专利名称：非索菲那定的中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种非索菲那定的中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶 基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙酸的合成方法。
背景技术：
(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-l-哌啶基]-丁基]-a , a-二甲基苯 乙酸盐酸盐，药物名非索菲那定(Fexofenadine),专治季节性过敏性鼻炎、慢性 突发性风疹。该药是特非那定(Terfenadine)的活性代谢产物，其主要优点是 去除了其母体药物特非那定的心脏毒性。非索非那定是具有选择性拮抗外周HI
受体作用的抗组胺剂，其对映异构体都显示出大约均等的抗组胺作用。它是由关 键中间体4_[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基苯
乙酸还原和盐酸成盐而得。
目前，有关非索非那定的中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-丁酰基]-a， a-二甲基苯乙酸的合成方法主要有
美国专利US4254129的路线如下:<formula>formula see original document page 3</formula>该路线为起始专利路线，优点是路线短，缺点是以a, -二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯经傅克反应生成2-(4-(4-氯-卜氧代-丁基))苯基_2-甲基丙酸乙酯，邻对 位产物难以分离纯化(邻对位比为85%: 15%)，导致成本增高、工业化比较 困难。
美国专利US6348597路线如下:
虽然该方法改进了 US4254129的方法，使得邻对位比例有所提高(90: 10)， 但是还是使得分离成本偏高。
世界专利W09321156的方法如下-
该工艺将a, a-二甲基苯乙酸乙酯经LiAlH4还原、酉旨化生成中间体2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯，经付克反应、縮合、水解、氧化、还原制得产品，其优点在于 解决了邻对位产物问题，不足是路线长(8步反应)，还原用氢化锂铝，成本高， 且只能小批量生产，工业化困难。
世界专利TO02/102776报道的方法是
该路线通过用丁二酸酐和a ， a -二甲基苯乙酸乙酯进行付克反应，虽未能解决 路线US4254129和US6348597的邻对位产物的控制问题，但将邻对位产物ilil成 盐精制纯化，使得中间体纯度得到提高，解决了质量问题，但损失了收率，且路 线长，总收率低成本高。
美国专利US6242606路线如下:
该路线是一条工业化可行的路线，利用己经工业化且成本低廉的原料苯和
甲基丙烯醇乙酸酯合成中间2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯后，利用苯乙醇的邻对位 定位效应，和引入两个甲基增加空间位阻，使得对位产物增加，邻位产物比例较 少，解决了产品纯度问题；经水解、氧化剂合成中间体2_(4-(4-氯-1-氧代-丁 基))苯基-2-甲基丙酸(iv)，在酸催化下催化下酯化合成2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸乙酯，然后在碱性条件下縮合得中间体4-[4-[4-(羟基 二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙酸乙酯；硼氢化钠还原生 成中间体(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-l-哌啶基]-丁基]-a， a-二甲
基苯乙酸乙酯，水解成盐酸盐即得盐算非索非那定。该路线最大的问题在于反应 得到关键中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)后，还要经 过酯化、縮合、还原、水解、成盐四个单元反应，由于酯化反应可逆收率一般都 在70 85%,使得整个路线总收率只有28%左右。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述US6242606的工艺中合成非索非那定， (±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-l-哌啶基]-丁基]-a, a-二甲基苯乙酸 盐酸盐过程中，必须将2-(4-(4_氯-l-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)酯化后 才能进行縮合反应，而后还要进行水解，增加两步反应的使总路线变长，收率降 低成本升高的问题。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是
一种结构如式(v)所示的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-丁酰 基]-a, a-二甲基苯乙酸的合成方法，所述方法如下 .
