消旋CPTA的初始进料的。对分离的固体和母液进行的手性HPLC结果都归一化到100％。由在分离的固体和母液中的(+)-对映异构体和(-)-对映异构体形成的比例来计算计算产率和总产率。在最后一栏中的实际百分比产率是称重的干燥物质，并且是基于50％的最大产率值的。
光学纯度＞98％的非对映异构体盐的总产率为28％至35％，平均为32％。在一种情况下，使用最低比例的拆分剂，通过不进行重结晶而得到该结果(图13中的实施例2)。首次分离的固体的手性纯度为73％至98％。一次重结晶一般来说足以得到所需的光学纯度。当母液达到20/80的(-)-CPTA对(+)-CPTA比例时，可以得到较高的总产率。
图14显示了所列拆分结晶的冷却曲线，以减少(-)-CPTA的产率。图14中的实验号对应于图13中的实验号。使用图13中的计算产率和(-)-CPTA在分离物质中的百分数来确定(-)-CPTA的分离产率。一般而言，低温下保持时间越长，会使产率增加。
使用0.45摩尔当量的CAF D-碱能够使光学纯度＞98％的物质的产率恒定达到35-37％，而不需要进行重结晶。
实施例25该实施例显示由CAF D-碱分离(-)-CPTA的方法。
为了从CAF D-碱中分离(-)-CPTA，将非对映异构体盐与1，2-二氯乙烷混合，加入盐酸水溶液，使水相中的pH值约小于2。分离含有CAF D-碱的氢氧化盐的水相。在水洗有机相后，通过蒸馏除去大量1，2-二氯乙烷，以除去剩余的水。完全除去溶剂后得到油。
实施例26
该实施例显示了一种酯化(-)-CPTA的方法，而没有明显外消旋化。
(-)-CPTA与亚硫酰氯在回流下、在1，2-二氯乙烷中反应，得到相应的酰氯。反应过程可通过HPLC分析来监控。可除去少量馏出物以除去过量的亚硫酰氯。将混合物冷却，加入大量过量的真空蒸馏过的N-乙基乙醇胺。在环境温度下搅拌得到(-)-卤芬酯。
通过将反应混合物加入到碳酸钾水溶液中将酯化反应混合物猝灭。通过溶剂交换和从6∶1的庚烷∶2-丙醇中结晶来分离(-)-卤芬酯。结果总结在图15中。
第一批分离产率为47％至59％，平均值为55％。此分离产率表示第一步的反应产率为75％至80％。第二批得到更高的总产率；但是，第二批物质的产品质量差一些。
加入的CPTA摩尔可衡算计量性，作为分离的卤芬酯和母液中的卤芬酯和，其范围在90％至99％。
实施例27该实施例显示了一种回收和循环(+)-CPTA的方法。
在碱性水溶液中加热CPTA会导致外消旋化。从实施例25的拆分步骤中得到的剩余的CPTA大约有47％ee的(+)-对映异构体，此CPTA中还含有残留的CAF D-碱。
为了回收和外消旋化(+)-CPTA，除去2-丙醇溶剂，而用1，2-二氯乙烷取而代之。在pH约小于2的情况下用水清洗，除去CAF D-碱，以用作以后的回收。加入氢氧化钠水溶液，并将水溶液液加热至回流。1，2-二氯乙烷要么在加入碱性溶液之前通过蒸馏除去，要么在加入碱性溶液后通过相分离除去。在将水溶液与1.4摩尔当量氢氧化钠加热4小时后，89％产率的外消旋CPTA可以从庚烷中分离出来。CPTA作为晶体中间物的分离为拆分步骤提供恒定质量的进料。
以酸的形式来测量和表示的外消旋CPTA的钠盐在水中的溶解度示于图16中。向水中加入分离的钠盐，得到约为9.5的pH值，溶解度特点示于图中上方的溶解度曲线。加入少量氢氧化钠，得到约12.6的pH值，这减少了水溶液的溶解度，示于图中的下方曲线。
实施例28该实施例显示了一种由(+)-卤芬酯生产CPTA的方法。
向在水中的约10重量％的87％ee(+)-卤芬酯中加入1-3摩尔当量的氢氧化钠，并加热到50℃至60℃，结果基本上完全水解为CPTA。进行部分外消旋化，得到大70约％ee的(+)-CPTA(时间＝0，如图17)。将该溶液加热到回流，随时间监控对映异构体比例。在有3摩尔当量碱存在下，在回流条件在不到2小时的时间内外消旋化基本上完全进行(＜3％ee，通过手性HPLC分析法)。在外消旋化的过程中，pH从12.8降到12.6。若碱的量是2摩尔当量，则需要再长一点的时间(pH从12.6降到11.6)。若碱的量是1摩尔当量，外消旋化在大约60％ee至70％ee下停止，最终的pH值为9.4。
