作为p2x7离子通道阻滞剂的4,5－二氢－咪唑的制作方法

专利名称：作为p2x7离子通道阻滞剂的4,5－二氢－咪唑的制作方法
发明
背景技术：
领域本发明涉及一系列二氢-咪唑(本文中亦称为咪唑啉)化合物。更具体而言，本发明涉及一系列具有特定几何构型的新的4，5-二苯基-2-氨基-4，5-二氢-咪唑衍生物。本发明还涉及制备这些化合物的方法。本发明的化合物为P2X7离子通道阻滞剂，因此可用作药物，尤其是在包括炎症性肠病、类风湿性关节炎在内的各种具有炎性的疾病和与中枢神经系统有关的疾病如中风、阿尔茨海默病等的治疗或预防中。
背景技术：
P2X7受体是一种配体门控通道，它存在于各种类型的细胞中，多数系被认为与发炎/免疫过程有关的细胞类型。特别地，已知巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)具有P2X7受体位点。细胞外核苷、特别是三磷酸腺苷对P2X7的激活导致释放白介素-1β(IL-1β)、形成巨细胞(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体还位于提供抗原的细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺腺泡细胞(腮腺细胞)和肝细胞中。
因此，预计在P2X7受体位点具有拮抗活性的化合物会表现出抗炎活性，并且从而对因P2X7受体激活而造成的疾病具有疗效。所涉及的疾病包括类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、中风和炎症性肠病、银屑病以及各种其它存在炎症的疾病。已有报导称在热伤害如灼伤中也涉及到巨噬细胞(参见例如Schwacha，Burns第29卷，第1-14页(2003))。
如上所述，P2X7蛋白质主要局限于免疫系统细胞，如巨噬细胞和小胶质细胞，参见例如Collo等，Neuropharmacology第36卷，第1277-1283页(1997)。同样如上所述，P2X7的激活导致炎症性物质如IL-1β和IL-18的释放，参见例如Hide等，Journal of Neurochemistry第75卷，第965-972页(2000)；Perregaux等，Journal of Immunology第165卷，第4615-4623页(2000)。缺乏P2X7受体的小鼠不能经由ATP刺激释放IL-1β的事实进一步证明了这一点。参见Solle等，Journal of Biological Chemistry第276卷，第125-132页(2001)。
已有报导称一些化合物可用作P2X7拮抗剂。例如，WO99/29660和WO99/29661披露，一些金刚烷衍生物显示出对P2X7的拮抗活性，在类风湿性关节炎和银屑病的治疗中具有疗效。类似地，WO99/29686披露，一些杂环衍生物是P2X7受体的拮抗剂，可用作免疫抑制剂，在治疗类风湿性关节炎、哮喘、败血症性休克和动脉粥样硬化中有用。最后，WO00/71529披露了一些具有免疫抑制活性的取代的苯基化合物。本文中所述的所有参考文献均全文引入作为参考。
本发明的一个目的是提供一系列能调节P2X7受体的活性并从而能调节炎症介质释放的新化合物。本发明的另一个目的是提供一系列能治疗或缓解由于P2X7受体激活而导致的炎症症状的化合物。本发明还有一个目的就是提供药物组合物，其可有效治疗或预防各种疾病状态，包括与中枢神经系统有关的疾病如中风和阿尔茨海默病、炎症性肠病、类风湿性关节炎和其它存在炎症的疾病。
本发明的其它目的以及另外的适用范围通过下面的详细说明中将会变得更清楚。
发明概述因此，本发明的实施提供了一种化合物，包括所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体(rotomer)和互变异构体以及其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。本发明的化合物具有式II中所示的通式结构
其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；
R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；R5是氢，C3-8环烷基，C2-4炔基，杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁烷基，苯并吡喃基，二氢苯并二噁烷基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基，萘基或蒽基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，其中C5-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；X-Y是-(CH2)a-Z-(CH2)b-，-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-或-NHCO-，其中(CH2)任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代羟基，C1-6烷氧基，芳基氨基羰氧基，C3-8环烷基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；
Z和Z1相同或不同，且各自独立地选自O，S，NR6，NR6-NR6，-OCONH-，-NH-CO-NH-，-SO2-NH-，-(NR6)SO2-或键，其中R6选自氢，C1-6烷氧基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；a为0至2的整数，b为0至4的整数，条件是a和b的和至少为1，并且条件是当X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为S时，R、R2和R4为氢，R1和R3为苯基或对-Cl-苯基，a为0且b为1，R5不是氢或苯基；和当X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键时，R、R2和R4为氢，R1和R3为苯基，a为0且b为1，R5不是氢。
另一方面，本发明还提供了治疗疾病的方法，所述疾病选自炎症性肠病、类风湿性关节炎和与中枢神经系统有关的疾病，该方法包括向需要这类治疗的患者施用治疗有效量的本文所述的式(II)化合物，所述式(II)化合物包括其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的载体组合。但是，从本发明的这一方面来说，式(II)的通式范围包含的所有化合物均可用在本发明的方法中。
另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐以及与之组合的至少一种药学上可接受的载体，用于治疗选自以下的疾病炎症性肠病、类风湿性关节炎和与中枢神经系统有关的疾病，其中所述的化合物是本文中所描述的式(II)化合物，包括其药学上可接受的盐，其任选地与药学上可接受的载体组合。同样地，式(II)的通式范围包含的所有化合物均可用在本发明的组合物中。
发明详述本文中所用的术语具有以下含义本文中所用的表述“C1-6烷基”包括甲基和乙基以及直链或支链的丙基、丁基、戊基和己基。具体的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。衍生的表述如“C1-4烷氧基”、“C1-4烷氧基C1-4烷基”、“羟基C1-4烷基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷氧基羰基C1-4烷基”、“C1-4烷氧基羰基”、“氨基C1-4烷基”、“C1-4烷基氨基”、“C1-4烷基氨甲酰基C1-6烷基”、“C1-4二烷基氨甲酰基C1-4烷基”、“单-或二-C1-4烷基氨基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基羰基”、“二苯基C1-4烷基”、“苯基C1-4烷基”、“苯基羰基C1-4烷基”和“苯氧基C1-4烷基”应作相应的理解。
本文中所用的表述“C2-6链烯基”包括乙烯基以及直链或支链的丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。类似地，表述“C2-6炔基”包括乙炔基和丙炔基以及直链或支链的丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文中所用的表述“C1-6全氟烷基”意指所述烷基中所有的氢原子均被氟原子替代。举例性的实例包括三氟甲基和五氟乙基以及直链或支链的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。对衍生的表述“C1-6全氟烷氧基”应作相应的理解。
本文中所用的表述“C3-8环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文中所用的表述“C3-8环烷基C1-6烷基”意指本文中所定义的C3-8环烷基被进一步连接到本文中所定义的C1-6烷基上。代表性实例包括环丙基甲基、1-环丁基乙基、2-环戊基丙基、环己基甲基、2-环庚基乙基和2-环辛基丁基等。
“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘。
本文中所用的表述“患者”意指温血动物，如大鼠、小鼠、犬、猫、豚鼠以及灵长类动物如人。
本文中所用的表述“药学上可接受的载体”意指无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅剂或其它与本发明的化合物混合以便形成药物组合物、即一种能施用于患者的剂量形式的物质。此类载体的一个实例是药学上可接受的通常用于胃肠外施用的油。
本文中所用的术语“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的盐可用在医药制剂中。但是，在本发明的化合物或它们药学上可接受的盐的制备中可以使用其它的盐。本发明化合物的适当的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液相混合而形成，所述的酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水杨酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。也可以形成酸式金属盐，如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。另外，由此形成的盐可以以单-或二-酸盐的形式存在，亦可以以水合的形式或基本上无水的形式存在。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适当的有机配体形成的盐，如季铵盐。
表述“立体异构体”是一个通用术语，用于仅在原子的空间取向上有差别的单个分子的所有异构体。通常它包括镜像异构体，所述镜像异构体通常是由于存在至少一个不对称中心而形成的，(对映体)。当本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们还可以以非对映异构体的形式存在，一些单个分子还可以以几何异构体(顺式/反式)的形式存在。应当理解，所有这类异构体和其任意比例的混合物均包括在本发明的范围内。
广义而言，术语“取代的”意在包括有机化合物的所有允许的取代基。在本文所披露的几个具体实施方案中，术语“取代的”意指被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6全氟烷基、羟基、-CO2H、酯、酰胺、C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷氧基、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低基烷基和-N(低基烷基)2。但是，本领域技术人员已知的任何其它适当的取代基均可用在这些实施方案中。
“治疗有效量”意指在治疗所述病症或疾患中有效的化合物量。
一方面，本发明披露了一系列具有特定治疗特性的咪唑啉化合物(本文中亦称为二氢咪唑化合物)。在本发明的这一方面，咪唑啉化合物包括所有可能的对映体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体。其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物也包含在本发明的这一方面中。本发明的咪唑啉化合物具有式I中所示的通式结构 其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；R5是氢，C3-8环烷基，C2-4炔基，杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁烷基，苯并吡喃基，二氢苯并二噁烷基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基，萘基或蒽基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，其中C5-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；X-Y是-(CH2)a-Z-(CH2)b-，-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-或-NHCO-，其中(CH2)任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代羟基，C1-6烷氧基，芳基氨基羰氧基，C3-8环烷基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；Z和Z1相同或不同，且各自独立地选自O，S，NR6，NR6-NR6，-OCONH-，-NH-CO-NH-，-SO2-NH-，-(NR6)SO2-或键，其中R6选自氢，C1-6烷氧基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；a为0至2的整数，b为0至4的整数，条件是a和b的和至少为1，并且条件是当X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为S时，R、R2和R4为氢，R1和R3为苯基或对-Cl-苯基，a为0且b为1，R5不是氢或苯基；和当X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键时，R、R2和R4为氢，R1和R3为苯基，a为0且b为1，R5不是氢。
在本发明的一个优选实施方案中，披露了一种化合物，包括所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体以及其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。该实施方案的化合物具有式II中所示的通式结构 其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；R5是氢，C3-8环烷基，C2-4炔基，杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁烷基，苯并吡喃基，二氢苯并二噁烷基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基，萘基或蒽基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，其中C5-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；X-Y是-(CH2)a-Z-(CH2)b-，-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-或-NHCO-，其中(CH2)任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代羟基，C1-6烷氧基，芳基氨基羰氧基，C3-8环烷基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；Z和Z1相同或不同，且各自独立地选自O，S，NR6，NR6-NR6，-OCONH-，-NH-CO-NH-，-SO2-NH-，-(NR6)SO2-或键，其中R6选自氢，C1-6烷氧基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；a为0至2的整数，b为0至4的整数，条件是a和b的和至少为1，并且条件是当X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为S时，R、R2和R4为氢，R1和R3为苯基或对-Cl-苯基，a为0且b为1，R5不是氢或苯基；和当X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键时，R、R2和R4为氢，R1和R3为苯基，a为0且b为1，R5不是氢。
在本发明的一个实施方案中，优选这样的式(II)化合物，其含有的X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为NR6，其中R6为氢或甲基，且a为0或1，b为1。在本发明的这一实施方案中，特别优选这样的式(II)化合物，其进一步含有的R1和R3为苯基，R4为氢，R2为氢或甲基。因此，该优选实施方案中的化合物可以概括地用式(III)表示
如本文所述，在式(III)中，R2和R6为氢或甲基，a为0或1，R和R5如上文所定义。本发明该实施方案的一些具体化合物列举如下[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]苄基胺，顺式-4，5-二苯基-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4，5-三氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，6-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(3，4-二氟苄基)氨基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，5-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氯-2-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-溴苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-溴苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-二苯基-2-(2-三氟甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-三氟甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲氧基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲氧基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲氧基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(环己基甲基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(N-苄基，N-甲基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，和2-(4-氟苄基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸苯酯。
在上述实施方案的另外一个特征中，式(III)的顺式-4，5-二苯基-咪唑啉化合物上的苯基部分各自被1至3个卤素所取代且R基团为氢。在该实施方案中，适当的卤素为氟、氯或溴。因此，根据本发明该实施方案的这一方面，该化合物概括地用式(IV)表示 如上所述，在式(IV)中，Ra为卤素，R2和R6为卤素或甲基，a为0或1，R5如上文所定义。本发明该实施方案的一些具体化合物列举如下顺式-4，5-双(2-氟苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氟苯基)-2-(3-甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氟苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氟苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-4-甲基-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-4-甲基-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氯苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氯苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氯苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氯苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氯苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氯苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氯苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氯苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氯苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-溴苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-溴苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，和顺式-4，5-双(2-溴苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑。
在本发明上述实施方案的另外一个特征中，式(III)的顺式-4，5-二苯基-咪唑啉化合物上的苯基部分各自被1至3个C1-4烷基所取代且R基团为氢。在该实施方案中，优选的C1-4烷基为甲基。因此，本发明该实施方案的一些具体化合物列举如下顺式-4，5-双(2-甲基苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-双(2-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-甲基苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-甲基苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-甲基苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-甲基苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，和顺式-4，5-双(4-甲基苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑。
在本发明的另一个实施方案中，化合物中R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环。在该实施方案中，R、R2和R4为氢。因此，根据本发明该实施例的这一方面，化合物概括地用式(V)表示 如上所述，在式(V)中，R6为氢或甲基，a为0或1，R5如上文所定义。
本发明该实施方案所包含的一些具体化合物列举如下(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基胺，(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-氟苄基)胺，(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-氟苄基)胺，和(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3，4-二氟苄基)胺。
在本发明的另一个实施方案中，优选这样的式(II)化合物，其含有的X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为NR6，其中R6为氢，且a为0，b为2。在本发明的该实施方案中，特别优选这样的式(II)化合物，其进一步含有的R1和R3为苯基，R、R2和R4为氢。因此，该实施方案中的化合物可以概括地用式(VI)表示
在式(VI)中，R5如上文所定义。本发明该实施方案中的一些具体化合物列举如下顺式-4，5-二苯基-2-[(2-苯基)乙基]氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[2-(2-氟苯基)乙基]氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，和顺式-4，5-二苯基-2-[2-(4-氟苯基)乙基氨基]-4，5-二氢-1H-咪唑。
在本发明的另一个实施方案中，优选这样的式(II)化合物，其含有的X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键，且a为0，b为2至4。在该实施方案中，亚甲基CH2任选地被羟基、甲基或苯基所取代。另外，在本发明的该实施方案中，特别优选这样的式(II)化合物，其进一步含有的R1和R3为苯基或吡啶基，其中苯基任选地被氟所取代，R和R4为氢，R2为氢或甲基。因此，该实施方案中的化合物可以概括地用式(VII)表示 在式(VII)中，如上所述，Rb为氢、羟基、甲基或苯基，R1和R3独立地为苯基、吡啶基或被氟取代的苯基，R2为氢或甲基，R5如上文所定义。本发明该实施方案的一些具体化合物列举如下顺式-4，5-二苯基-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(2-氟苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3-氟苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-氟苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(2-氯苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3-氯苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-氯苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3，4-二氯苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-苯基乙烷-1-醇，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(2-甲基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3-甲基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-甲基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-((2S)-苯基)丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-三氟甲基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[2-(2-吡啶基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[2-(3-吡啶基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[2-(4-四氢吡喃基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(2-氟苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(2-氯苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3-甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3，4-二-三氟甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-4-甲基-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[(2-噻吩-2-基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-苯乙基-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-[2-甲基-(2S)-苯基)-丙基]-顺式-4，5-二-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐，2-[2，2-二苯基乙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐，2-[1-甲基-2-苯基乙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐，2-[3-苯基-丙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐，和2-[4-苯基-丁基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，优选这样的式(II)化合物，其含有的X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键，且a为0，b为1。在该实施方案中，亚甲基CH2任选地被羟基、甲氧基、甲基或苯基氨基羰氧基所取代。此外，(CH2)可以任选地被至少两个碳原子所取代，所有这些一起形成一个环。例如，当CH2被两个碳原子取代时，所有这些形成一个环丙基环。类似地，当CH2基团被三个碳原子取代时，所有这些形成一个环丁基环等。特别优选的是环丙基。