(1) 用原料苯和甲基丙烯醇乙酸酯经AlCl3催化进行付克垸基化反应合成中 间2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(i);
(2) 利用苯乙醇(i)的邻对位定位效应，和引入两个甲基增加空间位阻， 使得对位产物增加，邻位产物比例较少合成中间体2-(4-(4-氯-l-氧代-丁基)) 苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)，解决了产品纯度问题；
(3) 2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)经水解得中 间体2- (4- (4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(i i i );
(4) 2_(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(iii)经高锰酸钾氧化得 中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv);
(5) 中间体2-(4-(4-氯-l-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)在相转移催 化、碱性条件下縮合生成中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁 酰基]-a, a-二甲基苯乙酸(v);
(6) 4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙 酸(v)经硼氢化钠还原酸化成盐即得盐算非索非那定。
本发明找到了一步合成关键中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶 基]-1-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙酸(v)的方法，减少两步反应，使合成总 收率由28%提高到40%。
.本发明的原理是中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv) 在相转移催化，碱性条件下縮合生成中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶 基]-l-丁酰基]-a， a-二甲基苯乙酸(v)。
V
所述4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基苯 乙酸的合成反应中的2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸、a， ci-二苯 基-4-哌啶甲醇、相转移催化剂、碱物质的量之比为1: 0.8 1.5: 0. 1 1.0: 1. 5 2. 5。
所述的2-(4_(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸、a, a-二苯基-4-哌
啶甲醇、相转移催化剂、碱物质的量之比优选为l: 1: 0.66: 2.1。
所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基 苯乙酸合成相转移催化剂优选为苄基三乙基氯化铵(TEBA)。
所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-a, a-二甲基 苯乙酸碱优选为NaOH。
所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基 苯乙酸的合成反应的温度在35 40°C、反应时间是5 8小时。
所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基 苯乙酸的合成反应在以水溶液中进行。
所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-裙啶基]-l-丁酰基]-a， a-二甲基 苯乙酸的合成反应液pH范围控制在7. 5-8. 5。
具体实施例方式
实施例一 中间体2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(i)的合成
在三口瓶中加入甲基丙烯醇乙酸酯(228g， 2.0mol)和苯1200ml后，降温 至5。C。并保持温度在5。C以下加入无水三氯化铝(399g， 3.0mol)，在该温度下 保温反应l小时后，倒入冰水混合物中，并加入盐酸100ml，分离有机相，用水 洗涤有机相至中性，硫酸钠干燥，回收苯后，减压蒸馏得到中间体2-苯基-2-甲 基丙烯醇乙酸酯，GC检测含量。
实施例二 2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)的合成
将中间体i(150g， 0.78mol)溶于500ml 二氯甲烷中，降温至5。C以下加入
无水三氯化铝(208g， 1.56mol)，并在该温度下滴加4-氯丁酰氯，在0-5'C反应
15h。将反应液缓慢倒入冰水混合物中，加入盐酸150ml,分离有机相，分别用
碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机相，干燥，蒸干溶剂，得到中间体ii为油状物
(221. lg， 95.6%)。不经纯化直接用于下一步反应。 '
1H NMR (300MHz, CDC13) S 1,34 (6H, s), 1.95 (3H, s), 2.18 (2H, quent.), 3.13 (2H, t), 3.65 (2H, t), 4.12 (2H, s), 7,43, 7*90 (2H each, d)
实施例三2_(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(iii)的合成
将2- (4- (4-氯-l-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙烯醇乙酸酯，25 %盐酸600ml ，
乙醇1500ml加入反应瓶中，回流反应3小时。蒸干乙醇后，将二氯甲垸加入残
余液中，分别用碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机相，干燥，蒸干溶剂，得到中间体
iii为油状物(211g， 95%)。不经纯化直接用于下一步反应。
81H NMR (300MHz, CDC13) 51.35 (6H, s), 2.21 (2H, quent.) 3.15, (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.66 (2H, 5), 7.48, 7.93 (2H esch, d)
实施例四2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)的合成 将2-(4-(4-氯-l-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(24.5g， 0. lmol)水34ml 和乙酸150ml加入三口瓶中，降温至1(TC以下，剧烈搅拌下分次加入高锰酸钾 粉末，1.5小时加完，并在1(TC以下搅拌5小时，过滤，加入冰水300m1，.亚硫 酸氢钠45g， 二氯甲烷萃取150mlX3次，合并有机层，用100ml水洗涤一次后， 用15。/。Na0H水溶液150mlX2洗涤二氯甲垸层，合并水层，用二氯甲烷萃取水相 后，用盐酸将水层pH调至3。用二氯甲烷萃取，水洗千燥，蒸干溶剂后得到晶 状固体21.25g (卿78. 5-80. 3)。
NMR (300MHz, CDCI3) S 1,63 (6H, s), 2.22 (2H, quent.), 3.17 (2H, t), 3.67 (2H, t), 7.50, 7.92 (2H each, d), 12.3 (1H, s, br).