使用0.5摩尔当量的氢氧化钠，在60℃下反应2小时后留有大约40％的卤芬酯未水解；加热回流一整夜，大约留有1％的卤芬酯，最终的pH值为4.8。这不会显著的最小化外消旋作用。产生的CPTA的量为72.6％ee的(+)-对映异构体。
实施例29该实施例阐述了由(-)-卤芬酯结晶母液中回收(-)-CPTA的方法。
如前文所述和图15中所示，(-)-卤芬酯结晶母液含有大量的(-)-卤芬酯和(-)-CPTA。通过(-)-卤芬酯的水解，可生成额外的(-)-CPTA作为进料用在拆分步骤中。
在50℃进行的(-)-卤芬酯结晶母液(88.3％ee(-)-卤芬酯)的水解可以迅速生成65.8％ee的(-)-CPTA，最终的pH为12.7。通过向2-丙醇溶液中加入CAF D-碱，将(-)-CPTA作为CAF D-碱的非对映异构体盐(96.4％ee)回收。从最初加入的非对映异构体盐的量的来看，55摩尔％作为(-)-卤芬酯得到，28％作为(-)-CPTA/CAF D-碱盐回收，14摩尔％作为CPTA留在母液中。
实施例30该实施例说明了回收CAF D-碱的方法。
在从非对映异构体盐中分离(-)-CPTA中和在从拆分母液中回收CPTA的酸洗步骤中，发现CAF D-碱在酸相中。用氢氧化钠碱化，使pH值超过约12，会产生很容易回收的以易过滤形式存在的沉淀。结果示于图18中。从非对映异构体盐中的回收率一般超过90％，从拆分母液中的回收率一般低一些。在水溶液中的浓度为约5％至20％。
CAF D-碱的对映异构体纯度可通过使用DSC仔细分析熔点来确定(D.Pitre，M.Nebuloni，and V.Ferri；Arch.Pharm.(Weinheim)324，525(1991))。作为(+)-和(-)-形式的聚结体，例如，外消旋体，其熔点比纯对映异构体低20℃以上，发现熔点是评价对映异构体纯度的一种灵敏度很高的方法。但是，通过色谱分离衍生物对两种样品进行的对映异构体纯度的测量显示没有手性纯度的损失。回收的CAF D-碱的对映异构体纯度，接近于HPLC分析方法的下限，不能与原料物质区别。
实施例31该实施例说明了另一种制备外消旋CPTA的方法。
向一个装在加热包中并配有顶端搅拌器和冷凝管的500毫升圆底烧瓶中加入73.28克(0.430摩尔)的4-氯苯乙酸、70毫升1，2-二氯乙烷和41毫升(0.56摩尔)亚硫酰氯。将混合物在50℃至55℃保温19小时。用HPLC分析来对反应混合物进行分析。向酰氯溶液中加入29毫升(0.57摩尔)溴，并将溶液在70℃至75℃保温20小时。所得的α-溴产物在冰浴中冷却，滴入100毫升(1.31摩尔)2-丙醇。温度最高为17℃。
在冷却到4℃后，将反应混合物加入到水中。将溶液加热到环境温度，移出水层。用37毫升水清洗有机相。将分离得到的1，2-二氯乙烷溶液蒸发，得到134.1克油。
向一个配有顶端搅拌器的1升圆底烧瓶中加入34.0克(0.515摩尔)85％的氢氧化钾和370毫升2-丙醇。用水浴将混合物加热到41℃，以溶解大部分固体。混合物在冰浴中冷却，滴入73.8克(0.455摩尔)的α，α，α-三氟间甲苯酚。温度最高为13℃。在滴入以上所得的134.1克油之前，先将溶液冷却到5℃。用18克2-丙醇清洗物质。浆料蒸发，得到剩余物，然后加入250毫升水和42.8克(0.535摩尔)50％的氢氧化钠水溶液。将混合物在1小时内加热到回流。
在冷却到环境温度后，用250毫升1，2-二氯乙烷清洗混合物，通过滴加71克(0.72摩尔)37％的盐酸使pH降低到0.3。在相分离后，从1，2-二氯乙烷相中除去溶剂，得到202.2克剩余物。用131克庚烷处理剩余物，并蒸发到剩余164克。用97克庚烷处理该步骤，得到160克油。剩余的油在环境温度与257克庚烷一起搅拌，得到浆料，该浆料在过滤分离固体前先冷却在冰浴中。用49克庚烷清洗滤饼，然后在真空下干燥，得到125.58克(0.380摩尔，产率为88％)的CPTA。
实施例32该实施例说明了一种实施例22中化合物4的外消旋混合物的制备方法。
向一个配置有磁力搅拌器和回流冷凝器的50毫升圆底烧瓶中加入2.10克(6.35毫摩尔)的外消旋CPTA、21克2-丙醇和0.50克(4.2毫摩尔)的亚硫酰氯。在回流90分钟后进行HPLC测试，显示有84.2面积％的7和12.7面积％的CPTA。在加入1.0克(8.4毫摩尔)亚硫酰氯，得到少于1面积％的CPTA。将溶液冷却到环境温度，并用1.0克(12毫摩尔)的固体碳酸氢钠进行处理。蒸发溶剂，将剩余物溶解在25毫升甲苯中。在用水(2×10毫升)清洗后，将溶剂蒸发至剩余2.31克(6.2毫摩尔，产率为98％)实施例22的化合物4(95.8面积％的7和2.4面积％的甲苯)。