另外，在本发明的该实施方案中，特别优选这样的式(II)化合物，其含有的R1和R3为苯基或吡啶基，其中苯基任选地被氟所取代，R和R4为氢，R2为氢或甲基。因此，该实施方案中的化合物可以概括地用式(VIII)表示
在式(VIII)中，如上所述，Rc为氢、羟基、甲氧基甲基或苯基氨基羰氧基，R1和R3独立地为苯基、吡啶基或氟代苯基，R2为氢或甲基，R5如上文所定义。另外，也如上所述，Rc是一个具有两个或更多碳原子的碳链，它可以与它所连接的碳原子形成环。因此，当Rc是两个碳原子的链时，它可以与它所连接的碳原子形成环丙基环。这一类型的通式结构可以用式VIIIA表示 本发明该实施方案的一些具体化合物列举如下顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟-4-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲基-5-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，3-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，6-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，6-二氟-3-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(2，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(3，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(3-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟-3-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-6-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氯-4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(4-氯苯基)-1-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-{(4-氯苯基)-1-甲基}乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(4-氯苯基)-1-环丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1-环丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-溴苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-三氟甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4，6-三甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，3-二甲氧基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二甲氧基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲磺酰基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(1-苯基)-(1S)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(1-苯基)-(1R)-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(4-异丁基苯基)-1-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(1-(4-氯苯基)-1-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-苯基-1-环丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-萘-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(甲氧基-苯基-甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(2-氟联苯-4-基)-1-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-(4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇，苯基-氨基甲酸顺式-(4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲基酯，
1-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吡啶-2-酮，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(3-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(3，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(2，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(2-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-甲基-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，和2-茚满-2基甲基-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，优选这样的式(II)化合物，其含有的X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为S，且a和b为0或1。此外，在本发明的该实施方案中，特别优选这样的式(II)化合物，其进一步含有的R1和R3为苯基或吡啶基，R和R4为氢，R2为氢或甲基。因此，该实施方案中的化合物可以概括地用式(IX)表示 在式(IX)中，如上所述，R1和R3独立地为苯基或吡啶基，R2为氢或甲基，a和b为0或1，且R5如上文所定义。该实施方案的这一方面所包含的一些具体化合物可以列举如下顺式-4，5-二苯基-2-[(苯基硫基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(苄基硫基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(苄基硫基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-4-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-6-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-苯基-2-(2，5-二氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，6-二氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-溴苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-溴苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-溴苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-碘苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二甲基苄基)硫基-4，5-氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，3，5，6-四甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-苯基-2-(2，3，4，5，6-五甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-异丙基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-叔丁基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-三氟甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-三氟甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-三氟甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，5-二-三氟甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-三氟甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-二苯基-2-(4-三氟甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，5-二甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-苯氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-苄氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二苄氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-苯基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(萘-1-基)甲硫基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(2-甲基萘-1-基)甲硫基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(蒽-9-基)甲硫基]-4，5-二氢-1H-咪唑，4-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫甲基]苯甲酸乙酯，和2-苯基硫甲基-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
在本发明的另一个实施方案中，优选的这样式(II)化合物，其含有的X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为O，且a和b为0、1或2。此外，在该实施方案中，(CH2)任选地被甲基、正丙基或环丙基所取代。此外，在本发明的该实施方案中，特别优选这样的式(II)化合物，其进一步含有的R1和R3为苯基或被氟或甲氧基取代的苯基，R、R2、R4为氢或甲基。因此，该实施方案中的化合物可以概括地用式(X)表示 在式(X)中，如上所述，R1和R3独立地为苯基或被氟或甲氧基取代的苯基，R、R2、R4为氢或甲基，a和b为0、1或2，且R5如上文所定义。此外，一个或多个(CH2)基团任选地被甲基、正丙基或环丙基所取代。该实施方案的这一方面所包含的一些具体化合物可以列举如下
顺式-4，5-二苯基-2-[(2-苯乙基氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-苄氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苄氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲基苄氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲氧基苄氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-三氟甲基苄氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4，5-二甲基-2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(1二苯氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4二甲基-2-[(2-氯苯氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-甲氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-甲氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-异丙氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-异丙氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1-乙炔基-1-丁氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[[(环丙基)甲氧基]甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(二环丙基甲氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1-环丙基-1-乙氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(环丁氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环戊氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(环戊基甲氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1-环戊基-1-乙氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环己基氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
顺式-4，5-二苯基-2-环己基氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环庚基氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环辛基氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(四氢吡喃-4-基氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(四氢吡喃-4-基氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1，3-二噁烷-5-基)氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1-苯并吡喃-4-基氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑啉，顺式-4，5-二苯基-2-(环己基甲氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(2-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-1，4-二甲基-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-1，5-二甲基-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(4-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，和顺式-(5-甲氧基苯基-4-苯基)-2-[[(环戊基)甲氧基]甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑。
最后，在上面的实施方案中，还优选这样的式(X)化合物，其含有的R1和R3为苯基、甲基或吡啶基，R为氢，且R2和R4为氢或甲基。该优选实施方案中所包含的一些具体化合物列举如下2-(苯氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，2-(3-氟苯氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，2-(苄氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，2-(3-氟苄氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，2-苯氧基甲基-(顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，和2-环己基氧基甲基-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
另一个方面，本发明还披露了一种化合物，包括所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体以及其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物，所述化合物具有式XI所示的通式结构 其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，
-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；且R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；A和D相同或不同，且各自独立地为CH2，NH，O或S；B为CH或N；且E，F，G和H相同或不同，且各自独立地为CH或N。
在本发明的一个优选的方面，本发明该方面的化合物优选以以下取代基为特征R为氢；R1和R3均为苯基；R2和R4相同或不同，且各自独立地为氢或甲基；A和D相同或不同，且各自独立地为CH2或NH；B为CH；且E，F，G和H为CH。
作为本发明该方面的一个举例性化合物，可具体列举出以下化合物2-茚满-2-基-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
本发明的化合物可以由本领域技术人员所熟知的任何方法合成。具体而言，制备本发明的化合物所用的若干起始原料是已知的或本身是可商购获得的。本发明的化合物和若干前体化合物也可以用文献中所报导的用于制备类似化合物的方法来制备。参见例如Sharaf，M.A.，等，J.Chem.Research(S)，1996，322-323，其披露了几个前体化合物的制备方法。美国专利No.4,379,159和4,308,277中也披露了几个2-硫基取代的-4，5-二氢-1H-咪唑的制备方法。德国专利No.DE 27 01 372和DE 28 54 428以及欧洲专利No.0 000 208也披露了几个其它咪唑衍生物。这些参考文献中的每一个均被全文引入本文中作为参考。
此外，有几个2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑已有报导；参见例如Sharaf，M.A.等，Phosphorus，Sulfur，and Silicon，1994，92，19-27；和Hammouda，H.A.，等，Gazz.Chim.Ital.，1984，114，201-204。类似地，几个2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑的衍生物也已有报导；参见例如Isobe，T.，等，Chem.Commun.，2001，243-244；和Isobe T.，等，J.Org.Chem.，2000，65，7774-7778。
更具体而言，本文中所披露的化合物可按照以下流程

图1-11中的方法进行合成，除非另有说明，否则其中X、Y、Z、R1、R2、R3和Ra取代基如式(II)中所定义或者如式(III)至(X)中所定义。
一般而言，本发明的化合物、即咪唑啉衍生物可以用1，2-二氨基乙烷衍生物作为起始原料进行合成，所述衍生物按照流程图1中所示的方法进行制备。因此，流程图1阐述了一类1，2-二苯基-二氨基乙烷衍生物3的合成，其中R1和R3相同，即均为取代的或未取代的苯基。在这种情况下，取代基R2和R4为氢。根据该方法，使适当的取代的苯甲醛1与乙酸铵在适当的反应条件下进行反应，生成中间体2，进一步使中间体2与硫酸反应，生成顺式-1，2-二氨基乙烷衍生物3，即合成本发明的各种4，5-二苯基-咪唑啉化合物的起始原料。本文中所述的偶联反应可以利用本领域已知的任何方法来实现。一般而言，该步骤在升高的温度下进行，通常该温度为约80℃至150℃，反应时间足够长以便使反应完全。通常，根据反应温度的不同，该反应进行约8至16小时或更长的一段时间。
然后，使偶联产物2粗品与适当的酸如硫酸在升高的温度下反应，生成二氨基化合物3。该反应也可以采用本领域已知的任何方法进行。通常，该反应在约80℃至150℃的升高的温度下进行。其中R1和R3基团相同的各种其它二氨基化合物3可以用流程图1中的方法并使用所需的醛来合成。
流程图1 或者，起始原料1，2-二氨基化合物也可以按照流程图2中给出的步骤进行合成。根据该方法，可以制备出一类广泛得多的二氨基化合物8。
在流程图2的步骤1中，1，2-二酮基化合物4首先与硫酰胺接触，生成噻二唑-1，1-二氧化物5。该反应一般在酸如氯化氢存在下以及任何本领域公认的溶剂如甲醇存在下进行。该反应一般可在环境条件下进行。
然后噻二唑-1，1-二氧化物5可以被适当的取代基进行取代，生成取代的衍生物6。一般而言，流程图2中所述的方法适用于制备单取代的衍生物6。因此，例如，可以使中间体5与适当的格氏试剂如R2MgBr接触，生成烃基化的衍生物6(即，其中R2是适当的烷基或芳基，R4是氢)。该使用格氏试剂的取代反应使用本领域中公知的条件进行，如在醚溶剂中、在约-10℃至20℃的温度下进行。类似地，可以用另一个格氏试剂如R4MgBr进一步处理该格氏产物，生成二取代的二胺，所述二取代的二胺可用于制备本发明的各种其它二取代的咪唑啉化合物(即，其中R4如本文中所定义)。
流程图2
在流程图2的步骤3中，使取代的衍生物6经受还原条件，生成产物7。例如，将6在本领域公认的溶剂如甲醇中用硼氢化钠处理，生成产物7，产物7可以在酸性反应条件下裂解，生成二胺8。
流程图2A阐述了流程图2的一个变化形式，其中给出了四取代的-1，2-二胺的制备方法。因此，使噻二唑-1，1-二氧化物5与两摩尔当量的格氏试剂接触，生成四取代的-噻二唑-1，1-二氧化物7A，使该产物进一步在酸性反应条件下裂解，生成四取代的-1，2-二胺8A，其中R4与R2相同。
流程图2A 或者，如上所述，还可以按照与流程图2或流程图2A中所示方法类似的方式制备含有不同的R2和R4基团的1，2-二胺，方法是在流程图2B中所示的两个独立的步骤中使中间体5与两种不同的格氏试剂相接触。
流程图2B 流程图3阐述了可用于制备本发明的一类咪唑啉化合物的通用方法，在这类咪唑林化合物中，X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，且其中Z为NR6，a为0。可采用类似的方法加以本领域公知的适当变动来制备本发明的各种其它化合物。
因此，在流程图3的步骤1中，使二胺化合物8与二硫化碳在适当的反应条件下接触，生成咪唑啉-2-硫酮衍生物9。环化作用可通过本领域已知的任何方法来实现。通常，该反应在约80℃至100℃的升高的温度下进行，优选在适当溶剂如无水乙醇等存在下进行。
在流程图3的步骤2中，利用任何已知的甲基化试剂如甲基碘使咪唑啉-2-硫酮衍生物9甲基化，生成硫甲基衍生物10，硫甲基衍生物10又进一步与适当的保护剂接触，生成N-保护的衍生物11。本领域已知的各种N-保护基团均可用于该步骤，参见例如T.Greene的Protecting Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，第2版，1991。流程图2的步骤3显示了使用叔-丁氧基羰基(Boc)基团的N-保护。这可以通过用二碳酸二叔丁酯处理硫甲基衍生物10来实现。该N-保护反应通常于碱如三乙胺和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下在适当的有机溶剂如二氯甲烷中进行。
流程图3 在流程图3的步骤4中，使N-保护的硫甲基-咪唑啉衍生物11与所需的氨基化合物反应，生成N-保护的-2-氨基-咪唑啉衍生物12。该反应一般可使用本领域已知的任何方法来实现。例如，使衍生物11与适当的胺在本领域公认的溶剂如甲醇或乙醇中于适当的反应温度下接触。一般而言，适当的反应温度为约80℃至120℃，但是，也可以使用更低或更高的温度，这取决于所用的咪唑啉化合物11和氨基化合物。最后，将Boc基团在酸性反应条件如盐酸下适当地裂解，生成2-氨基取代的咪唑啉13。或者，在一定的反应条件下，硫甲基咪唑啉11可以被胺化，保护基团在同一步骤中被裂解，生成流程图4A所示的2-氨基取代的咪唑啉13。
流程图4阐述了另一种供选择的制备本发明的一些N-取代的咪唑啉化合物的方法。该方法特别适合于那些其中X-Y为-NHCO-的化合物。
流程图4 在流程图4的步骤1中，通过与上述制备衍生物11的方法相似的方法制备N-保护的硫甲基衍生物14。然后使硫甲基衍生物14与氨接触，生成2-氨基咪唑啉化合物15。该反应可用本领域已知的任何方法来实现。例如，氨基化可以通过使N-保护的硫甲基衍生物14与氨在有机溶剂如乙二醇中、在压力下、于约100℃至130℃的温度下反应而进行。一般而言，在该步骤中，N-保护的基团也被裂解。因此，在流程图4的步骤2中，咪唑啉环中的氮再次如上所述用Boc基团保护。
在流程图4的步骤3中，将氨基基团使用任何已知的羧基化剂酰胺化。例如，该反应可以在适当的酸接受体如三乙胺存在下利用酰氯方便地进行。也可以使用其它酰化剂活化剂或碱，如DMAP。通常，该反应在非质子有机溶剂如二氯甲烷或烃溶剂如己烷、石油醚或其混合物中进行。最后，如上所述，N-保护基团在流程图4的步骤4中被除去。
流程图5阐述了制备本发明的各种咪唑啉化合物的方法，在这些咪唑啉化合物中，X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，Z为O、S NR6，或者Z为键，且a为0或1，b为1或2。该方法特别适合于那些其中a为1的化合物。
流程图5 在流程图5中，起始原料1，2-二氨基乙烷衍生物8B可以用流程图2B中的方法制备。然后使二胺8B与羧酸酯衍生物19接触，生成咪唑啉化合物20。在羧酸衍生物19中，Rd为C1-4烷基，优选为甲基或乙基。8B与19的缩合可以用本领域已知的任何方法来进行。但是，现在已经发现，使8B与19在烷基铝试剂如三甲基铝存在下接触提供了一种方便的制备20的方法。该缩合通常可以在烃溶剂如甲苯中于惰性气氛下在约50℃至80℃的温度下进行。该缩合反应还可以利用各种其它羧酸酯等效物如腈、酰卤、优选酰氯或酰基溴、羧酸酐、混合羧酸酐等来进行。一个用腈进行的这类缩合反应的实例如流程图5A中所示。
流程图5A 流程图5A中所示的反应特别可用于制备其中Z为O、a为1且b为0的化合物20。该反应基本上在上文关于流程图5所述的类似条件下进行。
在流程图6中，咪唑啉硫酮9A被转换成本发明的咪唑啉化合物21，其中X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为S且a为0。起始化合物9A可以用上文流程图3中给出的制备中间体9的方法并使用1，2-二氨基乙烷化合物8B来合成。
流程图6 一般而言，使咪唑啉硫酮9A与卤化物如R5(CH2)bCl在适当的有机溶剂中、优选地在升高的温度下反应，生成产物21。适当的有机溶剂包括醇如乙醇或卤化溶剂如氯乙烯以及它们的混合物，优选的溶剂是乙醇。该反应适当地在约80℃至100℃的温度下进行。
流程图7阐述了另一种制备咪唑啉化合物23的方法，在所述的咪唑啉化合物23中，X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键，a为0。在流程图7的步骤1中，起始原料之一腈中间体23是通过于适当的酸如盐酸存在下用甲醇处理适当的腈化合物22而制备的。
在流程图7的步骤2中，然后使中间体23与1，2-二氨基乙烷化合物8B反应，优选在高于环境温度的温度下反应，生成本发明的咪唑啉化合物24。该反应一般在醇溶剂如乙醇中于约80℃至100℃的温度下进行。
流程图7
流程图8给出了本发明的一个特定类型的咪唑啉化合物的制备方法，在这些咪唑林化合物中，X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键，a为0，b为2，且R5为苯基或取代的苯基，其中Ra为本文中所定义的任何适当的取代基。另外，亚甲基之一被羟基所取代。
在流程图8中，化合物25可以按照流程图7的方法并利用乙腈作为起始的腈化合物22来进行制备。然后将咪唑啉化合物25中的氮原子按照上述方法用叔-丁氧基羰基(Boc)加以保护。然后使N-保护的咪唑啉化合物26与负碳离子供体如正-丁基锂反应，使所得的26的阴离子与苯甲醛或取代的苯甲醛反应。该反应一般在低于环境温度的温度下如在约-70℃至-40℃的温度下、通常在氮或氩惰性气氛中进行。然后使所得产物27与适当的酸接触，除去N-保护基团，生成咪唑啉化合物28。
流程图8 本发明的咪唑啉化合物也可以用本领域已知的任何固相合成方法来制备。任选地，固相合成方法还可能涉及任何已知的平行或组合方法以便可以制备出各种咪唑啉化合物。一个这类固相方法如流程图9中所示。
在流程图9中，使1，2-二氨基乙烷化合物8B与固相树脂反应，生成中间体29，然后使该中间体与所需的羧酸缩合，生成咪唑啉化合物32。也可以采用该方法的变化形式来制备本文中所述的各种其它咪唑啉化合物。更具体而言，按照流程图1-8制备的咪唑啉化合物也可以用固相方法和利用其中所给出的类似步骤来制备。
以类似的方式，也可以用与流程图9中所述方法非常类似的方法来制备本发明的N-取代的咪唑啉化合物。这在流程图9A中阐述。
