专利名称：2－苯硫基－5－丙酰基苯乙酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学技术领域，尤其是涉及含硫并带有丙酰基及羧基的多环芳烃衍生物的制备方法。
背景技术：
2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸是一种医药中间体，有关它的制备方法未见报导。
发明内容
本发明的目的是研制出一种由邻氯苯乙酸为原料经酯化，丙酰基化反应，再经水解去甲基，然后与苯硫酚进行合成反应，制得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的方法，采用该方法原料易得，工艺简单，适合工业化生产，且产品得率高，生产成本较低。
为实现上述目的，本发明的技术方案是这样的一种2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制备方法，由邻氯苯乙酸在浓硫酸催化下与甲醇进行酯化反应，合成邻氯苯乙酸甲酯，然后以氯化铝为催化剂与丙酰氯进行丙酰化反应，合成2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯，再经水解去甲基，得到2-氯-5-丙酰基苯乙酸，最后与苯硫酚进行合成反应，制得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸；其反应步骤如下第一步，酯化反应
以邻氯苯乙酸为主要原料生成邻氯苯乙酸甲酯的反应条件是所用的催化剂是浓度≥98％的浓硫酸，用量是邻氯苯乙酸重量的0.08-0.12，酯化剂是浓度＞99％的甲醇，用量是邻氯苯乙酸重量的1.0-1.5倍，酯化温度为68℃，酯化时间为2-4小时；将所得的邻氯苯乙酸甲酯用纯碱调节到中性，经用硫酸钠吸水进入下道工序；第二步，丙酰化反应 以邻氯苯乙酸甲酯为主要原料生成2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯的反应条件是所用的催化剂是AlCl3，用量是邻氯苯乙酸甲酯重量的1.0-2.5倍，酰化剂是丙酰氯，用量是邻氯苯乙酸甲酯重量的0.8-1.2倍，酰化过程中原料滴加温度不超过60℃，滴加时间为5-7小时；反应后期加二氯乙烷，回流保温反应2-4小时；反应产物2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯与未反应的二氯乙烷混合物需进行蒸馏提纯后才能进入下道工序；蒸馏温度为170℃--190℃，真空度为-0.1MPa；第三步，水解反应
以2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯为主要原料生成2-氯-5-丙酰基苯乙酸的反应条件是所用的催化剂是固体氢氧化钠，用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯重量的0.2-0.4，水用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯重量的2.0-3.0倍，反应温度是70℃--90℃，保温时间为3-5小时；再用18％盐酸调节PH值为2-4；水解所得的2-氯-5-丙酰基苯乙酸粗品需与甲苯或二氯乙烷等有机溶剂混合回流精制；2-氯-5-丙酰基苯乙酸粗品与有机溶剂的容积比为3∶1，回流时间为2-3小时；冷却至30℃--40℃，物料结晶析出；第四步，与苯硫酚合成反应 以2-氯-5-丙酰基苯乙酸和苯硫酚为原料合成2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的反应条件是所用的催化剂是固体氢氧化钠，用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸重量的0.3-0.6，与水配制成16-25％的碱溶液；苯硫酚的用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸重量的0.4-0.5，PH值控制在8.0-10.0，反应温度是100℃--125℃，反应时间为10-14小时；然后再用18％盐酸调节PH值至2-4；
所得的2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸粗品需与甲苯或二氯乙烷、三氯甲烷、苯等有机溶剂回流精制；2-苯硫基-5-丙酰基-苯乙酸粗品与有机溶剂的容积比为1∶1.0-2.0，回流时间为2-3小时，经冷却、过滤、甩干、烘干等工序即得成品。
由于本发明采用以邻氯苯乙酸为原料经酯化，丙酰基化反应，再经水解去甲基，然后与苯硫酚进行合成反应，制得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的方法，原料易得，工艺简单、合理，适合工业化生产，且产品得率高，生产成本较低。
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施例方式
实施例1①在2000ml反应釜中投入1200g浓度＞99％的甲醇和1000g邻氯苯乙酸，搅拌至完全溶解，再加入100g浓度≥98％的浓硫酸，并升温至甲醇回流，回流2.5小时后，回收甲醇；回收甲醇结束后加水300g，搅拌，静止分层，并用20％纯碱洗涤，然后再多次水洗至中性，分层放入中间品桶中，加NaSO4进行吸水干燥。