实施例33该实施例说明了确定外消旋CPTA溶解度的方法。
将带有磁力搅拌器的100毫升水夹套式树脂釜与循环水浴相连，并向其中加入9.44克外消旋CPTA和16.78克1，2-二氯乙烷。水浴温度为35℃，将浆料搅拌30分钟。取出0.1360克上层清液样品，并用乙腈稀释到25.00毫升，溶液用HPLC进行分析。该结果和其它一系列测量的结果示于图11和19中。为了在约2℃测试，在用HPLC对上层清液进行分析之前，将0.54克CPTA样品在1.92克1，2-二氯乙烷中于冰箱中储存过夜。包括在图19示于图12中的CPTA在庚烷中的溶解度以相似的方式测得。
实施例34该实施例说明了拆分CPTA外消旋混合物的方法。
向1升圆底烧瓶中加入48.2克(146毫摩尔)CPTA、16.4克(77.3毫摩尔)(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(CAF D-碱)和193克2-丙醇。将浆料加热到70℃，得到溶液，然后冷却到60℃，并保持1小时。所得的浆料以0.25℃/分钟的速率冷却到夹套温度为2℃，并保持14小时；内部温度为4℃。真空过滤分离固体，并用27克2-丙醇清洗。对母液和清洗溶液进行取样，用于HPLC分析，结果示于图13中。向带有193克2-丙醇的1升反应器中重新装入50.48克湿饼，并将浆料加热到温和的回流状态，此时夹套温度为85℃，得到溶液。对该溶液取样，用于HPLC分析；所得结果列于图13中。在冷却到65℃后形成浆料。在30分钟内加热到68℃后，以0.25℃/分钟的速率将浆料冷却到40℃，然后以0.4℃/分钟的速率冷却到18℃，再以1℃/分钟的速率冷却到2℃。(在其它的制备中，采用记录在图14中的线性冷却速率。)真空过滤分离固体，用18克2-丙醇清洗，真空干燥得到27.29克(50.4毫摩尔，产率为34.5％)的(-)-CPTA/CAF D-碱。对分离固体和母液和清洗物的HPLC分析结果包括在图13中。
实施例35该实施例说明了从卤芬酯中制备和拆分CPTA。
向1升配有顶端搅拌器的圆底烧瓶中加入129.75克(0.312摩尔)外消旋卤芬酯、325克水和32.6克(0.408摩尔)50％的氢氧化钠水溶液。将浆料在1小时内加热到60℃，得到溶液，再冷却。在40℃下，加入328.5克1，2-二氯乙烷和44克(0.45摩尔)37％的盐酸，并将两相混合物冷却到29℃。水相的pH为0.85。用250毫升水分离和清洗有机相，然后蒸发至剩余118.2克。加入2-丙醇(149克)，蒸发到剩余131.2克。此剩余物，基于所加入的卤芬酯的量理论上应含有103.2克外消旋CPTA，将此剩余物加入到装有33.10克(0.1556摩尔)CAF D-碱和400克2-丙醇的1升底部有出口的反应器中。将混合物加热到67℃，得到浅色浆料，然后以0.075℃/分钟冷却到1℃。将混合物冷却到-7℃，真空过滤分离固体，并用60毫升2-丙醇清洗。分离固体和492.8克母液和清洗溶液的HPLC分析结果示于图13中(实施例9)。将92.74可湿饼与477克2-丙醇一起重新加入到1升反应器中，并将混合物加热到75℃，得到溶液。溶液以0.5℃/分钟的速率冷却到5℃，真空过滤分离结晶固体，用60毫升2-丙醇清洗，并干燥，得到51.81克(0.0956摩尔，产率为31％)的(-)-CPTA CAF D-碱非对映异构体盐。分离固体和529.9克母液和清洗溶液的HPLC分析结果包括在图13中。
实施例36该实施例说明了一种外消旋化(+)-CPTA和回收外消旋CPTA的方法。