流程图9 在流程图9A中，首先使1，2-二氨基乙烷化合物8B与固相树脂反应，生成中间体29，然后使中间体29与所需的醛在适当还原剂如氰基硼氢化钠存在下、在酸如乙酸和适当的溶剂或溶剂混合物(例如二氯甲烷、原甲酸三甲酯(TMOF)或它们的混合物等)存在下反应。然后如本文所述将N-取代的化合物30A从固相树脂上裂解下来，得到化合物31A，然后将化合物31A与适当的含一个碳的缩合剂如甲亚胺酸乙酯(ethyl formimidate)盐酸盐或任何其它已知的缩合剂缩合，生成N-取代的咪唑啉化合物32A。
流程图9A
流程图10阐述了本发明的一种特定类型的咪唑啉化合物的制备方法，在这些咪唑啉化合物中，取代基R1和R3不同。因此，按照流程图10中给出的一系列步骤，可以制备1，2-二氨基-乙烷37。以类似的方式，用适当的羧酸33和格氏试剂为起始原料可以制备各种其它1，2-二氨基-乙烷化合物。然后将二胺37与所需的羧酸衍生物38缩合，生成本发明的咪唑啉化合物39，其中R5，Z，Ra，a和b如本文中所定义。37与38的缩合可以用流程图5中所述的方法进行。另外，可以用上文所述的任何已知的羧酸等效物代替羧酸脂37，参见流程图5A。
流程图10 最后，流程图11给出了N-取代反应以生成本发明的N-取代的咪唑啉化合物。本领域已知的任何N-取代反应均可用在该方法中。因此，使按照流程图1-10中给出的任何方法制备的咪唑啉化合物IIA与适当的试剂R-Hal反应，生成本发明的N-取代的化合物II，其中R如本文中所定义，但不是氢。试剂R-Hal为本领域已知的适合于N-取代反应的任何试剂。因此，Hal优选为卤素如氯或溴，但也可以使用任何其它适当的离去基团。例如，咪唑啉化合物可以与酰化剂如酰氯反应，生成N-酰胺衍生物。类似地，采用各种氯甲酸酯的反应生成氨基甲酸酯衍生物，使用烷基或芳基卤化物的反应则生成烷基或芳基衍生物。
流程图11 另一方面，本发明还提供了一种治疗疾病的方法，所述疾病选自炎症性肠病、类风湿性关节炎和与中枢神经系统有关的疾病，该方法包括向需要这类治疗的患者施用治疗有效量的式(II)的化合物 其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；R5是氢，C3-8环烷基，C2-4炔基，杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁烷基，苯并吡喃基，二氢苯并二噁烷基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基，萘基或蒽基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，其中C5-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；X-Y是-(CH2)a-Z-(CH2)b-，一(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-或-NHCO-，其中(CH2)任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代
羟基，C1-6烷氧基，芳基氨基羰氧基，C3-8环烷基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；Z和Z1相同或不同，且各自独立地选自O，S，NR6，NR6-NR6，-OCONH-，-NH-CO-NH-，-SO2-NH-，-(NR6)SO2-或键，其中R6选自氢，C1-6烷氧基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；a为0至2的整数，b为0至4的整数，条件是a和b的和至少为1，或其药学上可接受的盐，任选地以及与之组合的药学上可接受的载体。
在本发明方法的一个具体实施方案中，能够用本发明的化合物有效治疗的疾病为炎症性肠病。在另一个实施方案中，能按照本发明的方法治疗的疾病状态为类风湿性关节炎。
在另一个实施方案中，与中枢神经系统(CNS)有关的各种疾病状态能用本发明的化合物治疗。具体的CNS疾病包括但不限于中风、阿尔茨海默病、多发性硬化、败血症性休克和头部损伤。
本文所披露的本发明化合物中所有优选的实施方案均可用在治疗本文所述的各种疾病状态的方法中。如本文所述，本发明的化合物能拮抗P2X7受体的效应，因此能减轻由于P2X7受体所造成的炎性效应。在本发明方法的另一个实施方案中，本发明的化合物可以通过本领域已知的任何方法进行施用。具体而言，本发明的化合物可通过口服、肌那、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径施用。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐以及与之组合的至少一种药学上可接受的载体，用于治疗选自炎症性肠病、类风湿性关节炎和与中枢神经系统有关的疾病中的疾病，其中所述的化合物是本文所述的式(II)化合物，包括其药学上可接受的盐，其任选地与药学上可接受的载体组合使用。从本发明的这一方面来说，式(II)的通式范围包含的所有化合物均可用在本发明的组合物中。
在本发明组合物的一个具体实施方案中，能用本发明的药物组合物有效治疗的疾病为炎症性肠病。在另一个实施方案中，能用本发明的组合物治疗的疾病状态为类风湿性关节炎。
在另一个实施方案中，与中枢神经系统(CNS)有关的各种疾病状态能用本发明的组合物治疗。如本文所述，具体的CNS疾病包括但不限于中风、阿尔茨海默病、多发性硬化、败血症性休克和头部损伤。
本文中所披露的本发明化合物的所有优选实施方案均能用于制备本文中所述的药物组合物。如本文所述，包含本发明的化合物的药物组合物能拮抗P2X7受体的效应，因此能减轻由于P2X7受体所造成的炎性效应。
优选地，本发明的药物组合物是单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊基、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口腔、胃肠外、鼻内、舌下或直肠施用，或用于吸入或吹入施用。或者，组合物可以是适于每周施用一次或每月施用一次的形式；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以被调整以提供用于肌内注射的贮库制剂。可以设计包含活性成分的可蚀解的聚合物。为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药用载体混合，例如常规的制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶质以及其它药用稀释剂如水，以便形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固态的制剂前组合物。当提及这些制剂前组合物是均匀的时，指的是活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以被容易地分为同样有效的单位剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该固态的制剂前组合物分成上述类型的包含0.1至约500mg本发明活性成分的单位剂量形式。矫味的单位剂量形式包含1至100mg、例如1、2、5、10、25、50或100mg活性成分。该新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或复合以其它成分以便提供具有延长作用优势的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量组份和外剂量组份，后者可以是前者的包层形式。所述两个组份可以用一个肠溶层分隔开，该肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并使得内组份不受影响地通过胃进入十二指肠或被延迟释放。很多物质均可用作这类肠溶层或肠溶包衣，这类物质包括许多聚合酸和聚合酸与这类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
用于口服施用或通过注射施用的其中可掺入本发明的新组合物的液体形式包括水性溶液、适当矫味的糖浆、水性混悬液或油混悬液和含有食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和类似的药物载体。用于水性混悬液的适当的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的胶质如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。
本发明的药物组合物可以通过本领域已知的任何方法进行施用。一般而言，本发明的药物组合物可通过口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径施用。本发明药物组合物的优选施用途径是鼻内途径。任何通过鼻内途径施用药物组合物的已知方法均可用于施用本发明的药物组合物。
在本文所述的各种疾病状态的治疗中，适当的剂量水平为约0.01至250mg/kg/天，优选约0.05至100mg/kg/天，尤其是约0.05至20mg/kg/天。该化合物可以按照每天1至4次的方案进行施用。
以下实施例对本发明作了进一步阐明，提供这些实施例的目的是举例说明，而绝非以任何方式限制本发明的范围。
实施例(通用描述)如以下实施例和制备例中所沿用的，本文中所用的各术语将具有所给出的含义“kg”表示千克，“g”表示克，“mg”表示毫克，“μg”表示微克，“pg”表示皮克，“mol”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“nmole”表示纳摩尔，“L”表示升，“mL”或“ml”表示毫升，“μL”表示微升，“℃”表示摄氏度，“Rf”表示保留因子，“mp”或“m.p.”表示熔点，“dec”表示分解，“bp”或“b.p.”表示沸点，“mm Hg”表示以毫米汞柱为单位的压力，“cm”表示厘米，“nm”表示纳米，“abs.”表示无水的，“conc.”表示浓的，“[α]20D”表示用在1分米测定池中获得的20℃下钠D线的比旋光，“c”表示以g/mL为单位的浓度，“THF”表示四氢呋喃，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“NMP”表示1-甲基-2-吡咯烷酮，“盐水”表示饱和氯化钠水溶液，“M”表示摩尔浓度，“mM”表示毫摩尔浓度，“μM”表示微摩尔浓度，“nM”表示纳摩尔浓度，“TLC”表示薄层色谱法，“HPLC”表示高效液相色谱法，“HRMS”表示高分辨率质谱，“lb”表示磅，“gal”表示加仑，“L.O.D.”表示干燥损失，“μCi”表示微居里，“i.p.”表示腹膜内，“i.v.”表示静脉内。
用于鉴定的一般分析技术本发明的化合物的鉴定和分离采用了各种分析技术，包括以下技术短语“在真空中浓缩或旋转蒸发”表示使用Buchi装置在20-60℃和15-30torr下的旋转蒸发，所述15-30torr的压力使用KNF Neuberger隔膜泵实现。室温缩写为“RT”。
制备型反相HPLC是在Rainin SD1设备上进行的，使用Dynamax C18柱(60A球形13μm微粒)。流动相由乙腈/缓冲液混合物组成，该缓冲液由实验方法中所列比例的蒸馏水、乙腈和三氟乙酸(TFA)组成。
1H NMR光谱是在Varian Gemini 300、Unity 300、Unity 400或Unity 500光谱仪上记录的，化学位移(δ)以ppm表示，以四甲基硅烷(0.00ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照。信号则以s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)来表示。
通过硅胶色谱(快速)法纯化是使用预充填的Isco或Biotage柱(32-63μm，60A)进行的。
质谱(MS)是在Finnigan MAT型TSQ 700质谱系统上通过在120eV下使用甲烷的化学电离(CI，120eV)获得的。以(M++1)表示的质子化分子离子列于括号内。
与质谱分析联用的液相色谱法(LC/MS)HPLC柱50×4.6mm，Hypersil BDS C183u。流动相A＝含0.05％三氟乙酸的水，B＝含0.05％三氟乙酸的乙腈，流速＝1.0ml/min，梯度＝于3分钟内5％B至100％B，在100％保持2分钟。质谱法Micromass的Lct APILC/Orthogonal Time of Flight Mass Spectrometer和Masslynx DataSystem。电离方式＝电喷雾(ESI)，源温度＝120℃，去溶剂化温度＝250℃，锥电压＝25伏，采集质量范围m/z为145至1000。对质子化分子离子(M++1)进行数值测定。
除非另行说明，否则一些中间体通过各种商业来源获得。例如，内消旋-1，2-二苯基乙烷-1，2-二胺(1)、(1S，2S)-(-)-二苯基乙烷-1，2-二胺(2)、(1R，2R)-(+)-二苯基乙烷-1，2-二胺(3)、顺式-1，2-二氨基环己烷(24)均购自Aldrich Chemical Co.。用于合成本发明化合物的各种其它中间体是按照下列制备例1至67中所给出的方法制备的。
制备例1内消旋-1，2-双-(2-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(4)将2-氟苯甲醛(40mL，0.38mol)和乙酸铵(85.0g，1.1mol)的混合物于130℃下加热6小时，然后于100℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温、混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇和95％乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即2-氟-N-[2-[(2-氟亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(2-氟苯基)乙基]苯甲酰胺(28.9g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(5.0g，10.5mmol)混悬于50％H2SO4/H2O(50mL)中并在180℃下加热过夜。在最初2小时内每30分钟加入水(每批5mL)。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到2.6g产物4。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，4.45(s，2H)，1.47(s，4H)；MSm/z 249(M++1)。
制备例2内消旋-1，2-双-(3-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(5)将3-氟苯甲醛(45.38g，0.37mol)和乙酸铵(92.0g，1.2mol)的混合物于130℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇和95％乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即3-氟-N-[2-[(3-氟亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(3-氟苯基)-乙基]苯甲酰胺(39.7g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(30.0g，63mmol)混悬于50％H2SO4/H2O(300mL)中并在170℃下加热10小时。在最初2小时内每30分钟加入水(每批5mL)。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到14.6g产物5。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.25(m，2H)，7.15-7.05(m，4H)，7.05-6.95(m，2H)，4.02(s，2H)，1.34(s，4H)；MSm/z 249(M++1)。
制备例3内消旋-1，2-双-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(6)将4-氟苯甲醛(117.8g，0.95mol)和乙酸铵(204g，2.64mol)的混合物于130℃下加热5小时。将该混合物冷却至室温，混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇和95％乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即4-氟-N-[2-[(4-氟亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(4-氟苯基)-乙基]苯甲酰胺(80.8g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(30g，63mmol)混悬于50％H2SO4/H2O(300mL)中并于180℃下加热7小时。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水(150mL)。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到8.14g产物6。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，4H)，7.10-7.00(m，4H)，3.99(s，2H)，1.52(s，4H)；MSm/z 249(M++1)。
制备例4内消旋-1，2-双-(2-氯苯基)乙烷-1，2-二胺(7)将2-氯苯甲醛(117.8g，0.95mol)和乙酸铵(204g，2.64mol)的混合物于130℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇和95％乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即2-氯-N-[2-[(2-氯亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(2-氯苯基)-乙基]苯甲酰胺(80.8g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(30g，63mmol)混悬于50％H2SO4/H2O(300mL)中并于180℃下加热7小时。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到8.14g产物7。
制备例5内消旋-1，2-双-(3-氯苯基)乙烷-1，2-二胺(8)将3-氯苯甲醛(50g，0.36mol)和乙酸铵(77g，1.0mol)的混合物于130℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇和95％乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即3-氯-N-[2-[(3-氯亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(3-氯苯基)-乙基]苯甲酰胺(34.3g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(30g，55mmol)混悬于50％H2SO4/H2O(300mL)中并于180℃下加热7小时。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到8.14g产物8。
制备例6内消旋-1，2-双-(4-氯苯基)乙烷-1，2-二胺(9)将4-氯苯甲醛(138g，0.98mol)和乙酸铵(276g，3.58mol)的混合物于130℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇和95％乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即4-氯-N-[2-[(4-氯亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(4-氯苯基)-乙基]苯甲酰胺(107g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(107g，0.193mol)混悬于50％H2SO4/H2O(500mL)中并于180℃下加热10小时。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到38.1g产物9。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.15(m，8H)，3.97(s，2H)，1.38(s，4H)；MSm/z 281(M++1)。
制备例7内消旋-1，2-双-(2-溴苯基)乙烷-1，2-二胺(10)将2-溴苯甲醛(45g，0.24mol)和乙酸铵(90g，1.2mol)的混合物于130℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，用庚烷洗涤该粘性黄色残余物。该粗制中间体、即2-溴-N-[2-[(2-溴亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(2-溴苯基)乙基]苯甲酰胺不经进一步纯化即用于下一步骤。
将上一步骤的粗制中间体混悬于50％ H2SO4/H2O(400mL)中并于170℃下加热过夜。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水(200mL)。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到化合物10。
制备例8内消旋-1，2-双-(2-甲基苯基)乙烷-1，2-二胺(11)将2-甲基苯甲醛(100g，0.83mol)和乙酸铵(200g，2.6mol)的混合物于135℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即2-甲基-N-[2-[(2-甲基亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(2-甲基苯基)乙基]-苯甲酰胺(34.7g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(34.2g，70mmol)混悬于50％H2SO4/H2O(200mL)中并于180℃下加热5小时，然后于150℃下加热过夜。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水(100mL)。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到13.6g产物11。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.35(m，2H)，7.30-7.10(m，6H)，4.44(s，2H)，2.31(s，6H)，1.44(s，4H)；MSm/z 241(M++1)。
制备例9内消旋-1，2-双-(3-甲基苯基)乙烷-1，2-二胺(12)将3-甲基苯甲醛(100g，0.83mol)和乙酸铵(200g，2.6mol)的混合物于130℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇和95％乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即3-甲基-N-[2-[(3-甲基亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(3-甲基-苯基)-乙基]苯甲酰胺(81.2g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(79.7g，173mmol)混悬于50％ H2SO4/H2O(200mL)中并于180℃下加热5小时。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水(200mL)。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到5.18g产物12。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.20(m，6H)，7.15-7.10(m，2H)，3.96(s，2H)，2.37(s，6H)，1.43(s，4H)；MSm/z 241(M++1)。
制备例10内消旋-1，2-双-(4-甲基苯基)乙烷-1，2-二胺(13)将4-甲基苯甲醛(100mL，0.85mol)和乙酸铵(200g，2-6mol)的混合物于130℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，混悬于无水乙醇中并过滤。用无水乙醇和95％乙醇洗涤滤饼。该粗制中间体、即4-甲基-N-[2-[(4-甲基亚苄基)氨基]-1，2-顺式-双-(4-甲基苯基)-乙基]苯甲酰胺(68.2g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将该粗制中间体(67.8g，147mmol)混悬于50％H2SO4/H2O(500mL)中并于180℃下加热过夜。将反应混合物冷却(冰浴)，缓慢加入水(200mL)。用乙醚萃取该溶液。将冷却的水层用浓NH4OH碱化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到7.83g产物13。
制备例11顺式-1，2-二苯基丙烷-1，2-二胺(16)步骤13，4-二苯基-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(14)将氯化氢鼓泡通入偶苯酰(24g，0.11mmol)和硫酰胺(11g，0.11mmol)在甲醇(120mL)中的溶液达2小时，然后加热至回流达2小时。将该反应混合物冷却至室温，滤出所形成的沉淀物，得到25.1g产物14。
步骤2顺式-3，4-二苯基-3-甲基-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(15)向中间体14(25g，92mmol)在甲苯∶THF(300∶60mL)中的冷(10℃)混悬液中加入3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(35mL，105mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并旋转蒸发滤液。将残余物溶解于甲醇(250mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(9g，238mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌45分钟，冷却至0℃，加入5M HCl将该溶液调节至pH2。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并旋转蒸发滤液。将残余物从甲苯中结晶析出，得到20.4g产物15。
步骤3顺式-1，2-二苯基丙烷-1，2-二胺(16)将含有苯酚(32g)的中间体15(20.4g，70mmol)在2M HBr(500mL)中的混悬液进行搅拌并于回流下加热40小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，将水溶液冷却(冰浴)并用氢氧化钠调为碱性。用乙醚萃取该碱性溶液，将萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并旋转蒸发滤液，得到11.1g产物16。
制备例12顺式-1，2-双-(4-氟苯基)丙烷-1，2-二胺(19)步骤13，4-双-4-(氟苯基)-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(17)将氯化氢鼓泡通入4，4’-二氟偶苯酰(5.0g，20.3mmol)和硫酰胺(2.67g，27.8mmol)在甲醇(20mL)中的溶液达0.5分钟，然后加热至回流达2小时。将该反应混合物冷却至室温，滤出所形成的沉淀物，得到3g产物17。
步骤2顺式-3，4-双-(4-氟苯基)-3-甲基-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(18)向中间体17(2.2g，7.19mmol)在甲苯∶THF(60∶6mL)中的冷(10℃)混悬液中加入3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(3.59mL，10.8mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并旋转蒸发滤液。将残余物溶解于甲醇(20mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(1.08g，28.5mmol)。将该混合物于20℃下搅拌45分钟，冷却至0℃，加入5M HCl将该溶液调节至pH 2。用乙酸乙酯萃取该混合物，将有机萃取液用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并旋转蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯，加入庚烷，沉淀出1.5g产物18。
步骤3顺式-1，2-双-(4-氟苯基)丙烷-1，2-二胺(19)将含有苯酚(2.17g)的中间体18(1.5g，4.6mmol)在2M HBr(56mL)中的混悬液进行搅拌并于回流下加热24小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，将水溶液冷却(冰浴)并用氢氧化钠调至碱性。用乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)萃取该碱性溶液，将萃取液用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并旋转蒸发滤液，得到0.7g产物19。
制备例13顺式-1，2-双-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二胺(23)步骤13，3’-二氟偶苯酰(20)向无水THF(80mL)中加入镁(2.9g，0.120mol)和在无水THF(30mL)中的1-溴-3-氟苯(12.76g，0.114mol)。将该混合物于21℃下搅拌1.5小时。向THF(60mL)中加入溴化锂(13.22g，0.015mol)和溴化铜(I)(10.9g，0.0762mol)，将该混合物于室温下进行搅拌直至其均匀，然后冷却至0℃。向该溶液中加入3-氟苯基溴化镁溶液，随后加入草酰氯(2.76mL，0.0317mol)在THF(20mL)中的溶液。将该溶液于0℃下搅拌15分钟，然后用氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥(Na2SO4)、过滤并旋转蒸发滤液。通过硅胶过滤纯化残余物；用庚烷和庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到0.70g产物20。