实施例五4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲 基苯乙酸(v)的合成
将TEBA50g， a, a-二苯基-4-哌啶甲醇(101. 8g， 0. 335mol) ， 2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸，0. 355tnol和800ml水加入反应瓶中，控制温 度不高于40度，滴加40X的氢氧化钠溶液调节至pH 8.0，并保持温度不超过40 。C，通过滴加Na0H水溶液控制pH8. 0至反应结束，TLC控制反应终点。待反应完全 后用盐酸中和反应液至pH5.0，用二氯甲烷萃取300mh2,无水硫酸钠干燥，减压 蒸干溶剂得到该步产品200g。 IR(KBr)3422， 3057,2965, 1677,1604,1570, 1470, 1448， 1406, 1363,1249,1189, 1099, 750, 705cm.1 。 & NMR (CDC13):7.75 (d,2H)， 7,4(m，6H), 7.2 (m,4H) ,7.2 (m， 2H), 3.9 (br.s,2H),3.2(m ，2H), 2.9(m,2H),2.6 (m,2H), 2.4(m，2H)，1.9(m ，3H),1.8 (m,2H)，1.44(s,6H),1.4(m,2H)。
实施例六 八
其他条件同实施例五，将反应的a, a-二苯基-4-哌啶甲醇的量改为 81.44g、 112g、 152.7g，同法处理产品的量分别为151g、 198g、 192g 实施例九 十
其他条件同实施例五，转移催化剂改为四丁基溴化铵50g、苄基三乙基氢氧
化铵50g，产品得量分别为199.3g， 198.5g。
'实施例十一 十三
其他条件同实施例五，反应时间分别是3、 12、 18小时，产物的量分别是 175g、 198.2g、 199.4g。 实施例十四 十五
其他条件同实施例五，反应的温度在10、 6(TC，产物的量分别是122g、 118. 2g 实施例十六 十八
其他条件同实施例五，pH控制在7. 0、 10. 0、 12. 0产物的量分别是130. 4g、 189.3g、 145. 7g
实施例十九盐酸非索非那定的合成
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙酸
(0. 7g， L31画l)溶于30ml乙醇中，加入氢氧化钠(0. 06g， 1.5顯o1)和水
5ml，冷却至5。C,分次加入Na朋4(0. 105g， 2. 77固o1)，然后逐渐升至室温反应
3小时，用盐酸调pH5，减压蒸干溶剂，加入水二氯甲垸，萃取，有机层用水洗
涤，硫酸镁干燥，蒸干溶剂后，加入乙醇溶解，然后用盐酸乙醇调pH2.5-3，有
白色结晶体析出，过滤，，滤饼再加入无水丙酮回流l小时，冷却，过滤，滤饼
于45 50'C减压干燥8h，得目标产物(0.68g)， mp: 197 199°C。
XR《KBr》3403, 3058, 2971,"肌1634* 1492, 1471, 1448, i393, 1227, U50, 1099, 1069, 839, 750, 706 cm-i; 1H N舰(CDC1;j3 s 7,50 漆共，j 8-2 H:s》，7,3 {m, 8H} , 7-2
《ra, 2S〗，4,66《t, 1H, J丝5 6 H2〗，3.5《m, 2H), 3.0《m, 4H), 2*8《W, 2H), i'7 (m, 8H), 1*53《s, 6H);
"C NMRCDCl3》S 1B1山3U7", 146*1, 1化4, 129,S, 128*0, 127 4, 127*2, 79,9, 73-9, 57*0, 54山42*7, 36,8, 27 !■,
MS (CI, CT4}斑/豕《rei*. intensity) S02《MH+, 50〗,485《33》r 484《100〗，458 (25), 454 (33》* 424 <17}.
权利要求
1.非索菲那定的中间体的合成方法，该中间体的结构式为id="icf0001" file="S2007100931338C00011.gif" wi="116" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)，其特征在于所述方法如下将2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)，和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇，经相转移催化，在碱性的环境下缩合反应生成4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(化合物v)，反应的2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸、α，α-二苯基-4-哌啶甲醇、相转移催化剂、NaOH质的量之比为1∶0.8～1.5∶0.1～1.0∶1.5～2.5；反应的温度在10～60℃，反应时间是3～18小时。
全文摘要
一种非索菲那定的中间体的合成方法，中间体为4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)。该方法是以甲基丙烯醇乙酸酯，苯为原料，经付克烷基化反应合成中间体i后，利用苯乙醇的邻对位定位效应及两个甲基增加空间位阻，经付克酰基化反应得中间体相对较纯的中间体ii；经碱水解得中间体iii，再经高锰酸钾氧化得中间体iv；相转移催化，碱性条件下缩合生成中间体v，v经硼氢化钠还原，成盐得非索菲那定。该方法工艺流畅、路线短，收率高、成本低、环境友好，是一条工业化可行的路线。
文档编号C07D211/00GK101182306SQ20071009313
公开日2008年5月21日 申请日期2007年12月14日 优先权日2007年12月14日
发明者苇 卢, 甘孟瑜, 超 陈, 陈奉强, 利 马 申请人:重庆大学