将含有以分离的非对映异构体盐的产率和纯度为基础的71.6克(0.217摩尔)CPTA(44％ee(+)-对映异构体)并来自上述实施例中所述的103.2克CPTA拆分中得到的拆分和重结晶母液蒸发到剩余108.7克，用176克1，2-二氯乙烷、35.2克水和6.8克37％的盐酸来处理剩余物。移出有机相，并蒸发到剩余79.0克。加入水(80克)，蒸发溶剂直到剩余78.1克。用141.9克水和24.6克(0.308摩尔)50％的氢氧化钠水溶液处理剩余物，将溶液加热到回流4小时，得到用于手性HPLC分析的外消旋体。溶液冷却，用140毫升1，2-二氯乙烷和32.0克(0.325摩尔)37％的盐酸处理。移出有机相，蒸发到剩余80.1克，该剩余物用250毫升庚烷在40℃水浴中进行处理，得到浆料。真空过滤分离固体，干燥，得到63.83克(0.193摩尔，产率为89％)的外消旋CPTA。样品的拆分结果与新鲜的CPTA的结果相一致(图13中第10条)。
实施例37该实施例说明了从非对映异构体盐中分离(-)-CPTA的方法。
向500毫升配置有磁力搅拌器的500毫升烧瓶中装入40.0克(73.7毫摩尔)(-)-CPTA/CAF D-碱、100克1，2-二氯乙烷、40克水和7.6克(77毫摩尔)37％的盐酸。在固体完全溶解后，移出下层有机相，并用10毫升水清洗。总水相的pH为0.9。对128.2克有机相进行HPLC测试，发现24.32克(73.6毫摩尔，理论值的99.8％)(-)-CPTA作为溶液在1，2-二氯乙烷中。
实施例38该实施例说明了N-乙酰基乙醇胺的真空纯化。
向一个装配有磁力搅拌器、加热包和短程蒸馏头的50毫升圆底烧瓶中加入29.09克N-乙酰基乙醇胺，并置于约0.8托的真空下。尽管没有收集到冷凝物，液体在加热时形成气泡。在蒸馏头温度约为130℃时收集到馏出物，得到呈透明液体状的26.71克(回收率92％)的N-乙酰基乙醇胺。
实施例39该实施例说明了生产(-)-卤芬酯的方法。
向一个带有磁力搅拌器的500毫升圆底烧瓶中加入35.5克(653.4毫摩尔)(-)-CPTA/CAF D-碱非对映异构体盐(99.4％ee)、89.0克1，2-二氯乙烷和35.5毫升水。向浆料中加入6.7克(68毫摩尔)37％的盐酸，将混合物在环境温度下搅拌，形成两层澄清相。移出下层有机向，并用7.0克水进行清洗。有机相蒸发直到剩余26.13克，然后溶解在55.6克1，2-二氯乙烷中，并放入到一个被置于加热包中并配有磁力搅拌器和回流/蒸馏头的250毫升圆底烧瓶中。对溶液进行HPLC测试，发现有22.06克(66.7毫摩尔，理论值的102％)的CPTA。向该溶液中加入7.5毫升(100毫摩尔)的亚硫酰氯，并将溶液加热到回流2小时。继续加热，收集到6.1克馏出物。溶液冷却到环境温度，然后在冰浴中冷却，以便于加入25.85克(251毫摩尔)的馏出的N-乙酰基乙醇胺(KF分析1176和1288ppm水)。加入后，温度升高到大约26℃。在搅拌下，将溶液缓慢加入到冷却在冰浴中的36克水中的9.90克(71.6毫摩尔)碳酸钾中。温度最高达到15℃。用5毫升1，2-二氯乙烷清洗反应混合物。移出下层有机相，并用37毫升水清洗。溶液蒸发，得到油(32.84克)。用54克庚烷处理油，移出溶剂，得到31.56克固体剩余物。向固体中加入76克庚烷，并移出溶剂，得到29.19克固体剩余物。将固体在40℃溶解在28毫升2-丙醇中，然后在加入28毫升2-丙醇和334毫升庚烷稀释。冷却到环境温度，得到稀浆料。在冰浴中冷却后形成稠浆料。在搅拌2小时后，真空过滤分离固体，用29克庚烷清洗，干燥，得到14.21克(34.2毫摩尔，产率为52.3％)的(-)-卤芬酯。手性HPLC分析没有检测到(+)-卤芬酯(＞99.8％ee)。
对294.1克母液和清洗液进行HPLC测试，发现有11.2克卤芬酯和1.26克CPTA。蒸发溶剂，并将12.47克剩余物溶解在14毫升2-丙醇中。加入84毫升庚烷，在环境温度下搅拌过夜后得到浆料。将该浆料冷却在冰浴中，收集固体，用9克庚烷清洗，干燥，得到5.64克(13.6毫摩尔，产率为20.7％，HPLC分析有89.9％的卤芬酯和3.9％的CPTA，99.6％ee)的(-)-卤芬酯。对81.47克母液和清洗液进行HPLC测试，发现有3.66克(8.8毫摩尔，13.5％)的卤芬酯和0.93克(2.8毫摩尔，4.8％)的CPTA。
实施例40该实施例说明一种分离外消旋CPTA钠盐的方法。