步骤23，4-双-(3-氟苯基)-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(21)将氯化氢鼓泡通入3，3’-二氟偶苯酰(20)(3.81g，15.7mmol)和硫酰胺(1.53g，15.9mmol)在甲醇(15mL)中的溶液达0.5分钟，然后于66℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，旋转蒸发溶剂，将残余物与庚烷一起研磨，得到3.50g产物21。
步骤3顺式-3，4-双-(3-氟苯基)-3-甲基-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(22)向中间体21(1.50g，4.90mmol)在甲苯∶THF(40∶4mL)中的冷(10℃)混悬液中加入3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(2.45mL，7.35mmol)，将该混合物于10℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并旋转蒸发滤液。将残余物溶解于甲醇(15mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(742mg，20.1mmol)。将该混合物于20℃下搅拌45分钟，加入5M HCl将该溶液调节至pH 2。用乙酸乙酯萃取该混合物，将有机萃取液用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并旋转蒸发滤液，得到1.5g产物22。
步骤4顺式-1，2-双-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二胺(23)将含有苯酚(2.17g)的中间体22(1.50g，4.62mmol)在2M HBr(56mL)中的混悬液进行搅拌并于回流下(130℃)加热24小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，将水溶液冷却(冰浴)并用氢氧化钠调成碱性(pH14)。用乙酸乙酯萃取该碱性溶液，将萃取液用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并旋转蒸发滤液，得到1.06g产物23。
制备例14顺式-4，5-二苯基咪唑烷-2-硫酮(25)将顺式-1，2-二苯基乙烷-1，2-二胺(1)(50g，0.26mol)和二硫化碳(24mL，0.40mol)在无水乙醇(600mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于冷的95％乙醇中，滤出不溶物，得到58.16g产物25。1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(s，2H)，7.10-6.95(m，6H)，6.95-6.85(m，2H)，5.31(s，2H)；MSm/z 255(M++1)。
制备例15顺式-4，5-双-(2-氟苯基)咪唑烷-2-硫酮(26)将顺式-1，2-双-(2-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(4)(2.51g，0.010mol)和二硫化碳(1.21mL，0.020mol)在无水乙醇(40mL)中的混合物于90℃下加热8小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇中，滤出不溶物，得到2.48g产物26。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.05(m，4H)，6.95-6.90(m，2H)，6.90-6.75(m，2H)，6.32(s，2H)，5.80(s，2H)；MSm/z 291(M++1)。
制备例16顺式-4，5-双-(3-氟苯基)咪唑烷-2-硫酮(27)将顺式-1，2-双-(3-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(5)(5.0g，0.02mol)和二硫化碳(2.46mL，0.040mol)在无水乙醇(50mL)中的混合物于90℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇∶庚烷中，滤出不溶物，得到4.74g产物27。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.05(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，6.80-6.70(m，2H)，6.70-6.60(m，2H)，6.33(s，2H)，5.37(s，2H)；MSm/z 291(M++1)。
制备例17顺式-4，5-双-(4-氟苯基)咪唑烷-2-硫酮(28)将顺式-1，2-双-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(6)(1.9g，0.508mol)和二硫化碳(0.92mL，1.53mol)在无水乙醇(50mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇中，滤出不溶物，得到1.8g产物28。1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.75(m，8H)，6.54(s，2H)，5.34(s，2H)；MSm/z 291(M++1)。
制备例18顺式-4，5-双-(2-甲基苯基)咪唑烷-2-硫酮(29)
将顺式-1，2-双-(2-甲基苯基)乙烷-1，2-二胺(11)(5.63g，0.0234mol)和二硫化碳(2.82mL，0.0468mol)在无水乙醇(50mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇∶庚烷中，滤出不溶物，得到6.10g产物29。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.95(m，6H)，6.95-6.90(m，2H)，6.11(s，2H)，5.63(s，2H)，2.12(s，3H)；MSm/z 283(M++1)。
制备例19顺式-4，5-双-(3-甲基苯基)咪唑烷-2-硫酮(30)将顺式-1，2-双-(3-甲基苯基)乙烷-1，2-二胺(12)(3.00g，0.0125mol)和二硫化碳(1.5mL，0.025mol)在无水乙醇(30mL)中的混合物于90℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇中，滤出不溶物，得到2.25g产物30。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.90(m，4H)，6.85-6.80(m，4H)，6.19(s，2H)，5.31(s，2H)，2.15(s，6H)；MSm/z 283(M++1)。
制备例20顺式-4，5-双-(4-甲基苯基)咪唑烷-2-硫酮(31)(流程图2，方法a)将顺式-1，2-双-(4-甲基苯基)乙烷-1，2-二胺(13)(5.59g，0.233mol)和二硫化碳(2.8mL，0.0465mol)在无水乙醇(30mL)中的混合物于100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇∶庚烷中，滤出不溶物，得到5.53g产物31。1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.90(d，4H)，6.85-6.75(d，4H)，6.14(s，2H)，5.30(s，2H)，2.21(s，6H)；MSm/z 283(M++1)。
制备例21顺式-4，5-双-(2-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮(32)
将顺式-1，2-双-(2-氯苯基)乙烷-1，2-二胺(7)(8.78g，0.0312mol)和二硫化碳(3.5mL，0.0582mol)在无水乙醇(120mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩以使产物结晶。将该物料过滤，得到10.1g产物32。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，2H)，7.25-6.95(m，8H)，5.70(s，2H)；MSm/z 323(M++1)。
制备例22顺式-4，5-双-(3-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮(33)将顺式-1，2-双-(3-氯苯基)乙烷-1，2-二胺(8)(9.49g，0.0338mol)和二硫化碳(4.06mL，0.0675mol)在无水乙醇(150mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩以使产物结晶。将该物料过滤，得到10.1g产物33。1H NMR(DMSO-d6)σ8.85(s，2H)，7.20-7.10(m，4H)，7.00-6.80(m，4H)，5.35(s，2H)；MSm/z 323(M++1)。
制备例23顺式-4，5-双-(4-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮(34)将顺式-1，2-双-(4-氯苯基)乙烷-1，2-二胺(9)(38.1g，0.135mol)和二硫化碳(16.3mL，0.0271mol)在无水乙醇(100mL)中的混合物于95℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，滤出所形成的固体，得到30g产物34。1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.10(d，4H)，6.95-6.90(d，4H)，6.43(s，2H)，5.33(s，2H)；MSm/z 323(M++1)。
制备例24顺式-4，5-双-(2-溴苯基)咪唑烷-2-硫酮(35)将该粗制顺式-1，2-双-(2-溴苯基)乙烷-1，2-二胺(10)(4.07g，11mmol)和二硫化碳(2mL，33.3mmo1)在无水乙醇(100mL)中的混合物于120℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，滤出所形成的固体，得到0.56g粗制产物35。
制备例25反式-(4S，5S)-二苯基咪唑烷-2-硫酮(36)将反式-(1S，2S)-(-)-二苯基乙烷-1，2-二胺(2)(0.5g，2.4mmol)和二硫化碳(0.350mL，5.80mmol)在无水乙醇(20mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物混悬于冷的无水乙醇中。滤出不溶物，得到0.5g产物36。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，2H)，7.50-7.20(m，10H)，4.66(s，2H)；MSm/z 255(M++1)。
制备例26反式-(4R，5R)-二苯基咪唑烷-2-硫酮(37)将反式-(1R，2R)-(+)-二苯基乙烷-1，2-二胺(3)(5.75g，27.1mmol)和二硫化碳(5mL，81.3mmol)在无水乙醇(70mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物混悬于无水乙醇中。滤出不溶物，得到6.87g产物37。1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，2H)，7.50-7.20(m，10H)，4.66(s，2H)；MSm/z 255(M++1)。
制备例27顺式-4.5-二苯基-4-甲基咪唑烷-2-硫酮(38)将顺式-1，2-二苯基丙烷-1，2-二胺(16)(1.0g，4.42mmol)和二硫化碳(0.293mL，4.87mmol)在无水乙醇(5mL)中的混合物于95℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至0℃，滤出所形成的沉淀物，得到658mg产物38。1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.65(s，1H)，7.15-6.75(m，10H)，4.90(s，1H)，1.75(s，3H)；MSm/z 269(M++1)。
制备例28顺式-4.5-双-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮(39)
将顺式-1，2-双-(4-氟苯基)丙烷-1，2-二胺(19)(1.24g，4.73mmol)和二硫化碳(0.427mL，7.09mmol)在无水乙醇(5mL)中的混合物于85℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至0℃，滤出所形成的沉淀物，得到1.2g产物39。
制备例29顺式-4.5-双-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮(40)将顺式-1，2-双-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二胺(23)(858mg，3.27mmol)和二硫化碳(0.395mL，6.81mmol)在无水甲醇(5mL)中的混合物于75℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂，将残余物与庚烷一起研磨。滤出不溶物并通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到23mg产物40。1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.00(m，2H)，6.95-6.55(m，6H)，6.47(s，1H)，6.23(s，1H)，4.96(s，1H)，1.90(s，3H)；MSm/z304(M++1)。
制备例30顺式-1H-苯并咪唑-3a，4，5，6，7，7a-六氢-2-硫酮(41)将顺式-1，2-二氨基环己烷(24)(10g，87.6mmol)和二硫化碳(10.5mL，175mol)在无水乙醇(100mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂，将残余物与95％乙醇一起研磨。滤出不溶物，得到9.74g产物41。1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，2H)，4.75-4.60(m，2H)，1.70-1.15(m，8H)；MSm/z 157(M++1)。
制备例31顺式-4，5-二苯基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(42)将顺式-4，5-二苯基咪唑烷-2-硫酮(25)(58.16g，0.229mol)和碘甲烷(35.6mL，0.87mol)在无水乙醇(500mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，用乙醚洗涤，得到88.9g产物42。1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，2H)，7.25-6.95(m，10H)，5.85(s，2H)，2.82(s，3H)；MSm/z 269(M++1)。
制备例32顺式-4，5-双-(2-氟苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(43)将顺式-4，5-双-(2-氟苯基)咪唑烷-2-硫酮(26)(2.45g，0.0084mol)和碘甲烷(0.79mL，0.012mol)在无水乙醇(30mL)中的混合物于90℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物从无水乙醇/乙醚中结晶析出，得到3.42g产物43。1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，2H)，7.30-7.10(m，4H)，7.10-6.90(m，4H)，6.04(s，2H)，2.80(s，3H)；MSm/z 305(M++1)。
制备例33顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(44)将顺式-4，5-双-(3-氟苯基)咪唑烷-2-硫酮(27)(4.5g，0.0188mol)和碘甲烷(1.45mL，0.0232mol)在无水乙醇(50mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇/乙醚中。滤出不溶物，得到6.10g产物44。1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(s，2H)，7.30-7.15(m，2H)，7.05-6.90(m，6H)；5.87(s，2H)，2.87(s，3H)；MSm/z 305(M++1)。
制备例34顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(45)将顺式-4，5-双-(4-氟苯基)咪唑烷-2-硫酮(28)(1.78g，0.61mmol)和碘甲烷(0.620g，10.0mmol)在无水乙醇(30mL)中的溶液于95℃下加热26小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇∶乙醚中。滤出不溶物，得到2.47g产物45。1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，2H)，7.15-6.95(m，8H)，5.83(s，2H)，2.81(s，3H)；MSm/z 305(M++1)。
制备例35顺式-4，5-双-(2-甲基苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(46)将顺式-4，5-双-(2-甲基苯基)咪唑烷-2-硫酮(29)(6.08g，0.0215mol)和碘甲烷(2.01mL，0.0323mol)在无水乙醇(50mL)中的混合物于85℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到8.79g产物46。1H NMR(DMSO-d6)δ10.67(s，2H)，7.10-6.90(m，8H)，6.02(s，2H)，2.79(s，3H)，2.16(s，6H)；MSm/z297(M++1)。
制备例36顺式-4，5-双-(3-甲基苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(47)将顺式-4，5-双-(3-甲基苯基)咪唑烷-2-硫酮(30)(2.23g，0.00825mol)和碘甲烷(0.77mL，0.0124mol)在无水乙醇(30mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到3.24g产物47。1H NMR(DMSO-d6)δ10.71(s，2H)，7.10-7.00(m，2H)，7.00-6.90(m，2H)，6.90-6.75(m，4H)，5.73(s，2H)，2.80(s，3H)，2.13(s，6H)；MSm/z 297(M++1)。
制备例37顺式-4，5-双-(4-甲基苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(48)将顺式-4，5-双-(4-甲基苯基)咪唑烷-2-硫酮(31)(5.2g，0.0184mol)和碘甲烷(1.72mL，0.0276mol)在无水乙醇(30mL)中的混合物于90℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇∶乙醚中。滤出不溶物，得到7.56g产物48。1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(s，2H)，7.00-6.85(m，8H)，5.72(s，2H)，2.79(s，3H)，2.15(s，6H)；MSm/z 297(M++1)。
制备例38顺式-4，5-双-(2-氯苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(49)将顺式-4，5-双-(2-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮(32)(10.1g，0.0312mol)和碘甲烷(3.89mL，0.0624mol)在无水乙醇(15mL)中的混合物于90℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于无水乙醇。滤出不溶物，得到11g产物49。
制备例39顺式-4，5-双-(3-氯苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(50)将顺式-4，5-双-(3-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮(33)(8.23g，0.0254mol)和碘甲烷(3.17mL，0.0509mol)在无水乙醇(25mL)中的混合物于90℃下加热8小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物与无水乙醇一起研磨。滤出不溶物，得到10.1g产物50。
制备例40顺式-4，5-双-(4-氯苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(51)将顺式-4，5-双-(4-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮(34)(30g，0.0928mol)和碘甲烷(11.5mL，0.186mol)在无水乙醇(100mL)中的混合物于90℃下加热8小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物与无水乙醇一起研磨。滤出不溶物，得到32.5g产物51。
制备例41顺式-4，5-双-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(52)将顺式-4，5-双-(2-溴苯基)咪唑烷-2-硫酮(35)(0.51g，1.36mmol)和碘甲烷(0.178mL，2.1mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液于90℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到0.51g产物52。
制备例42反式-(4S，5S)-二苯基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(53)将反式-(4S，5S)-二苯基咪唑烷-2-硫酮(36)(6.93g，27.2mmol)和碘甲烷(4.24mL，68.1mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物与乙醚一起研磨。滤出不溶物，得到10.5g产物53。1H NMR(DMSO-d6)δ10.79(s，2H)，7.55-7.35(m，10H)，5.23(s，2H)，2.78(s，3H)；MSm/z 269(M++1)。
制备例43反式-(4R，5R)-二苯基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(54)将反式-(4R，5R)-二苯基咪唑烷-2-硫酮(37)(6.87g，27.0mmol)和碘甲烷(4mL，64mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物于95℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物与乙醚一起研磨。滤出不溶物，得到9.5g产物54。1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(d，2H)，7.20-6.85(m，10H)，5.37(s，1H)，2.79(s，3H)，1.92(s，3H)；MSm/z283(M++1)。
制备例44顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(55)将顺式-4.5-二苯基-4-甲基咪唑烷-2-硫酮(38)(655mg，2.44mmol)和碘甲烷(0.304mL，4.89mmol)在无水乙醇(5mL)中的混合物于95℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物与庚烷一起研磨。滤出不溶物，得到972mg产物55。1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.65(s，1H)，7.15-6.75(m，10H)，4.90(s，1H)，1.75(s，3H)；MSm/z 269(M++1)。
制备例45顺式-4，5-双-4-氟苯基-4-甲基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(56)将顺式-4.5-双-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮(39)(1.2g，3.9mmol)和碘甲烷(0.491mL，7.89mmol)在无水乙醇(5mL)中的混合物加热至回流达3小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物与庚烷一起研磨。滤出不溶物，得到1.84g产物56。
制备例46顺式-4，5-双-3-氟苯基-4-甲基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(57)将顺式-4.5-双-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮(40)(900mg，2.96mmol)和碘甲烷(0.368mL，6.86mmol)在无水乙醇(4mL)中的混合物于88℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物与庚烷一起研磨。滤出不溶物，得到1.3g产物57。
制备例47顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-2-甲硫基-1H-苯并咪唑氢碘酸盐(58)将顺式-1H-苯并咪唑-3a，4，5，6，7，7a-六氢-2-硫酮(41)(9.0g，57.6mmol)和碘甲烷(5.4mL，86.4mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物于90℃下加热48小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将残余物与乙醚一起研磨。滤出不溶物，得到16.77g产物58。1H NMR(DMSO-d6)δ10.11(s，2H)，4.25-4.10(m，2H)，2.65(s，3H)，1.85-1.65(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.55-1.25(m，4H)；MSm/z 171(M++1)。
制备例48顺式-4，5-二苯基-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(59)将咪唑啉42(5.0g，0.0126mol)、二碳酸二叔丁酯(2.75g，0.0126mol)、三乙胺(1.94mL，0.0139mol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(80mL)中的溶液于室温下搅拌3天。用水萃取该反应混合物，分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将该粗制固体物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到4.3g产物59。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.90(m，8H)，6.90-6.75(m，2H)，5.57(d，1H)，5.47(d，1H)，2.59(s，3H)，1.24(s，9H)；MSm/z 369(M++1)。
制备例49顺式-4，5-双-(2-氟苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(60)将咪唑啉43(3.3g，0.0076mol)、二碳酸二叔丁酯(2.16g，0.0099mol)、三乙胺(1.28mL，0.0092mol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。用水萃取该反应混合物，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将固体残余物用庚烷研磨，滤出不溶物，得到2.57g产物60。1H NMR(CDCl3)δ7.30-6.65(m，8H)，6.00-5.80(m，2H)，2.60(s，3H)，1.23(s，9H)；MSm/z 405(M++1)。
制备例50顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(61)将咪唑啉44(6.0g，0.0139mol)、二碳酸二叔丁酯(3.34g，0.0153mol)、三乙胺(1.81mL，0.0167mol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。用水萃取该反应混合物，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(80∶20-75∶25)进行梯度洗脱，将含有产物的级分与庚烷一起研磨，滤出不溶物，得到3.46g产物61。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.95(m，2H)，6.85-6.70(m，4H)，6.70-6.50(m，2H)，5.57(d，1H)，5.47(d，1H)，2.58(s，3H)，1.25(s，9H)；MSm/z 405(M++1)。