此步骤邻氯苯乙酸甲酯收率在92％以上；②在500ml反应釜中加入AlCl3220g，将100g丙酰氯慢慢滴入反应釜中，用水冷却，温度控制在60℃以下；滴加完毕后，将100g邻氯苯乙酸甲酯慢慢滴入反应釜中，用水冷却，温度控制在60℃以下；滴加结束后加入二氯乙烷360g，升温至回流，保温2小时，经水洗、搅拌，静止分水，得棕色乳油360g，经常压蒸馏回收溶剂190g，再经减压精馏，减压精馏时真空度为-0.1MPa，温度为170℃-190℃，得2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯黄色结晶170g，产品收率＞85％；③在2000ml反应釜中加入水800g，固体氢氧化钠80g，升温至80℃加入2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯300g，保温3小时，保温完毕后冷却至25℃，加18％盐酸洗涤至PH值为中性，抽入二氯乙烷250g，搅拌后静止分层，分去水后液料呈白色油状，调节PH值至酸性，甩水得2-氯-5-丙酰基苯乙酸粗品265g，2-氯-5-丙酰基苯乙酸粗品与醋酸乙酯按2.5∶1的重量比混合，升温至回流2小时，冷却得精品190g；④在2000ml反应釜中加入水800g和固体氢氧化钠200g，充分搅拌，滴加苯硫酚260g，控制温度在50℃以下，投入2-氯-5-丙酰基苯乙酸550g，升温回流2小时后，缓慢蒸馏去水，反应釜温上升至120℃后，回流保温7小时，维持PH值为8-10，待原料苯硫酚基本反应完毕后降温，加水2000g，用18％盐酸进行酸化，经洗涤、甩干得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸粗品；将2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸粗品放入精制锅中，加甲苯，甲苯量按2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸粗品与甲苯的重量比为1∶2加入，升温回流2小时，然后降温，冷却至20℃--25℃，经甩干、洗涤、烘干工序得产品2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸成品。
实施例2在实施例1的①中，改变浓硫酸及甲醇用量，浓硫酸增至120g，甲醇增至1500g，其余重复实施例1。
实施例3在实施例1的①中，改变浓硫酸及甲醇用量，浓硫酸减至80g，甲醇减至1000g，其余重复实施例1。
实施例4在实施例1的②中，改变氯化铝及丙酰氯用量，氯化铝增至250g，丙酰氯增至120g，其余重复实施例1。
实施例5在实施例1的②中，改变氯化铝及丙酰氯用量，氯化铝减至100g，丙酰氯减至80g，其余重复实施例1。
实施例6在实施例1的③中，改变水及固体氢氧化钠用量，水增至900g，固体氢氧化钠增至120g，其余重复实施例1。
实施例7在实施例1的③中，改变水及固体氢氧化钠用量，水减至600g，固体氢氧化钠减至60g，其余重复实施例1。
实施例8在实施例1的④中，改变固体氢氧化钠及苯硫酚用量，固体氢氧化钠增至330g，苯硫酚增至275g，其余重复实施例1。
实施例9在实施例1的④中，改变固体氢氧化钠及苯硫酚用量，固体氢氧化钠减至165g，苯硫酚减至220g，其余重复实施例1。
本发明的范围并不仅仅局限于上述实施例。
权利要求
1.一种2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制备方法，其特征在于由邻氯苯乙酸在浓硫酸催化下与浓度＞99％的甲醇进行酯化反应，酯化温度为68℃，酯化时间为2-4小时，合成邻氯苯乙酸甲酯；然后在催化剂存在下与丙酰氯进行丙酰化反应，酰化过程中原料滴加温度不超过60℃，滴加时间为5-7小时，合成2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯；再经氢氧化钠催化下，水解去甲基，反应温度是70℃--90℃，保温时间为3-5小时，得到2-氯-5-丙酰基苯乙酸；最后在氢氧化钠催化下与苯硫酚进行合成反应，反应温度是100℃--125℃，反应时间为10-14小时，制得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的一种2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制备方法，其特征在于在所说的酯化反应中，浓硫酸用量是邻氯苯乙酸重量的0.08-0.12，甲醇的用量是邻氯苯乙酸重量的1.0-1.5倍。
3.根据权利要求1所述的一种2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制备方法，其特征在于在所说的丙酰化反应中，催化剂是AlCl3，用量是邻氯苯乙酸甲酯重量的1.0-2.5倍，丙酰氯用量是邻氯苯乙酸甲酯重量的0.8-1.2倍。
4.根据权利要求1所述的一种2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制备方法，其特征在于在所说的水解反应中，固体氢氧化钠用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯重量的0.2-0.4，水用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯重量的2.0-3.0倍。
5.根据权利要求1所述的一种2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制备方法，其特征在于在所说的合成反应中，固体氢氧化钠用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸重量的0.3-0.6，固体氢氧化钠与水配制成16-25％的碱溶液；苯硫酚的用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸重量的0.4-0.5。
全文摘要
一种2－苯硫基－5－丙酰基苯乙酸的制备方法，2－苯硫基－5－丙酰基苯乙酸用作医药中间体；是由邻氯苯乙酸在浓硫酸催化下与甲醇进行酯化反应，合成邻氯苯乙酸甲酯，然后以氯化铝为催化剂与丙酰氯进行丙酰化反应，合成2－氯－5－丙酰基苯乙酸甲酯，再经水解去甲基，得到2－氯－5－丙酰基苯乙酸，最后与苯硫酚进行合成反应后制得。本发明原料易得，工艺简单、合理，适合工业化生产，且产品得率高，生产成本较低。
文档编号C07C319/00GK101033207SQ20071006796
公开日2007年9月12日 申请日期2007年4月10日 优先权日2007年4月10日
发明者陈雷光, 张忠标, 顾峥 申请人:宁波志华化学有限公司