将来自拆分结晶和重结晶并含有基于拆分回收的理论上63.9克(0.193摩尔)的CPTA的母液蒸发，直到剩余91克。将剩余物溶解在146克1，2-二氯乙烷，并在40℃用28.6克水和6.3克37％的盐酸进行处理。219克有机相蒸发直到剩余71.86克。向剩余物中加入120克水和21.5克(0.269摩尔)50％的氢氧化钠。将溶液加热到回流，然后冷却到环境温度，得到稠浆料。真空过滤冷却后形成的固体，用25毫升水清洗，然后干燥得到31.78克(0.0901摩尔，回收率46.7％)CPTA的钠盐。手性HPLC分析发现该物质是外消旋的。对188.6克母液和清洗液进行HPLC测试，发现有28.3克(0.0856摩尔，44.4％)CPTA。
实施例41该实施例说明了确定外消旋CPTA钠盐溶解度的方法。
将100毫升配有磁力搅拌器的水夹套式树脂釜与循环水浴相连，并向其中加入3.48克外消旋CPTA钠盐和20.0克水。将水浴温度加热到35℃，并将浆料搅拌1小时。关闭搅拌器，固体静置30分钟。pH为9.4。移出0.3036克上层清液样品，并用乙腈稀释到25.00毫升，用HPLC分析来测试溶液。在47℃和19℃重复该测试。再加入3.01克CPTA钠盐，以使浆料维持在较高的温度下，并加入25克水，以在更低的温度下得到更稠的浆料。通过加入50％氢氧化钠水溶液是pH在室温下升高到12.7，还在13.5℃、25℃、34℃和42℃进行了测试。结果示于图16和20中。
实施例42该实施例说明了(+)-卤芬酯的水解和外消旋化。
向一个装配有磁力搅拌子和加热包的250毫升圆底烧瓶中加入7.28克(17.5毫摩尔)(+)-卤芬酯(86.9％ee)、72.2克水和4.21克(52.6毫摩尔)50％的氢氧化钠水溶液。将浆料加热到50℃至60℃。所得溶液的pH为12.8。手性HPLC分析表明有80.4％的(+)-CPTA和10.5％的(-)-CPTA。将溶液加热到回流90分钟。手性HPLC分析表明有49.6％的(+)-CPTA和47.0％的(-)-卤芬酯。pH为12.6。在冷却到环境温度后，加入大约50毫升的1，2-二氯乙烷，通过加入7.3克(74毫摩尔)37％的盐酸将pH调节到0.8。蒸发有机相，直到剩余6.0克。用25毫升庚烷处理剩余物，升温溶解油，然后冷却到冰浴中。真空过滤收集固体，干燥，得到5.10克(15.4毫摩尔，产率为88％)外消旋CPTA。该数据和两个类似水解过程的数据列于图17和21中。
类似地，将6.75克(16.3毫摩尔)(-)-卤芬酯与0.65克(8.1毫摩尔)50％的氢氧化钠水溶液在67.5克水中在60℃加热2小时，得到37.5％的卤芬酯和54.2％的CPTA。加热回流过夜，得到92.1％的CPTA和1.1％的卤芬酯，最终的pH为4.8。手性HPLC分析发现(+)/(-)-CPTA的比例为80.3/12.8。
实施例43该实施说明了通过从(-)-卤芬酯结晶母液中回收(-)-CPTA/CAF D-碱非对映异构体盐来制备(-)-卤芬酯。
向一个带有磁力搅拌器的1升圆底烧瓶中加入50.0克(92.3毫摩尔)(-)-CPTA/CAF D-碱非对映异构体盐(97.1％ee)、124克1，2-二氯乙烷、50毫升水和9.6克(98毫摩尔)375的盐酸。分离有机相，并用50毫升水清洗，然后放置在一个位于加热包中并带有磁力搅拌器的205毫升圆底烧瓶中。连接上回流/蒸馏头，将溶液加热，通过蒸馏移出35.4克馏出物。在冷却到40℃后，用25毫升1，2-二氯乙烷稀释溶液，加入11毫升(150毫摩尔)亚硫酰氯。在加热回流2小时后，移出馏出物，将溶液在冰浴中冷却，以便于滴加38.6克(374毫摩尔)馏出的N-乙酰基乙醇胺。在加料的过程中，反应温度从7℃升至18℃。在环境温度下搅拌过夜后，在搅拌下将溶液加入到冷却在冰浴中的51毫升水中的12.7克(71.6毫摩尔)碳酸钾中。移出有机相，并用51克水清洗。有机相(HPLC分析有85.2％的卤芬酯和6.1％的CPTA)蒸发得到44.3克油，用133克庚烷进行处理，然后蒸发得到固体43.3克。将固体剩余物溶解在61.5克2-丙醇中，并与320克庚烷一起加入到1升底部有出口的反应器中，升温到50℃，以3℃/分钟的速率冷却到20℃，然后以1℃/分钟的速率冷却到-3℃。溶液在27℃变得混浊，在15℃形成稠浆料。真空过滤分离固体，用含有5毫升2-丙醇的40毫升庚烷清洗，干燥，得到21.01克(50.6毫摩尔，产率为55％，HPLC98.93％)的(-)-卤芬酯(99.9％ee)。