制备例51顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(62)将咪唑啉45(2.45g，5.67mmol)、三乙胺(0.948mL，6.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(50mg)和二碳酸二叔丁酯(1.3g，5.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取，分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(75∶25-50∶50)进行梯度洗脱，得到2.1g产物62。1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.90(m，2H)，6.85-6.70(m，6H)，5.55(d，1H)，5.45(d，1H)，2.57(s，3H)，1.24(s，9H)；MSm/z405(M++1)。
制备例52顺式-4，5-双-(2-甲基苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(63)将咪唑啉46(8.6g，0.0203mol)、二碳酸二叔丁酯(5.31g，0.0243mol)、三乙胺(3.39mL，0.0243mol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(100mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。用水萃取该反应混合物，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物与庚烷一起研磨，滤出不溶物，得到7.43g产物63。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.75(m，8H)，5.80-5.70(m，2H)，2.57(s，3H)，2.34(s，3H)，2.04(s，3H)，1.18(s，9H)；MSm/z 397(M++1)。
制备例53顺式-4，5-双-(3-甲基苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(64)将咪唑啉47(3.22g，0.0076mol)、二碳酸二叔丁酯(1.99g，0.0091mol)、三乙胺(1.27mL，0.0091mol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。用水萃取该反应混合物，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物与庚烷一起研磨，滤出不溶物，得到2.47g产物64。1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.85(m，2H)，6.85-6.70(m，4H)，6.60-6.50(m，2H)，5.50(d，1H)，5.40(d，1H)，2.58(s，3H)，2.13(s，6H)，1.21(s，9H)；MSm/z 397(M++1)。
制备例54顺式-4，5-双-(4-甲基苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(65)将咪唑啉48(7.3g，0.0172mol)、二碳酸二叔丁酯(4.53g，0.0208mol)、三乙胺(2.87mL，0.0208mol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(50mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。用水萃取该反应混合物，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物混悬于庚烷中，滤出不溶物，得到6.33g产物65。1H NMR(CDCl3)δ6.90-6.80(m，6H)，6.65(d，2H)，5.50(d，1H)，5.40(d，1H)，2.56(s，3H)，2.17(s，6H)，1.22(s，9H)；MSm/z 397(M++1)。
制备例55顺式-4，5-双-(2-氯苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(66)将咪唑啉49(11g，0.0237mol)、二碳酸二叔丁酯(6.2g，0.0285mol)、N，N-二异丙基乙基胺(4.95mL，0.00285mol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(75mL)中的冷(0℃)溶液于0℃下搅拌10分钟，然后于室温下搅拌过夜。用0.1N HCl、水、盐水萃取该反应混合物并进行干燥(MgSO4)。过滤该混合物，将滤液在真空中浓缩。将残余物与二氯甲烷∶庚烷一起研磨，滤出不溶物，得到8.2g产物66。
制备例56顺式-4，5-双-(3-氯苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(67)将咪唑啉50(10.1g，0.0218mol)、二碳酸二叔丁酯(5.23g，0.0240mol)、N，N-二异丙基乙基胺(4.17mL，0.0240mol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(200mL)中的冷(0℃)溶液于0℃下搅拌10分钟，然后于室温下搅拌过夜。用0.1N HCl、水、盐水萃取该反应混合物并进行干燥(MgSO4)。过滤该混合物，将滤液在真空中浓缩。将残余物与庚烷一起研磨，滤出不溶物，得到5.19g产物67。
制备例57顺式-4，5-双-(4-氯苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(68)将咪唑啉51(11g，0.0237mol)、二碳酸二叔丁酯(6.2g，0.0285mol)、N，N-二异丙基乙基胺(4.95mL，0.0285mol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(200mL)中的冷(0℃)溶液于0℃下搅拌10分钟，然后于室温下搅拌过夜。用0.1N HCl、水、盐水萃取该反应混合物，然后干燥(MgSO4)。过滤该混合物，将滤液在真空中浓缩。将残余物与庚烷一起研磨，滤出不溶物，得到7.95g产物68。
制备例58顺式-4，5-双-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(69)将咪唑啉52(0.5g，0.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(236mg，1.1mmol)、三乙胺(0.153mL，1.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(22mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(75∶25-60∶40)洗脱，得到0.33g产物69。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(m，4H)，7.00-6.85(m，4H)，6.10(d，1H)，6.00(d，1H)，2.55(s，3H)，1.22(s，9H)；MSm/z 525(M++1)。
制备例59反式-(4S，5S)-二苯基-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(70)将咪唑啉53(10.0g，25.2mmol)、二碳酸二叔丁酯(5.78g，26.5mmol)、三乙胺(3.86mL，27.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(50mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物旋转蒸发，将残余物溶解于二氯甲烷中，通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(50∶50)洗脱，得到7.96g产物70。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.15(m，10H)，4.99(d，1H)，4.87(d，1H)，2.57(s，3H)，1.19(s，9H)；MSm/z 369(M++1)。
制备例60反式-(4R，5R)-二苯基-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(71)将咪唑啉54(7.3g，18.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.42g，20.3mmol)、三乙胺(3.1mL，22mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(40mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物旋转蒸发，将残余物溶解于二氯甲烷中，通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(50∶50)洗脱，得到6.78g产物71。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.15(m，10H)，4.99(d，1H)，4.87(d，1H)，2.57(s，3H)，1.19(s，9H)；MSm/z 369(M++1)。
制备例61顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(72)将咪唑啉55(972mg，2.38mmol)、二碳酸二叔丁酯(570mg，2.61mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.828mL，4.75mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液于室温下搅拌5小时。用0.1N HCl、盐水洗涤该反应混合物，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到850mg产物72。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.05(m，2H)，7.05-6.85(m，6H)，6.85-6.70(m，2H)，5.05(s，1H)，2.60(s，3H)，1.75(s，3H)，1.19(s，9H)；MSm/z 383(M++1)。
制备例62顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4-甲基-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(73)将咪唑啉56(1.84g，3.43mmol)、二碳酸二叔丁酯(899mg，4.12mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.79mL，10.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。用0.1N HCl、盐水洗涤该反应混合物，然后干燥(Na2SO4)、过滤，蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到1.2g产物73和198mg副产物，即相应的反式-4，5-双-(4-氟苯基)-4-甲基异构体74。产物731HNMR(CDCl3)δ7.15-7.00(m，2H)，6.95-6.60(m，6H)，6.85-6.70(m，2H)，5.04(s，1H)，2.60(s，3H)，1.70(s，3H)，1.20(s，9H)；MSm/z 419(M++1)。
制备例63反式-4，5-双-(4-氟苯基)-4-甲基-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(74)将咪唑啉56(1.84g，3.43mmol)、二碳酸二叔丁酯(899mg，4.12mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.79mL，10.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。用0.1N HCl、盐水洗涤该反应混合物，然后干燥(Na2S4)、过滤，蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到两种产物；198mg产物74和1.2g顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4-甲基异构体73。产物741H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，2H)，7.20-7.00(m，6H)，5.02(s，1H)，2.60(s，3H)，1.15(s，9H)，1.10(s，3H)；MSm/z 419(M++1)。
制备例64顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(75)将咪唑啉57(1.3g，2.91mmol)、二碳酸二叔丁酯(763mg，3.50mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.52mL，8.74mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液于室温下搅拌12小时。用0.1N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤该反应混合物，然后干燥(Na2SO4)。过滤该混合物，蒸发滤液，得到1.2g产物75。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.90(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，6.80-6.45(m，4H)，5.03(s，1H)，2.60(s，3H)，1.72(s，3H)，1.22(s，9H)；MSm/z 419(M++1)。
制备例65顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-2-甲硫基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(76)将咪唑啉58(13.0g，43.6mmol)、三乙胺(7.9mL，56.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(11.4g，52.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷(50mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释、用盐水洗涤、干燥(Mg2SO4)、过滤。蒸发滤液，得到8.42g产物76。1H NMR(CDCl3)δ4.15-4.05(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，2.42(s，3H)，2.25-1.95(m，2H)，1.85-1.10(m，15H)；MSm/z 271(M++1)。
制备例663-苯基丙亚胺酸甲酯盐酸盐(242)将氯化氢鼓泡通入冷(0℃)的3-苯基丙腈(5.43g，41.4mmol)在甲醇中的溶液中(2.5mL，62.1mmol)达5分钟，将该混合物于室温下搅拌3小时。将所形成的固体混悬于乙醚中并过滤，得到7.8g产物242。1H NMR(CDCl3)δ12.65(s，1H)，11.65(s，1H)，7.40-7.15(m，5H)，4.24(s，3H)，3.08(s，4H)。
制备例67(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)胺(122) 将中间体59(1.0g，2.71mmol)在乙二醇(10mL)中的溶液用氨饱和并在耐压管内于115℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温、用氨饱和、于115℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过加入水沉淀出产物，得到226mg产物122。1H NMR(DMSO-d6)δ7.10-6.80(m，10H)，6.40(bs，3H)，5.10(s，2H)；LC/MS2.89min，m/z 238(M++1)。
制备例681，2-二苯基-丙烷-1，2-二胺的拆分该中间体的制备实例阐述了光学富集异构体形式1，2-二苯基-丙烷-1，2-二胺的合成，依照本文中所披露的合成方法，其可用于合成本发明的各种咪唑化合物。
将1，2-二苯基-丙烷-1，2-二胺(7.5克，0.033mol)和(+)-二-对甲苯酰基-D-酒石酸(12.8克，0.33mol)溶解于处于回流状态的200mL乙腈与40mL水的混合物中。搅拌该混合物并在3小时内将其冷却至室温。于室温下继续再搅拌2小时。通过过滤收集所形成的沉淀物，用90％乙腈水溶液洗涤，分离出12.1克该盐，二胺的e.e.为50％。从170mL乙腈与35mL水的混合物中重结晶，得到8.5g该盐(手性产率(c.y.)＝42％，二胺的e.e.为80％)。从170mL乙腈与35mL水的混合物中再次重结晶，得到6.8g该盐(手性产率(c.y.)＝34％，二胺的e.e.为＞95％)。根据1H-NMR，顺式∶反式的比例为6∶1。
实施例1(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基胺盐酸盐(78) 步骤12-(苄基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(77)将中间体59(5.0g，0.0136mol)、苄基胺(4.5mL，0.0407mol)与甲醇(1mL)的混合物于95℃下加热2天。将该反应混合物冷却至室温并通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(80∶20-50∶50)进行梯度洗脱，得到2.81g产物77。1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.25(m，6H)，7.10-6.85(m，8H)，6.85-6.70(m，2H)，5.50-5.30(m，2H)，4.80-4.55(m，2H)，1.14(s，9H)。
步骤2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基胺盐酸盐(78)将氯化氢鼓泡通入中间体77(200mg，0.47mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，使残余物从二氯甲烷和乙醚中结晶析出，得到130mg产物78。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80-8.30(m，3H)，7.60-7.30(m，5H)，7.20-7.00(m，6H)，7.00-6.85(m，4H)，5.49(s，2H)，4.59(d，2H)；MSm/z 328(M++1)。
实施例2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(环己基甲基)胺盐酸盐(80)(流程图5，方法a) 步骤12-(环己基甲基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(79)将中间体59(0.5g，1.36mmol)、环己烷甲基胺(0.53mL，6.1mmol)与甲醇(0.11mL)的混合物于100℃下加热48小时。将该反应混合物冷却至室温并通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到0.23g产物79。1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.35(m，2H)，7.18(s，1H)，7.10-6.90(m，6H)，6.90-6.70(m，2H)，5.45-5.30(m，2H)，3.45-3.15(m，2H)，2.00-1.50(m，5H)，1.45-0.95(m，15H)；MSm/z434(M++1)。
步骤2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(环己基甲基)胺盐酸盐(80)
将氯化氢鼓泡通入中间体79(0.23g，0.53mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物与乙醚一起研磨。滤出不溶物，得到89mg产物80。1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(m，1H)，8.54(s，1H)，7.45(m，1H)，7.15-6.90(m，6H)，6.90-6.70(m，4H)，5.18(s，2H)，3.35-3.10(m，2H)，1.90-1.65(m，5H)，1.40-0.90(m，6H)；MSm/z 334(M++1)。
实施例3(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-甲基苄基胺盐酸盐(82) 步骤12-(N-甲基苄基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(81)将中间体59(0.4g，0.00109mol)、N-甲基苄基胺(0.42mL，0.00326mol)与甲醇(0.1mL)的混合物于95℃下加热2天。将该反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷，将该混合物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(80∶20-75∶25)进行梯度洗脱，得到110mg产物81。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.20(m，6H)，7.10-6.90(m，7H)，6.90-6.75(m，2H)，5.52(q，2H)，4.84(d，1H)，4.52(d，1H)，2.97(s，3H)，1.45(s，9H)；MSm/z 442(M++1)。
步骤2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-甲基苄基胺盐酸盐(82)将氯化氢鼓泡通入中间体81(110mg，0.25mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌6小时。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物与乙醚一起研磨。将不溶物溶解于二氯甲烷，加入乙醚，将沉淀物过滤，得到43mg产物82。1H NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，2H)，7.60-7.30(m，5H)，7.25-6.95(m，10H)，5.58(s，2H)，4.78(s，2H)，3.15(s，3H)；MSm/z 342(M++1)。
实施例4(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3，4，5-三氟苄基)胺盐酸盐(84) 步骤1顺式-4，5-二苯基-2-(3，4，5-三氟苄基氨基)-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(83)将中间体59(0.5g，1.36mmol)、3，4，5-三氟苄基胺(0.66g，4.0mmol)与甲醇(0.2mL)的混合物于100℃下加热2天。将该反应混合物冷却至室温，将混合物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到0.44g产物83。1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.20-7.05(m，2H)，7.05-6.90(m，8H)，6.80-6.70(m，2H)，5.45-5.30(m，2H)，4.70-4.50(m，2H)，1.16(s，9H)；MSm/z 482(M++1)。
步骤2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3，4，5-三氟苄基)胺盐酸盐(84)将氯化氢鼓泡通入中间体83(0.44g，0.91mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，使残余物从二氯甲烷和乙醚中结晶析出，得到0.21g产物84。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.14(t，1H)，7.88(s，1H)，7.20-6.80(m，8H)，6.80-6.55(m，4H)，5.07(s，2H)，4.70-4.50(m，2H)；MSm/z 382(M++1)。
实施例5(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-氟苄基)胺盐酸盐(86)
步骤12-(4-氟苄基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(85)将中间体59(1.0g，0.0027mol)、4-氟苄基胺(0.372mL，0.00321mol)与甲醇(0.4mL)的混合物于100℃下加热2天。将该反应混合物冷却至室温，在二氯甲烷和水之间分配。分离出有机溶液，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(80∶20-40∶60)进行梯度洗脱，得到0.50g产物85。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.35(m，3H)，7.15-6.90(m，10H)，6.85-6.70(m，2H)，5.50-5.30(m，2H)，5.75-5.55(m，2H)，1.12(s，9H)；MSm/z 446(M++1)。
步骤2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-氟苄基)胺盐酸盐(86)将氯化氢鼓泡通入中间体85(0.69g，1.58mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液达2分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜，然后于45℃下加热3小时。通过旋转蒸发除去溶剂，使残余物从二氯甲烷和乙醚中结晶析出，得到0.52g产物86。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80-8.40(m，3H)，7.60-7.45(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.15-6.95(m，6H)，6.95-6.80(m，4H)，5.50(s，2H)，4.58(d，2H)；MSm/z 346(M++1)。
实施例6(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3-氟苄基)胺盐酸盐(88)
步骤12-(3-氟苄基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(87)将中间体59(2.0g，5.42mmol)、3-氟苄基胺(1.86mL，16.2mmol)与甲醇(0.5mL)的混合物于100℃下加热2天。将该反应混合物冷却至室温，通过硅胶色谱法纯化两次；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-60∶40)进行梯度洗脱，得到1.5g产物87。1H NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.30-7.15(m，2H)，7.10-6.90(m，9H)，7.85-7.75(m，2H)，5.50-5.30(m，2H)，4.80-4.55(m，2H)，1.15(s，9H)；MSm/z 446(M++1)。
步骤2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3-氟苄基)胺盐酸盐(88)将氯化氢鼓泡通入中间体87(1.5g，3.37mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，使残余物从二氯甲烷和乙醚中结晶析出，得到1.05g产物88。1H NMR(DMSO-d6)δ9.28(t，1H)，8.68(s，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.10(m，3H)，7.10-6.80(m，7H)，6.80-6.50(m，4H)，5.03(s，1H)，4.80-4.45(m，2H)；MSm/z 346(M++1)。
实施例7(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3，5-二氟苄基)胺盐酸盐(90) 步骤12-(3，5-二氟苄基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(89)将中间体59(0.50g，1.36mmol)、3，5-二氟苄基胺(0.481mL，4.07mmol)与甲醇(0.1mL)的混合物于100℃下加热3天。将该反应混合物冷却至室温，通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(75∶25-60∶40)进行梯度洗脱，得到0.28g产物89。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.60(m，14H)，5.45-5.35(m，2H)，4.75-4.55(m，2H)，1.16(s，9H)；MSm/z 464(M++1)。
步骤2顺式-(4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3，5-二氟苄基)胺盐酸盐(90).
将氯化氢鼓泡通入中间体89(0.28g，0.60mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，使残余物从二氯甲烷和乙醚中结晶析出，得到128mg产物90。1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，9.06(t，1H)，7.93(s，1H)，7.15-6.90(m，9H)，6.80-6.50(m，4H)，5.02(s，2H)，4.75-4.45(m，2H)；MSm/z 364(M++1)。
实施例8(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-[2-(2-氟苯基)乙基]胺盐酸盐(92) 步骤12-[2-(2-氟苯基)乙基氨基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(91)将中间体59(0.5g，1.36mmol)、2-氟苯乙胺(0.531mL，4.07mmo1)与甲醇(0.1mL)的混合物于100℃下加热3天。将该反应混合物冷却至室温，通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-60∶40)进行梯度洗脱，得到0.27g产物91。1H NMR(CDCl3)δ7.40-6.85(m，13H)，6.80-6.65(m，2H)，5.45-5.25(m，2H)，3.90-3.60(m，2H)，1.15(s，9H)；MSm/z 460(M++1)。
步骤2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-[2-(2-氟苯基)乙基]胺盐酸盐(92)将氯化氢鼓泡通入中间体91(0.37g，0.81mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，使残余物从二氯甲烷和乙醚中结晶析出，得到0.21g产物92。1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(t，1H)，8.43(s，1H)，8.58(s，1H)，7.40(t，1H)，7.30-7.15(m，1H)，7.15-6.90(m，8H)，6.80-6.55(m，4H)，5.15(s，2H)，3.80-3.45(m，2H)，3.10-2.85(m，2H)；MSm/z 360(M++1)。
实施例9(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基胺盐酸盐(94) 步骤12-(苯乙基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(93)将中间体59(2.0g，5.43mmol)、苯乙胺(2.04mL，16.3mmol)与甲醇(0.5mL)的混合物于100℃下加热2天。将该反应混合物冷却至室温，通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(75∶25-60∶40)进行梯度洗脱，得到1.06g产物93。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，4H)，7.30-7.10(m，2H)，7.10-6.90(m，8H)，6.80-6.65(m，2H)，5.45-5.25(m，2H)，3.90-3.60(m，2H)，3.05(t，2H)，1.13(s，9H)；MSm/z 442(M++1)。
步骤2(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基胺盐酸盐(94)将氯化氢鼓泡通入中间体93(1.06g，2.4mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，使残余物从二氯甲烷和乙醚中结晶析出，得到0.76g产物94。1H NMR(DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.23(s，1H)，7.62(s，1H)，7.40-7.15(m，6H)，7.10-6.85(m，6H)，6.80-6.45(m，6H)，4.93(s，2H)，3.85-3.40(m，2H)，3.00-2.75(m，2H)；MSm/z 342(M++1)。
实施例10(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3-甲基苄基)胺(95) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、3-甲基苄基胺(0.5mL，3.99mmol)的混合物于100℃(反应物料(reaction block))下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到21mg产物95。LC/MS1.76min，m/z 342(M++1)。
实施例11(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3，4-二氟苄基)胺(96) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.23mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到72mg产物96。LC/MS1.40min，m/z364(M++1)。
实施例12(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3-氯苄基)胺(97) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、3-氯苄基胺(0.5mL，4.09mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到43mg产物97。LC/MS1.43min，m/z362(M++1)。
实施例13(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3-溴苄基)胺(98) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、3-溴苄基胺(0.5mL，4.03mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到56mg产物98。LC/MS1.81min，m/z407(M++1)。
实施例14(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2-溴苄基)胺(99) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2-溴苄基胺(0.5mL，4.03mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到52mg产物99。LC/MS1.77min，m/z407(M++1)。
实施例15(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2-甲基苄基)胺(100) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2-甲基苄基胺(0.5mL，4.03mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到43mg产物100。LC/MS1.74min，m/z 342(M++1)。
实施例16(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2-氯-4-氟苄基)胺(101) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2-氯-4-氟苄基胺(0.5mL，3.76mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到73mg产物101。LC/MS1.78min，m/z 380(M++1)。
实施例17(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-[2-(4-氟苯基)乙基]胺(102) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、4-氟苯乙胺(0.5mL，3.81mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到102mg产物102。LC/MS1.41min，m/z 360(M++1)。
实施例18(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2-氯苄基)胺(103) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2-氯苄基胺(0.5mL，4.14mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到60mg产物103。LC/MS1.37min，m/z 362(M++1)。
实施例19(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苄基)胺(104) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2-三氟甲基苄基胺(0.5mL，3.57mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到15mg产物104。LC/MS1.41min，m/z 396(M++1)。
实施例20(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2，4-二氯苄基)胺(105) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2，4-二氯苄基胺(0.5mL，3.74mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到110mg产物105。LC/MS1.43min，m/z 396(M++1)。
实施例21(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3，4-二氯苄基)胺(106) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、3，4-二氯苄基胺(0.5mL，3.77mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到45mg产物106。LC/MS1.45min，m/z 396(M++1)。
实施例22(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2，4-二氟苄基)胺(107) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.21mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到155mg产物107。LC/MS1.37min，m/z 364(M++1)。
实施例23(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2，6-二氟苄基)胺(108) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2，6-二氟苄基胺(0.5mL，4.18mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到30mg产物108。LC/MS1.36min，m/z 364(M++1)。
实施例24(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-三氟甲基苄基)胺(109) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、4-三氟甲基苄基胺(0.5mL，3.51mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到127mg产物109。LC/MS1.43min，m/z 396(M++1)。
实施例25(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2-氟苄基)胺(110) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2-氟苄基胺(0.5mL，4.37mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到64mg产物110。LC/MS1.36min，m/z 346(M++1)。
实施例26(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-氯-2-氟苄基)胺(111) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、4-氯-2-氟苄基胺(0.5mL，4.39mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到8mg产物111。LC/MS1.41min，m/z380(M++1)。
实施例27(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-甲基苄基)胺(112) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、4-甲基苄基胺(0.5mL，3.93mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到38mg产物112。LC/MS1.75min，m/z 342(M++1)。
实施例28(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-甲氧基苄基)胺(113) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、4-甲氧基苄基胺(0.5mL，3.83mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到137mg产物113。LC/MS1.71min，m/z 358(M++1)。
实施例29(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺(114) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、3，4，5-三甲氧基苄基胺(0.5mL，2.93mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到111mg产物114。LC/MS1.66min，m/z 418(M++1)。
实施例30(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-氯苄基)胺(115) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、4-氯苄基胺(0.5mL，4.11mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到98mg产物115。LC/MS1.39min，m/z 362(M++1)。
实施例31(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2-甲氧基苄基)胺(116) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、2-甲氧基苄基胺(0.5mL，3.83mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到37mg产物116。LC/MS1.74min，m/z 358(M++1)。
实施例32(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(3-甲氧基苄基)胺(117) 将中间体59(200mg，0.54mmol)、3-甲氧基苄基胺(0.5mL，3.91mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热2天。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中鼓泡通入氯化氢达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到116mg产物117。LC/MS1.70min，m/z 358(M++1)。
实施例332-(4-氟苄基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸苯酯(123) 向(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-氟苄基)胺(86)(100mg，0.26mmol)、三乙胺(0.091mL，0.656mmol)、4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯甲酸苯酯(0.033mL，0.262mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-60∶40)进行梯度洗脱，得到100mg产物123。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.40(m，2H)，7.40-7.10(m，6H)，7.10-6.90(m，8H)，6.90-6.80(m，2H)，6.70-6.60(m，2H)，5.75-5.55(m，2H)，4.75-4.55(m，2H)；MSm/z 466(M++1)。
实施例34N-[顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐(126) 步骤12-氨基-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(124)向(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)胺(122)(127mg，0.536mmol)与二氯甲烷(5mL)的混合物中加入DMF(5mL)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.093mL，0.536mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)，并滴加在二氯甲烷(2mL)中的二碳酸二叔丁酯(117mg，0.536mmol)。将该溶液于室温下搅拌1.5小时，蒸发溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中。用0.1NHCl、NaHCO3、水洗涤该溶液，然后干燥(Na2SO4)和过滤。蒸发滤液，将残余物与乙醚一起研磨，得到12mg产物124。
步骤22-(4-氟苯甲酰基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(125)将中间体124(200mg，0.593mmol)、三乙胺(0.082mL，0.583mmol)、4-二甲氨基吡啶(10mg)与4-氟苯甲酰氯(0.063mL，0.533mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物于室温下搅拌0.5小时。将该溶液用二氯甲烷稀释并用NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。过滤该混合物，蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-60∶40)进行梯度洗脱，得到123mg产物125。1H NMR(CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.50-8.35(m，2H)，7.20-6.85(m，12H)，6.55-6.40(m，2H)，1.20(s，9H)；MSm/z 460(M++1)。
步骤3N-[顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-氟苯甲酰胺盐酸盐(126)(流程图5，方法c)将氯化氢鼓泡通入中间体125(123mg，0.267mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物与乙醚一起研磨，得到50mg产物126。1H NMR(DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，9.70(s，2H)，8.35-8.15(m，2H)，7.60-7.40(m，2H)，7.20-6.90(m，10)，5.70(s，2H)；LC/MS3.20m/z 360(M++1)。
实施例35(顺式-4，5-双-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基胺盐酸盐(127) 将中间体60(300mg，0.742mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到67mg产物127。LC/MS1.43min，m/z 364(M++1)。
实施例36(顺式-4，5-双-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-氟苄基)胺盐酸盐(128)
将中间体60(300mg，0.742mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到107mg产物128。LC/MS1.44min，m/z 382(M++1)。
实施例37[顺式-4，5-双-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(129) 将中间体60(300mg，0.742mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到188mg产物129。LC/MS1.45min，m/z 400(M++1)。
实施例38[顺式-4，5-双-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-甲基苄基)胺盐酸盐(130) 将中间体60(300mg，0.742mmol)、3-甲基苄基胺(0.5mL，3.9mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到80mg产物130。LC/MS1.44min，m/z 382(M++1)。
实施例39[顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(131) 将中间体61(300mg，0.742mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.lN HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到110mg产物131。LC/MS1.43min，m/z 364(M++1)。
实施例40[顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-氟苄基)胺盐酸盐(132) 将中间体61(300mg，0.742mmol)、3-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到108mg产物132。LC/MS1.45min，m/z 382(M++1)。
实施例41[顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺盐酸盐(133) 将中间体61(300mg，0.742mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到160mg产物133。LC/MS1.44min，m/z 382(M++1)。
实施例42[顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(134) 将中间体61(300mg，0.742mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到210mg产物134。LC/MS1.46min，m/z 400(M++1)。
实施例43[顺式-4，5-双-(2-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(135)
将中间体63(300mg，0.760mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到150mg产物135。LC/MS1.48min，m/z 356(M++1)。
实施例44[顺式-4，5-双-(2-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-氟苄基)胺盐酸盐(136) 将中间体63(300mg，0.760mmol)、3-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到178mg产物136。LC/MS1.49min，m/z 374(M++1)。
实施例45[顺式-4，5-双-(2-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺盐酸盐(137) 将中间体63(300mg，0.760mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到143mg产物137。LC/MS1.48min，m/z 374(M++1)。
实施例46[顺式-4，5-双-(2-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(138) 将中间体63(300mg，0.760mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到77mg产物138。LC/MS1.49min，m/z 392(M++1)。
实施例47[顺式-4，5-双-(3-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(139) 将中间体64(300mg，0.760mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到133mg产物139。LC/MS1.49min，m/z 356(M++1)。
实施例48[顺式-4，5-双-(3-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-氟苄基)胺盐酸盐(140) 将中间体64(300mg，0.760mmol)、3-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到160mg产物140。LC/MS1.50min，m/z 374(M++1)。
实施例49[顺式-4，5-双-(3-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺盐酸盐(141) 将中间体64(300mg，0.760mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到172mg产物141。LC/MS1.50min，m/z 374(M++1)。
实施例50[顺式-4，5-双-(3-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(142)
将中间体64(300mg，0.760mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到174mg产物142。LC/MS1.52min，m/z 392(M++1)。
实施例51[顺式-4，5-双-(4-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(143)(流程图5，方法a) 将中间体65(300mg，0.760mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到135mg产物143。LC/MS1.48min，m/z 356(M++1)。
实施例52[顺式-4，5-双-(4-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-氟苄基)胺盐酸盐(144) 将中间体65(300mg，0.760mmol)、3-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到95mg产物144。LC/MS1.50min，m/z 374(M++1)。
实施例53[顺式-4，5-双-(4-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-(4-氟苄基)胺盐酸盐(145) 将中间体65(300mg，0.760mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到110mg产物145。LC/MS1.51min，m/z 374(M++1)。
实施例54[顺式-4，5-双-(4-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(146) 将中间体65(300mg，0.760mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到130mg产物146。LC/MS1.51min，m/z 392(M++1)。
实施例55[顺式-4，5-双-(3-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(147) 将中间体67(300mg，0.690mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到168mg产物147。LC/MS1.51min，m/z 396(M++1)。
实施例56[顺式-4，5-双-(3-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺盐酸盐(148) 将中间体67(300mg，0.690mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到195mg产物148。LC/MS1.51min，m/z 414(M++1)。
实施例57[顺式-4，5-双-(3-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(149)
将中间体67(300mg，0.690mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到135mg产物149。LC/MS1.52min，m/z 432(M++1)。
实施例58[顺式-4，5-双-(2-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(150) 将中间体66(300mg，0.69mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到170mg产物150。LC/MS1.47min，m/z 396(M++1)。
实施例59[顺式-4，5-双-(2-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-(3-氟苄基)胺盐酸盐(151)
将中间体66(300mg，0.69mmol)、3-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到216mg产物151。LC/MS1.49min，m/z 414(M++1)。
实施例60[顺式-4，5-双-(2-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺盐酸盐(152) 将中间体66(300mg，0.69mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到216mg产物152。LC/MS1.49min，m/z 414(M++1)。
实施例61[顺式-4，5-双-(2-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(153) 将中间体66(300mg，0.69mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到100mg产物153。LC/MS1.50min，m/z 432(M++1)。
实施例62[顺式-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(154) 将中间体68(300mg，0.690mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到170mg产物154。LC/MS1.49min，m/z 396(M++1)。
实施例63[顺式-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-氟苄基)胺盐酸盐(155) 将中间体68(300mg，0.690mmol)、3-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到216mg产物155。LC/MS1.52min，m/z 414(M++1)。
实施例64[顺式-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(156) 将中间体68(300mg，0.690mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到100mg产物156。LC/MS1.54min，m/z 432(M++1)。
实施例65[顺式-4，5-双-(2-溴苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-氟苄基)胺盐酸盐(157) 将中间体69(80mg，015mmol)、3-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到46mg产物157。LC/MS1.49min，m/z 504(M++1)。
实施例66[顺式-4，5-双-(2-溴苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺盐酸盐(158) 将中间体69(80mg，015mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到33mg产物158。LC/MS1.49min，m/z 504(M++1)。
实施例67[顺式-4，5-双-(2-溴苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(159) 将中间体69(80mg，015mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于95℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于二氯甲烷中，用0.1NHCl、H2O、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合物过滤并蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中。向该溶液中鼓泡通入氯化氢达5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到58mg产物159。LC/MS1.53min，m/z 522(M++1)。
实施例68[顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(161)
步骤12-(苄基氨基)-顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(160)将中间体62(0.5g，1.24mmol)、苄基胺(0.680mL，6.2mmol)与甲醇(0.1mL)的混合物于100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(75∶25-60∶40)进行梯度洗脱，得到0.354g产物160。1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.25(m，6H)，6.95-6.85(m，2H)，6.80-6.60(m，6H)，5.45-5.20(m，2H)，4.75-4.55(m，2H)，1.16(s，9H)。
步骤2[顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐(161)将氯化氢鼓泡通入中间体160(350mg，0.76mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液达0.5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物与乙醚一起研磨，得到230mg产物161。1H NMR(DMSO-d6)δ9.50-8.40(m，3H)，7.55-7.250(m，5H)，7.05-6.85(m，8H)，5.48(s，2H)，4.55(d，2H)；MS∶m/z 364(M++1)。
实施例69顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺盐酸盐(163) 步骤12-(4-氟苄基氨基)-顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(162)将中间体62(0.5g，1.24mmol)、4-氟苄基胺(0.71mL，6.2mmol)与甲醇(0.2mL)的混合物于110℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(3mL)稀释并通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到0.326g产物162。1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.35(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，6.95-6.85(m，2H)，6.80-6.65(m，6H)，5.45-5.25(m，2H)，4.75-4.55(m，2H)，1.16(s，9H)。
步骤2[顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺盐酸盐(163)将氯化氢鼓泡通入中间体162(320mg，0.66mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液达0.5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，使残余物从二氯甲烷∶乙醚中结晶析出，得到89mg产物163。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80-8.20(m，3H)，7.60-7.40(m，2H)，7.35-7.20(m，2H)，5.50(s，2H)，4.58(s，2H)；MSm/z 382(M++1)。