将由HPLC测得含有14.65克(35.3毫摩尔)的卤芬酯(88.3％ee)和1.78克(5.4毫摩尔)CPTA的395.7克母液和清洗溶液蒸发直到剩余21.57克。剩余物与100毫升水和5.0克(63毫摩尔)50％的氢氧化钠水溶液一起加热到50℃，得到溶液。在约10分钟后，进行HPLC测试，发现有83.6％的CPTA和0.3％的卤芬酯。将溶液冷却，用50毫升1，2-二氯乙烷稀释，用7.3克(74毫摩尔)37％的盐酸使pH从12.7降到1.6、在用30毫升水清洗后，将HPLC测得含有11.32克(34.2毫摩尔)CPTA的有机相蒸发，得到剩余物，用36克庚烷进行处理，然后蒸发直到剩余14.9克。通过加热将剩余物溶解在38克庚烷中。冷却得到油。移出溶剂，将剩余的油溶解在34.8克甲基环己烷中。冷却形成油。移出溶剂，用4.6克2-丙醇取而代之。手性HPLC分析发现，65.8％ee的(-)-CPTA((+)/(-)-比例为16.9/81.6)。在环境温度下向溶液中加入6.50克(30.6毫摩尔)CAF D-碱。迅速形成稠浆料。在搅拌下将浆料升温到40℃，然后在冰浴中冷却，真空过滤分离固体，又能够7克2-丙醇清洗，干燥，得到13.91克(25.7毫摩尔)(-)-CPTA/CAF D-碱非对映异构体盐，其对应于50.0克初始加入的盐的28％的回收率。(+)/(-)-CPTA比例为1.77/97.86。对45.34克母液和清洗液进行HPLC测试，发现有4.34克(13.1毫摩尔)CPTA，其对应于50.0克初始加入的盐的14摩尔％的回收率。
实施例44该实施例说明了从CPTA/CAF D-碱盐中回收CAF的方法。
向1升带有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入80.16克(0.148摩尔)(-)-CPTA/CAF D-碱、237克1，2-二氯乙烷和80毫升水。向该浆料中加入15.2克(0.154摩尔)37％的盐酸，得到两层澄清相。水层的pH为1.2。移出下层有机层，用16毫升水清洗。用12.8克(0.161摩尔)50％的氢氧化钠水溶液处理总水相，使pH达到12.1。过滤所得的浆料，用25毫升水清洗，干燥，得到30.79克(0.145摩尔，98％)CAF D-碱(熔点160.4-161.0℃)。
实施例45该实施例说明了从拆分母液中回收CAF D-碱的方法。
用上述的在240克2-丙醇中的20.88克CAF D-碱来拆分60.0克外消旋CPTA样品，得到74.7克湿饼。湿饼在218克2-丙醇中重结晶，得到32.35克(产率为32.8％)(-)-CPTA/CAF D-碱。将根据所得盐的量得到的理论上含有40.32克CPTA和8.23克(38.8毫摩尔)CAF D-碱并来自结晶和重结晶中的母液和清洗溶液蒸发直到剩余72.9克。将剩余物溶解在265克1，2-二氯乙烷、50毫升水和4.0克(40.6毫摩尔)37％盐酸中。分离含水层，通过加入3.88克(48.5毫摩尔)50％的氢氧化钠水溶液使pH从0.6升高到12.3。过滤所得的浆料，收集固体，用水清洗，得到7.12克(33.6毫摩尔，回收率87％)CAF D-碱(熔点162.4-163.0℃)。
应当理解这里所述的实施例和实施方式只是为了说明的目的，因此，各种细微的修改或改变对于本领域技术人员来说是可以设想得到的，应包括在本申请的精神和范围内和包括在所附权利要求的范围内。为了所有的目的，文中所引用的所有出版物、专利和专利申请的全文通过参考而包括于此。
权利要求
1.一种从α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体混合物生产通式如下的对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的方法， 其中，R1是烷基或卤代烷基，以及X是卤素；所述混合物包含第一和第二对映异构体，所述方法包括(a)通过将α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体混合物与小于0.5摩尔当量的对映异构体富集的手性胺化合物在足以在溶液中产生游离的第一对映异构体的量对游离的第二对映异构体的量的比例大约为1至3的条件下进行接触来产生一种溶液，该溶液中包含第一异构体的对映异构体富集的固体酸-碱盐；以及(b)将第一对映异构体的固体酸-碱在使α-(苯氧基)苯乙酸化合物的第二对映异构体的酸-碱盐的浓度接近于其饱和点或低于其饱和点的温度下从溶液中分离出来。