实施例70顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(165) 步骤12-(3，4-二氟苄基氨基)-顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(164)将中间体62(0.5g，1.24mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.731mL，6.20mmol)与甲醇(0.1mL)的混合物于100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(75∶25-50∶50)进行梯度洗脱，得到0.348g产物164。1H NMR(CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，6.80-6.85(m，6H)，5.45-5.30(m，2H)，4.70-4.50(m，2H)，1.17(s，9H)。
步骤2[顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(165)将氯化氢鼓泡通入中间体164(348mg，0.67mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液达0.5分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物与乙醚一起研磨，得到199mg产物165。1H NMR(DMSO-d6)δ9.70-8.40(m，3H)，7.65-7.20(m，3H)，7.10-6.80(m，8H)，5.51(s，2H)，4.60(d，2H)；MSm/z 400(M++1)。
实施例71(顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-氟苄基)胺盐酸盐(185) 将中间体72(850mg，2.22mmol)、4-氟苄基胺(1mL，8.35mmol)的混合物于140℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N HCl、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将该混合物过滤，蒸发滤液，使残余物从二氯甲烷∶庚烷中结晶析出，得到365mg产物185。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80-8.40(m，3H)，7.65-7.45(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.15-6.95(m，6H)，6.95-6.75(m，4H)，5.10(s，1H)，4.70-4.50(m，2H)，1.85(s，3H)；MSm/z 360(M++1)。
实施例72[4，5-顺式-双-(4-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟-苄基)胺(186)
将中间体73(200mg，0.478mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于145℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用3M HCl、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将该混合物过滤，蒸发滤液，将残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出不溶物，得到133mg产物186。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80-8.40(m，3H)，7.60-7.40(m，2H)，7.40-7.20(m，2H)，7.15-6.80(m，8H)，5.10(s，1H)，4.70-4.40(m，2H)，1.85(s，3H)；MSm/z 396(M++1)。
实施例73[顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟-苄基)胺(188) 将中间体75(200mg，0.478mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于150℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用3M HCl、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将该混合物过滤，蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶2∶0.5-100∶4∶1)进行梯度洗脱，得到90mg产物188。1H NMR(CDCl3)δ9.80-7.60(m，2H)，7.60-7.30(m，2H)，7.15-6.85(m，4H)，6.85-6.70(m，2H)，6.70-6.20(m，4H)，4.75(s，1H)，4.70-4.40(m，2H)，1.90(s，3H)；MSm/z 396(M++1)。
实施例74(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基胺盐酸盐(190)
步骤12-(苄基氨基)-顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(189)将中间体76(200mg，0.0.740mmol)、苄基胺(0.5mL，4.6mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N HCl和盐水洗涤。蒸发溶剂，将残余物与乙酸乙酯一起研磨，滤出不溶物，得到207mg产物189。1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.15-4.95(m，2H)，4.35-4.05(m，2H)，2.85-2.55(m，1H)，2.25-2.05(m，1H)，1.90-1.05(m，15H)；MSm/z 330(M++1)。
步骤2(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基胺盐酸盐(190)将中间体189(150mg，0.455mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液用氯化氢饱和3分钟并于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出不溶物，得到35mg产物190。1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.40(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45-7.05(m，5H)，4.50(s，2H)，3.75(s，2H)，2.00-1.00(m，8H)；MSm/z 230(M++1)。
实施例75(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-氟苄基)胺盐酸盐(192) 步骤12-[(3-氟苄基)氨基]-顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(191)将中间体76(200mg，0.0.740mmol)、3-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N HCl和盐水洗涤。蒸发溶剂，将残余物与乙酸乙酯一起研磨，滤出不溶物，得到188mg产物191。1H NMR(CDC13)δ8.56(s，1H)，7.45-7.20(m，3H)，7.20-6.95(m，2H)，5.20-4.95(m，2H)，4.35-4.10(m，2H)，2.75-2.55(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.80-1.05(m，15H)；MSm/z 348(M++1)。
步骤2(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-氟苄基)胺盐酸盐(192)将中间体191(150mg，0.432mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液用氯化氢饱和3分钟并于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出不溶物，得到90mg产物192。1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.25-6.75(m，4H)，4.55(s，2H)，3.80(s，2H)，2.00-1.05(m，8H)；MSm/z 248(M++1)。
实施例76(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-氟苄基)胺盐酸盐(194) 步骤12-[(4-氟苄基)氨基]-顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(193)将中间体76(200mg，0.0.740mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.4mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N HCl和盐水洗涤。蒸发溶剂，将残余物与乙酸乙酯一起研磨，滤出不溶物，得到252mg产物193。1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，5.10-4.90(m，2H)，4.30-4.10(m，2H)，2.70-2.55(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.80-1.05(m，15H)；MSm/z 348(M++1)。
步骤2(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-氟苄基)胺盐酸盐(194)
将中间体193(150mg，0.432mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液用氯化氢饱和3分钟并于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出不溶物，得到30mg产物194。1H NMR(CDCl3)δ9.20-7.40(m，3H)，7.40-7.15(m，2H)，7.05-6.85(m，2H)，4.50(s，2H)，3.80(s，2H)，1.90-1.15(m，8H)；MSm/z 248(M++1)。
实施例77(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(196) 步骤12-[(3，4-二氟苄基)氨基]-顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(195)将中间体76(200mg，0.740mmol)、3，4-二氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于100℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N HCl和盐水洗涤。蒸发溶剂，将残余物与乙酸乙酯一起研磨，滤出不溶物，得到270mg产物195。1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.40-7.10(m，3H)，5.15-4.90(m，2H)，4.30-4.10(m，2H)，2.70-2.55(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.85-1.10(m，15H)；MSm/z 366(M++1)。
步骤2(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3，4-二氟苄基)胺盐酸盐(196)将中间体195(150mg，0.410mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液用氯化氢饱和3分钟并于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出不溶物，得到35mg产物196。1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，2H)，7.50(s，1H)，7.40-6.90(m，3H)，4.55(s，2H)，3.80(s，2H)，2.00-1.10(m，8H)；MSm/z 266(M++1)。
实施例782-[(4-氟苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(197) 将中间体25(0.50g，1.9mmol)与4-氟苄基氯(0.47mL，0.3.93mmol)在无水乙醇(20mL)中的混合物于90℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到0.70g产物197。1H NMR(DMSO-d6)δ11.37(s，2H)，7.75-7.65(m，2H)，7.40-7.25(m，2H)，7.15-6.95(m，6H)，6.90-6.70(m，4H)，5.78(s，2H)，4.84(s，2H)；MSm/z 363(M++1)。
实施例79[(4-叔丁基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(198) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-叔丁基苄基氯(0.304mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到112mg产物198。1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，2H)，7.60-7.40(m，4H)，7.15-6.90(m，6H)，6.90-6.70(m，4H)，5.78(s，2H)，4.75(s，2H)，1.35(s，9H)；MSm/z 401(M++1)。
实施例802-[(2，4-二氯苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(199)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与2，4-二氯苄基氯(0.218mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到287mg产物199。1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s，2H)，7.95-7.75(m，2H)，7.65-7.50(m，1H)，7.20-7.00(m，6H)，7.00-6.80(m，4H)，5.83(s，2H)，4.90(s，2H)；MSm/z 413(M++1)。
实施例812-[(4-氯苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(200) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-氯苄基氯(0.253mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到151mg产物200。1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(s，2H)，7.75-7.60(d，2H)，7.60-7.55(d，2H)，7.20-6.90(m，6H)，6.85-6.65(m，4H)，5.78(s，2H)，4.90(s，2H)；MSm/z 379(M++1)。
实施例822-(苄基硫基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(201)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与苄基氯(0.184mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到128mg产物201。1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(s，2H)，7.70-7.50(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，7.20-6.95(m，6H)，6.90-6.70(m，4H)，5.78(s，2H)，4.90(s，2H)；MSm/z 345(M++1)。
实施例832-[(3-三氟甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(202) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与3-三氟甲基苄基氯(0.243mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到196mg产物202。1H NMR(DMSO-d6)δ11.32(s，2H)，8.10-7.65(m，4H)，7.15-6.95(m，6H)，6.90-6.60(m，4H)，5.78(s，2H)，4.93(s，2H)；MSm/z 413(M++1)。
实施例842-[(3-氯苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(203)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与3-氯苄基氯(0.199mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到196mg产物203。1H NMR(DMSO-d6)δ11.37(s，2H)，7.85-7.45(m，4H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.60(m，4H)，5.78(s，2H)，4.93(s，2H)；MSm/z 379(M++1)。
实施例852-[(3，4-二氯苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(204) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与3，4-二氯苄基氯(0.218mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到217mg产物204。1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(s，2H)，7.95(d，1H)，7.78(d，1H)，7.65(d，1H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.60(m，4H)，5.78(s，2H)，4.85(s，2H)；MSm/z 413(M++1)。
实施例864-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫甲基]苯甲酸乙酯盐酸盐(205)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-氯甲基苯甲酸乙酯(0.268mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到278mg产物205。1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，2H)，8.00(d，2H)，7.75(d，2H)，7.15-6.90(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.78(s，2H)，4.90(s，2H)，4.35(q，2H)，1.32(t，3H)；MSm/z 417(M++1)。
实施例872-[(3，5-二甲氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(206) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与3，5-二甲氧基苄基氯(0.293mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到189mg产物206。1H NMR(DMSO-d6)δ11.37(s，2H)，7.85-7.45(m，4H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.60(m，4H)，5.78(s，2H)，4.70(s，2H)，3.78(s，6H)；MSm/z 405(M++1)。
实施例882-[(4-苯基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(207)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-苯基苄基氯(0.318mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到205mg产物207。1H NMR(DMSO-d6)δ11.24(s，2H)，7.90-7.60(m，6H)，7.60-7.30(m，3H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.79(s，2H)，4.85(s，2H)；MSm/z 421(M++1)。
实施例892-[(2-氯苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(208) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-氯苄基氯(0.198mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到105mg产物208。1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s，2H)，7.90-7.70(m，1H)，7.70-7.55(m，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.20-7.00(m，6H)，7.00-6.85(m，4H)，5.81(s，2H)，4.88(s，2H)；MSm/z 379(M++1)。
实施例902-[(2，6-二氯苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(209)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与2，6-二氯苄基氯(0.307mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到296mg产物209。1H NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，2H)，7.75-7.60(m，2H)，7.60-7.40(m，1H)，7.30-6.85(m，10H)，5.90(s，2H)，4.98(s，2H)；MSm/z 413(M++1)。
实施例912-[(2-氟苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(210) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-氟苄基氯(0.187mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到141mg产物210。1H NMR(DMSO-d6)δ11.28(s，2H)，7.80-7.65(m，1H)，7.60-7.40(m，1H)，7.40-7.20(m，2H)，7.20-7.00(m，6H)，7.00-6.80(m，4H)，5.80(s，2H)，4.85(s，2H)；MSm/z 363(M++1)。
实施例922-[(4-甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(211)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-甲基苄基氯(0.208mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到199mg产物211。1H NMR(DMSO-d6)δ11.18(s，2H)，7.45(d，2H)，7.25(d，2H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.77(s，2H)，4.73(s，2H)，2.35(s，3H)；MSm/z 359(M++1)。
实施例932-[(3-甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(212) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与3-甲基苄基氯(0.207mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到180mg产物212。1H NMR(DMSO-d6)δ11.21(s，2H)，7.50-7.20(m，4H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.73(s，2H)，4.75(s，2H)，2.32(s，3H)；MSm/z 359(M++1)。
实施例942-[(萘-1-基)甲基硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(213)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与1-氯甲基萘(0.277mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到67mg产物213。1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，2H)，8.40-8.25(m，1H)，8.10-7.90(m，2H)，7.90-7.80(m，1H)，7.80-7.50(3，H)，7.20-6.70(m，10H)，5.79(s，2H)，4.85(s，2H)；MSm/z 395(M++1)。
实施例952-[(3，4-二氟苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(214) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与3，4-二氟苄基氯(0.255mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到207mg产物214。1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s，2H)，7.90-7.65(m，1H)，7.65-7.40(m，2H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.79(s，2H)，4.85(s，2H)；MSm/z 381(M++1)。
实施例962-[(2-三氟甲氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(215)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-三氟甲氧基苄基氯(0.331mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到202mg产物215。1H NMR(DMSO-d6)δ11.32(s，2H)，7.85(d，1H)，7.70-7.40(m，3H)，7.20-6.70(m，10H)，5.80(s，2H)，4.85(s，2H)；MSm/z 429(M++1)。
实施例972-[(4-三氟甲氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(216) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-三氟甲氧基苄基氯(0.331mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到229mg产物216。1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(s，2H)，7.75(d，2H)，7.45(d，2H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.60(m，4H)，5.79(s，2H)，4.85(s，2H)；MSm/z 429(M++1)。
实施例982-[(3，4，5-三甲氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(217)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与3，4，5-三甲氧基苄基氯(0.340mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到93mg产物217。1H NMR(DMSO-d6)δ11.10(m，2H)，7.25-6.90(m，8H)，6.90-6.70(m，4H)，5.80(d，2H)，4.70(s，1H)，3.78(s，6H)，3.70(s，1H)。
实施例992-[(3-甲氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(218) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与3-甲氧基苄基氯(0.288mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到212mg产物218。1H NMR(DMSO-d6)δ11.26(s，2H)，7.40(t，1H)，7.30-7.10(m，2H)，7.10-6.90(m，7H)，6.90-6.65(m，4H)，5.78(s，2H)，4.80(s，2H)；MSm/z 375(M++1)。
实施例1002-[(3-氟苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(219)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与3-氟苄基氯(0.190mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到169mg产物219。1H NMR(DMSO-d6)δ11.39(s，2H)，7.65-7.40(m，3H)，7.35-7.20(m，1H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.80(s，2H)，4.85(s，2H)；MSm/z 363(M++1)。
实施例1012-[(3-溴苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(220) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与3-溴苄基氯(0.201mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到298mg产物220。1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(s，2H)，7.95-7.80(m，1H)，7.75-7.50(m，2H)，7.50-7.35(m，1H)，7.15-6.90(m，6H)，6.90-6.60(m，4H)，5.78(s，2H)，4.80(s，2H)；MSm/z 423(M++1)。
实施例1022-[(3，5-二三氟甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(221)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与3，5-二三氟甲基苄基氯(417mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到278mg产物221。1H NMR(DMSO-d6)δ11.43(s，2H)，8.40(s，2H)，8.20(s，1H)，7.15-6.85(m，6H)，6.90-6.55(m，4H)，5.77(s，2H)，4.82(s，2H)；MSm/z 481(M++1)。
实施例1032-[(2-碘苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(222) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-碘苄基氯(396mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到270mg产物222。1H NMR(DMSO-d6)δ11.43(s，2H)，8.00(d，1H)，7.82(d，1H)，7.48(t，1H)，7.30-7.00(m，7H)，7.00-6.80(m，4H)，5.82(s，2H)，4.88(s，2H)；MSm/z 471(M++1)。
实施例1042-[(4-甲氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(223)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-甲氧基苄基氯(0.213mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到167mg产物223。1H NMR(DMSO-d6)δ11.24(s，2H)，7.50(d，2H)，7.20-6.90(m，8H)，6.90-6.65(m，4H)，5.78(s，2H)，4.78(s，2H)，3.78(s，3H)；MSm/z 375(M++1)。
实施例1052-[(4-苄氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(224) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-苄氧基苄基氯(365mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到194mg产物224。1H NMR(DMSO-d6)δ11.28(s，2H)，7.60-7.25(m，7H)，7.20-6.95(m，8H)，6.95-6.70(m，4H)，5.75(s，2H)，5.25(s，2H)，4.80(s，2H)；MSm/z 451(M++1)。
实施例1062-[(3，4-二苄氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(225)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与3，4-二苄氧基苄基氯(532mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到149mg产物225。MSm/z 557(M++1)。
实施例1072-[(2-甲基萘-1-基)甲基硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(226) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与1-氯甲基-2-甲基萘(299mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到229mg产物226。1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(s，2H)，8.36(d，1H)，8.10-7.80(m，2H)，7.80-7.30(m，3H)，7.30-6.75(m，10H)，5.90(s，2H)，5.30(s，2H)，2.62(s，3H)；MSm/z 409(M++1)。
实施例1082-[(2-甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(227)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-甲基苄基氯(0.204mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到174mg产物227。1H NMR(DMSO-d6)δ11.28(s，2H)，7.68(m，1H)，7.55-7.20(m，3H)，7.20-7.00(m，6H)，7.00-6.90(m，4H)，5.82(s，2H)，4.81(s，2H)，2.44(s，3H)；MSm/z 359(M++1)。
实施例1092-[(4-三氟甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(228) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-三氟甲基苄基氯(0.232mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到262mg产物228。1H NMR(DMSO-d6)δ11.42(s，2H)，7.95-7.90(m，4H)，7.15-6.90(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.77(s，2H)，4.92(s，2H)；MSm/z 413(M++1)。
实施例1102-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(229)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-氯-4-氟苄基氯(281mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到249mg产物229。1H NMR(DMSO-d6)δ11.35(s，2H)，8.00-7.80(m，1H)，7.75-7.60(m，1H)，7.55-7.35(m，1H)，7.20-7.00(m，6H)，7.00-6.85(m，4H)，5.80(s，2H)，4.90(s，2H)；MSm/z 397(M++1)。
实施例1112-[(2，5-二甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(230) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与2，5-二甲基苄基氯(0269mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到171mg产物230。1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，2H)，7.38(s，1H)，7.30-7.00(m，8H)，7.00-6.85(m，4H)，5.82(s，2H)，4.75(s，2H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)；MSm/z 373(M++1)。