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，产生包含第一对映异构体的固体对映异构体富集酸-碱盐的溶液的所述步骤(a)包括(i)将溶液加热到第一对映异构体的成核温度以上的温度；以及(ii)将溶液温度降低到等于或小于第一对映异构体的成核温度，以产生第一对映异构体的固体酸-碱盐。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，分离第一对映异构体的固体酸-碱盐的所述步骤(b)在接近于或高于第二对映异构体的酸-碱盐的饱和温度下进行。
4.如权利要求1所述的方法，还包括通过从分离的第一对映异构体的固体酸-碱盐中除去手性胺化合物来回收手性胺化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述用在生产所述步骤(a)的酸-碱盐中的对映异构体富集的手性胺包括回收的手性胺化合物。
6.如权利要求1所述的方法，还包括通过使第二对映异构体与碱接触，来外消旋化分离的溶液中第二对映异构体的至少一部分。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述用在步骤(a)中的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的对映异构体混合物包括外消旋化的α-(苯氧基)苯乙酸化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性胺化合物的通式为 其中，R2和R3各自独立为氢或烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成杂环部分；R4是氢或烷基；R5和R6各自独立为氢或烷基，或者R5或R6中的一个是胺保护基团；以及Ar是芳基。
9.一种由4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的对映异构体混合物对映异构体富集(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的方法，所述方法包括(a)通过将4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的对映异构体混合物与小于0.5摩尔当量的对映异构体富集的(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇按每1克(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸约合4克醇溶剂的比例在醇溶剂中进行接触，来产生一种溶液，该溶液中包含对映异构体富集的(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的酸-碱盐；(b)将对映异构体富集的酸-碱盐从富集有(+)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的溶液中分离出来，以及(c)将(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇从酸-碱盐中移出，以产生对映异构体富集的(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂是异丙醇。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，使用等于或小于约0.47摩尔当量的(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇来形成酸-碱盐。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，产生包含对映异构体富集的(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的酸-碱盐的溶液的步骤(a)包括将溶液混合物加热到等于或高于(-)-酸-碱盐的成核温度的温度。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述分离对映异构体富集的酸-碱盐的步骤(b)在接近或高于(+)-对映异构体的酸-碱盐的饱和温度的温度下进行。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述对映异构体富集的(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇包括从所述步骤(c)的酸-碱盐中移出的(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇的至少一部分。
15.如权利要求10所述的方法，还包括外消旋化所述步骤(b)中得到的(+)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的至少一部分。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的对映异构体混合物包括外消旋化的(+)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的至少一部分。
17.一种衍生自通式为 的α-(苯氧基)苯乙酸化合物和通式为 的手性胺化合物的酸-碱盐，其中，R1是烷基或卤代烷基；X是卤素；R2和R3各自独立为氢或烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成杂环部分；R4是氢或烷基；R5和R6各自独立为氢或烷基，或者R5或R6中的一个是胺保护基团；以及Ar是芳基。
18.如权利要求17所述的酸-碱盐，其特征在于，所述α-(苯氧基)苯乙酸化合物和所述手性胺化合物是对映异构体富集的。
19.如权利要求18所述的酸-碱盐，其特征在于，所述α-(苯氧基)苯乙酸化合物是(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。
20.如权利要求18所述的酸-碱盐，其特征在于，所述手性胺化合物是(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。
21.一种对映异构体富集的(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸，其对映异构体过量至少约95％。
22.一种对映异构选择性生产通式如下的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的方法 所述方法包括(a)产生通式如下的α-(苯氧基)苯乙酸的外消旋化合物 (b)使用少于0.5摩尔当量的对映异构体富集的手性胺化合物来拆分α-(苯氧基)苯乙酸的外消旋混合物，产生对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸；(c)通过使对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸与羧酸活化剂接触，产生活化的对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸；(d)使活化的对映异构体富集的α-(苯氧基)苯乙酸与通式为(R5-O)wM的化合物接触，产生α-(苯氧基)苯基-乙酸酯化合物，其中，R1是烷基或卤代烷基；X是卤素；R7是杂烷基；M是氢或金属；以及下标w是M的氧化态。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述α-(苯氧基)苯乙酸酯化合物是(-)-卤芬酯。
全文摘要
本发明提供一种由其对映异构体混合物来生成通式(I)的对映异构体富集的α－(苯氧基)苯乙酸化合物(如图)，其中，R
文档编号C07C61/08GK1826109SQ200480021323
公开日2006年8月30日 申请日期2004年6月18日 优先权日2003年6月20日
发明者E·D·道格斯 申请人:麦它波莱克斯股份有限公司