实施例1122-[(2-氯-6-氟苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(231)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-氯-6-氟苄基氯(0.204mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到174mg产物231。1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(s，2H)，7.70-7.30(m，3H)，7.25-6.90(m，10H)，5.88(s，2H)，4.90(s，2H)；MSm/z 397(M++1)。
实施例1132-[(蒽-9-基)甲基硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(232) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与9-氯甲基蒽(256mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到179mg产物232。1H NMR(DMSO-d6)δ11.35(s，2H)，8.80(s，1H)，8.64(d，2H)，7.85-7.50(m，4H)，7.38(d，1H)，7.30-6.80(m，10H)，6.80-6.65(m，4H)，5.92(s，4H)；MSm/z 445(M++1)。
实施例1142-[(2-三氟甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(233)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-三氟甲基苄基氯(0.229mL，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到224mg产物233。1H NMR(DMSO-d6)δ11.41(s，2H)，7.95(d，1H)，7.90-7.75(m，2H)，7.65(t，1H)，7.25-6.90(m，10H)，5.85(s，2H)，4.98(s，2H)；MSm/z 413(M++1)。
实施例1152-[(2，3，4，5，6-五甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(234) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与2，3，4，5，6-五甲基苄基氯(309mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到186mg产物234。1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，2H)，7.25-6.95(m，10H)，5.85(s，2H)，4.84(s，2H)，2.38(s，6H)，2.20(s，9H)；MSm/z415(M++1)。
实施例1162-[(2-溴苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(235)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与2-溴苄基氯(327mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到400mg产物235。1H NMR(DMSO-d6)δ11.52(s，2H)，7.86(d，1H)，7.78(d，1H)，7.55-7.30(m，2H)，7.20-7.00(m，6H)，7.00-6.85(m，4H)，5.83(s，2H)，4.95(s，2H)；MSm/z 424(M++1)。
实施例1172-[(2，3，5，6-四甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(236) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与2，3，5，6-四甲基苄基氯(287mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到177mg产物236。1H NMR(DMSO-d6)δ11.33(s，2H)，7.25-6.95(m，11H)，5.86(s，2H)，4.84(s，2H)，2.35(s，6H)，2.21(s，6H)；MSm/z401(M++1)。
实施例1182-[(4-溴苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(237)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-溴苄基氯(327mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到290mg产物237。1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(s，2H)，7.65(d，2H)，7.58(d，2H)，7.15-6.95(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.78(s，2H)，4.80(s，2H)；MSm/z 424(M++1)。
实施例1192-[(2，5-二氯苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(238) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与2，5-二氯苄基氯(327mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到175mg产物238。1H NMR(DMSO-d6)δ11.50(s，2H)，8.00(s，1H)，7.70-7.50(m，2H)，7.20-7.00(m，6H)，6.95-6.80(m，4H)，5.81(s，2H)，4.90(s，2H)；MSm/z 413(M++1)。
实施例1202-[(4-异丙基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(239)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与4-异丙基苄基氯(264mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到249mg产物239。1H NMR(DMSO-d6)δ11.24(s，2H)，7.52(d，2H)，7.32(d，2H)，7.20-6.90(m，6H)，6.90-6.70(m，4H)，5.77(s，2H)，4.78(s，2H)，3.02-3.85(m，1H)，1.22(d，6H)；MSm/z 387(M++1)。
实施例1212-[(2，4-二甲基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(240) 将中间体25(200mg，0.786mmol)与2，4-二甲基苄基氯(243mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到177mg产物240。1H NMR(DMSO-d6)δ11.18(s，2H)，7.20-6.80(m，13H)，5.80(s，2H)，4.88(s，2H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)；MSm/z 373(M++1)。
实施例1222-[(3-苯氧基苄基)硫基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(241)
将中间体25(200mg，0.786mmol)与3-苯氧基苄基氯(343mg，1.57mmol)在无水乙醇(2mL)中的混合物于95℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残余物混悬于乙醚中。滤出不溶物，得到350mg产物241。1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(s，2H)，7.55-7.30(m，6H)，7.30-7.25(m，1H)，7.25-7.10(m，1H)，7.15-6.90(m，6H)，6.90-6.70(m，4H)，5.79(s，2H)，4.81(s，2H)；MSm/z 437(M++1)。
实施例1232-苯乙基-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(243) 将顺式-1，2-二苯基乙烷-1，2-二胺(1)(1.0g，4.7mmol)与3-苯基-丙亚胺酸甲酯盐酸盐(242)(0.94g，4.7mmol)在乙醇(10mL)中的混合物于80℃下加热过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中，将该溶液用碳酸钠和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，得到1.2g粗制产物243。
将该不纯的产物(1.0g，2.76mmol)、二乙胺(0.442mL，3.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(10mg)和二碳酸二叔丁酯(0.66g，3.03mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物于室温下搅拌2天。将该混合物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-60∶40)进行梯度洗脱，得到0.84g该产物的N-Boc衍生物。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.20(m，5H)，7.10-6.90(m，6H)，6.90-6.85(m，2H)，6.75-6.65(m，2H)，5.55-5.35(m，2H)，3.50-3.10(m，4H)，1.19(s，9H)；MSm/z 427(M++1)。
将氯化氢鼓泡通入上述N-Boc衍生物(0.84g，1.97mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液1分钟，将该混合物于室温下搅拌过夜。将溶剂旋转蒸发，使残余物从二氯甲烷∶乙醚中重结晶析出，得到0.54g产物243。1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，2H)，7.60-7.30(m，5H)，7.15-6.90(m，6H)，6.90-6.65(m，4H)，5.71(s，2H)，3.25-3.05(m，4H)；LC/MS3.15min，m/z 327(M++1)。
实施例1242-苯乙基-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(244) 将顺式-1，2-双-(3-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(5)(0.5g，2.01mmol)与3-苯基丙亚胺酸甲酯盐酸盐(242)(0.402g，2.01mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于90℃下加热2天。通过旋转蒸发除去溶剂，得到不纯的产物244。
将上述不纯的产物、三乙胺(0.310mL，2.23mmol)、4-二甲氨基吡啶(10mg)和二碳酸二叔丁酯(0.486g，2.21mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物于室温下搅拌3天。将该混合物用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30)洗脱，得到0.78g该产物的N-Boc衍生物。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.30(m，3H)，7.30-7.15(m，2H)，7.05-6.90(m，2H)，6.75-6.35(m，6H)，5.55-5.30(m，2H)，3.55-3.05(m，4H)，1.23(s，9H)；MSm/z 463(M++1)。
将氯化氢鼓泡通入上述N-Boc衍生物(0.78g，1.69mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液达1分钟，将该混合物于室温下搅拌过夜。旋转蒸发溶剂，使残余物从二氯甲烷∶乙醚中重结晶析出，得到0.52g产物244。1H NMR(DMSO-d6)δ10.98(s，2H)，7.20-7.05(m，2H)，7.00-6.85(m，2H)，6.80-6.60(m，4H)，5.77(s，2H)，3.25-3.10(m，4H)；MSm/z 363(M++1)。
实施例1252-苯乙基-顺式-4，5-双-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(245) 将顺式-1，2-双-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(6)(0.5g，2.01mmol)与3-苯基丙亚胺酸甲酯盐酸盐(242)(0.402g，2.01mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于90℃下加热过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷，将该溶液用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。将滤液旋转蒸发，得到0.78g不纯的产物245。
将上述不纯的产物(0.78g，2.15mmol)、三乙胺(0.300mL，2.15mmol)、4-二甲氨基吡啶(10mg)和二碳酸二叔丁酯(0.520g，2.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室温下搅拌4小时。将该混合物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30)洗脱，得到0.65g该产物的N-Boc衍生物。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.20(m，5H)，6.85-6.55(m，8H)，5.55-5.30(m，2H)，3.50-3.10(m，4H)，1.22(s，9H)。
将氯化氢鼓泡通入上述N-Boc衍生物(0.64g，1.38mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液达0.5分钟，将该混合物于室温下搅拌过夜。旋转蒸发溶剂，使残余物从二氯甲烷∶乙醚中重结晶析出，得到0.409g产物245。1HNMR(CDCl3)δ11.09(s，2H)，7.50-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，3H)，6.70-6.55(t，4H)，6.50-6.35(m，4H)，5.25(s，2H)，3.28(m，4H)；MSm/z 363(M++1)。
实施例1262-苯乙基-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(246) 将顺式-1，2-二苯基丙烷-1，2-二胺(16)(0.300g，1.33mmol)与3-苯基丙亚胺酸甲酯盐酸盐(242)(0.246g，1.33mmol)在乙醇(30mL)中的混合物于90℃下加热2天。通过旋转蒸发除去溶剂，得到不纯的产物246。
将上述不纯的产物、三乙胺(0.203mL，1.46mmol)、4-二甲氨基吡啶(10mg)和二碳酸二叔丁酯(0.319g，1.46mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物于室温下搅拌3天。将该混合物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30)洗脱，得到0.49g该产物的N-Boc衍生物。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.20(m，5H)，7.05-6.90(m，8H)，6.90-6.80(m，2H)，4.97(s，1H)，3.50-3.10(m，4H)，1.71(s，3H)，1.18(s，9H)；LC/MS3.62min，m/z 441(M++1)。
将氯化氢鼓泡通入上述N-Boc衍生物(0.49g，1.11mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液达1分钟，将该混合物于室温下搅拌过夜。将溶剂旋转蒸发，使残余物从二氯甲烷∶乙醚中重结晶析出，得到0.290g产物246。1HNMR(CDCl3)δ11.35(s，1H)，10.78(s，1H)，7.50-7.30(m，2H)，7.30-7.15(m，3H)，7.00-6.80(m，6H)，6.70-6.55(d，2H)，6.50-6.35(d，2H)，4.75(s，1H)，3.30-3.10(m，4H)，1.61(s，3H)；LC/MS2.83min，m/z 341(M++1)。
实施例1272-苯乙基-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(248) 步骤1将顺式-1，2-双-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二胺(23)(0.202g，0.77mmol)与3-苯基丙亚胺酸甲酯盐酸盐(242)(0.169g，847mmol)在乙醇(30mL)中的混合物于90℃下加热过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，得到不纯的产物248。
步骤22-苯乙基-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢咪唑-1-甲酸叔丁酯(247)将上述不纯的产物、三乙胺(0.128mL，0.924mmol)、4-二甲氨基吡啶(10mg)和二碳酸二叔丁酯(0.202g，0.924mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将该混合物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30)洗脱，得到0.33g产物247。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.15(m，5H)，7.05-6.90(m，2H)，6.85-6.55(m，4H)，6.55-6.35(m，2H)，4.93(s，1H)，3.50-3.10(m，4H)，1.68(s，3H)，1.21(s，9H)；LC/MS3.30min，m/z 477(M++1)。
步骤32-苯乙基-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(248)将氯化氢鼓泡通入中间体247(0.31g，0.65mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液达0.5分钟，将该混合物于室温下搅拌过夜。旋转蒸发溶剂，使残余物从二氯甲烷∶乙醚中重结晶析出，得到0.186g产物248。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，10.93(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，7.20-7.00(m，2H)，7.00-6.50(m，6H)，5.27(s，1H)，3.15-3.10(m，4H)，1.82(s，3H)；LC/MS2.80min，m/z 377(M++1)。
实施例1282-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(250) 步骤13-(3，4-二氟苯基)丙酸乙酯(249)向3-(3，4-二氟苯基)丙酸(1.0g，5.4mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中滴加乙酰氯(1.0mL，14.1mmol)，将该溶液于室温下搅拌2小时。旋转蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.99g产物249。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.85(m，3H)，4.13(q，2H)，2.90(t，2H)，3.35-2.59(t，2H)，1.23(t，2H)；MSm/z 215(M++1)。
步骤22-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(250)向顺式-1，2-双-(3-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(5)(248mg 1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)。将该溶液于室温下搅拌20分钟，加入中间体249(214mg，1mmol)，将该溶液于80℃下加热过夜。通过加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入水和乙酸乙酯。分离出有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物与乙醚一起研磨，得到118mg产物250。1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，2H)，7.30-6.40(m，10H)，5.55-5.00(m，2H)，3.35-3.05(m，2H)，2.75(t，2H)；MSm/z 399(M++1)。
实施例1292-[2-(2-氯苯基)乙基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(251) 在顺式-1，2-双-(3-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(5)(248.3mg，1mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)。将该溶液于室温下搅拌20分钟，加入3-(2-氯苯基)丙腈(0.145mL，1mmol)，将该溶液于70℃下加热18小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入水和乙酸乙酯。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；先用庚烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到12mg产物251。1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，2H)，7.50-7.10(m，3H)，7.10-6.80(m，2H)，6.80-6.40(m，5H)，5.35(s，3H)，3.23(t，2H)，2.90(t，2H)；MSm/z 397(M++1)。
实施例1302-(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-苯基乙烷-1-醇(255) 步骤12-甲基-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(253)向2-甲基-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(252)(4.27g，18.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(5.2mL，37.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(5.2mL，22.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)，将该混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发滤液。使残余物从乙醚中结晶析出，得到5.4g产物253。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.85(m，10H)，6.85-6.70(m，2H)，5.60-5.30(m，2H)，2.60(s，3H)，1.20(s，9H)；MSm/z 337(M++1)。
步骤22-[(2-羟基-2-苯基)乙基]-顺式-4，5-二苯基)-4，5-二氢咪唑-1-甲酸叔丁酯(254)向冷(-70℃)的中间体253(336mg，1mmol)在THF中的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.44mL，1.1mmol)，将该混合物于-70℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲醛(0.11mL，1.1mmol)，将该混合物于-70℃下搅拌1小时，于室温下搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入氯化铵溶液、乙酸乙酯，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到230mg产物254。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.50(m，2H)，7.50-7.25(m，3H)，7.15-6.90(m，8H)，6.80-6.70(m，2H)，5.70-5.50(m，1H)，5.50-5.20(m，3H)，3.65-3.40(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，1.17(s，9H)；MSm/z 443(M++1)。
步骤32-(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-苯基乙烷-1-醇(255)向冷(0℃)的中间体254(442mg，1mmol)在THF中的溶液中加入4NHCl的二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)，将该混合物于0℃下搅拌20分钟，于室温下搅拌2天。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用NaHCO3洗涤混合物，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脱，得到130mg产物255。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.20(m，5H)，7.10-6.70(m，11H)，5.45-5.20(m，3H)，2.82(d，2H)；MSm/z 343(M++1)。
实施例1312-(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(258) 步骤12-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(256)向冷(-70℃)的2-甲基-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(253)(3.36g，10.0mmol)在THF中的溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(6.9mL，11.0mmol)，将该混合物于-70℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入4-氟苯甲醛(1.18mL，11.0mmol)，将混合物于-70℃下搅拌1小时，于室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入氯化铵溶液、乙酸乙酯，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到2.11g产物256。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.45(m，2H)，7.15-6.90(m，10H)，6.85-6.60(m，2H)，5.70-5.20(m，4H)，3.60-3.10(m，2H)，1.18(s，9H)；MSm/z 461(M++1)。
步骤22-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(257)向冷(-70℃)的草酰氯(0.27mL，3.06mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入DMSO(0.32mL，6.11mmol)，随后加入在二氯甲烷(5mL)的醇256(1.28g，2.48mmol)。将该混合物于-70℃下搅拌15分钟，加入三乙胺(1.03mL，13.9mmol)，使该混合物恢复至室温，搅拌4小时。将该混合物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，使残余物从乙醚中重结晶析出，得到1.02g产物257。1H NMR(CDCl3)δ10.60(s，1H)，8.10-7.95(m，2H)，7.10-6.90(m，12H)，6.90-6.70(m，2H)，5.40(s，2H)，1.25(s，9H)；MSm/z 459(M++1)。
步骤32-(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(258)向冷(0℃)的中间体257(458mg，1.0mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)。将该反应混合物于0℃下搅拌20分钟，于室温下搅拌30分钟。将该溶液倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离出有机层，干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，使残余物从乙醚中重结晶析出，得到170mg产物258。1H NMR(CDCl3)δ10.60-8.80(bs，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.20-7.00(m，9H)，7.00-6.85(m，4H)，5.50(bs，1H)，5.30(s，2H)；MSm/z 359(M++1)。
实施例1322-[2(E)-(4-氟苯基)乙烯基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(259) 向冷(0℃)的2-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸叔丁酯(256)(690mg，1.5mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。旋转蒸发反应混合物，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到110mg产物259。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.60-7.35(m，2H)，7.15-6.85(m，9H)，6.85-6.60(m，4H)，5.20(s，2H)；MSm/z 343(M++1)。
实施例133 该实施例阐述了通过固相合成技术合成本发明的一些化合物的方法。在本实施例中，按照流程图9中所给出的步骤，采用以下方法制备了本发明的各种化合物。
将在二氯甲烷中的顺式-1，2-二苯基乙烷-1，2-二胺(1)(5mmol)与碳酸对硝基苯酯Wang树脂(1g，1.32mmol/g)的混合物振摇过夜，滤出树脂并用二氯甲烷洗涤。将该单氨甲酰化树脂混悬液(0.20g，0.26mmol)用在DMF(6mL)中的取代的3-苯基丙酸(0.78mmol)、1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.78mmol)处理，将该混合物于室温下振摇过夜。滤出树脂并用DMF洗涤，将取代的3-苯基丙酰胺衍生物用50％TFA/DMF(或二氯甲烷)于室温下从树脂上裂解达1.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于三甲基硅烷多磷酸酯/二氯甲烷溶液(1∶4)中，于140℃下用微波处理该溶液2×4分钟以促使咪唑啉环形成。将该混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(8∶2)洗脱，或在反相硅胶上纯化；用乙腈∶水/0.5％TFA(80∶20)洗脱，得到该产物。
如此制备的化合物汇总在表1中，还用化合物编号对其进行了标示。表1中还汇总了所生成的化合物量、LC/MS保留时间、m/e离子峰以及用于制备各个化合物的取代的3-苯基丙酸。还列出了2个实例，其分别利用5-苯基丁酸和5-苯基戊酸制备相应的咪唑啉衍生物，即化合物267D和267E。
表1



n.a.＝无数据实施例134

除了用取代的苯基乙酸(0.78mmol)替换了取代的3-苯基丙酸以外，在本实施例中基本上重复了实施例133中所述的方法。然后将如此生成的取代的苯基乙酰胺衍生物按照实施例133中的方法进行裂解，分离出产物。
如此制备的化合物汇总在表2中，还用化合物编号对其进行了标示。表2中还汇总了所生成的化合物量、LC/MS保留时间、m/e离子峰以及用于制备各个化合物的取代的苯基乙酸。在该表中还包括了一个实例，其利用2-茚满基羧酸制备相应的咪唑啉，即化合物283D。
表2



n.a.＝无数据实施例135除了用顺式-1，2-双-(3-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(5)(5mmol)的混合物替换顺式-1，2-二苯基乙烷-1，2-二胺(1)(5mmol)的混合物以外，本实施例基本上重复了实施例133中所述的方法。然后将如此生成的取代的3-苯基丙酰胺衍生物按照实施例133中的方法进行裂解，分离出产物该化合物。
如此制备的化合物汇总在表3中，还用化合物编号对其进行了标示。表3中还汇总了所生成的化合物量、LC/MS保留时间、m/e离子峰以及用于制备各个化合物的取代的3-苯基丙酸。
表3


实施例1362-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-乙基]吡啶(299) 步骤13-(吡啶-2-基)丙-2(E)-烯酸甲酯(297)向2-吡啶基甲醛(0.476mL，5.0mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(methyl(triphosphoranylidene)acetate)(1.84g，5.5mmol)，将该溶液进行搅拌并于90℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶甲醇∶庚烷(25∶5∶70)洗脱，得到0.658g大部分为反式异构体的产物297。1H NMR(CDCl3)δ8.70(d，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.41(d，1H)，7.30(t，1H)，6.90(d，1H)，3.85(s，3H)；MSm/z 164(M++1)。
步骤23-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(298)向中间体297(0.658g，4.0mmol)在1∶1THF∶甲醇(14mL)中的溶液中加入10％载钯活性碳(98mg)，将该混合物于室温下在氢气下搅拌18小时。将该混合物过滤，蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶甲醇∶庚烷(25∶5∶70)洗脱，得到0.554g产物298。1H NMR(CDCl3)δ8.55(d，1H)，7.59(t，1H)，7.20(d，1H)，7.14(m，1H)，3.70(s，3H)，3.13(t，2H)，2.82(t，2H)；MSm/z 166(M++1)。
步骤32-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-乙基]吡啶(299)向中间体298(165mg，1.0mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入二胺1(212mg，1.0mmol)，随后加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.2mL，1.2mmol)，将该溶液于70℃下加热6小时。将反应冷却至室温并通过加入饱和碳酸氢钠溶液、然后加入水和乙酸乙酯使反应淬灭。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到99mg产物299。1H NMR(CDCl3)δ8.56(d，1H)，7.65(t，1H)，7.32(d，1H)，7.17(m，1H)，7.0-6.9(m，6H)，6.82-6.80(m，4H)，5.4-5.1(bs，2H)，3.34(t，2H)，3.00(t，2H)；MSm/z 328(M++1)。
实施例1373-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-乙基]吡啶(302) 步骤13-(吡啶-3-基)丙-2(E)-烯酸甲酯(300)向3-吡啶基甲醛(0.472mL，5.0mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(1.84g，5.5mmol)，将该溶液进行搅拌并于90℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶甲醇∶庚烷(25∶5∶70)洗脱，得到0.355g产物300。1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.50(m，1H)，7.35(m，1H)，6.50(d，1H)，3.80(s，3H)；MSm/z 164(M++1)。
步骤23-(吡啶-3-基)丙酸甲酯(301)向中间体300(0.355g，2.2mmol)在1∶1 THF∶甲醇(7mL)中的溶液中加入10％载钯活性碳(53mg)，将该混合物于室温下在氢气下搅拌20小时。将该混合物过滤，蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶甲醇∶庚烷(45∶5∶50)洗脱，得到0.124g产物301。1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.65(m，1H)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，3.65(s，3H)，2.95(t，2H)，2.65(t，2H)；MSm/z 166(M++1)。
步骤33-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-乙基]吡啶(302)向二胺1(159mg，0.75mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.95mL，1.9mmol)，随后加入中间体301(124mg，0.75mmol)，将该溶液于65℃下加热6小时。将反应冷却至室温并通过加入饱和碳酸氢钠溶液、然后加入水和乙酸乙酯使反应淬灭。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶7M氨的甲醇溶液(95∶5)洗脱，得到104mg产物302。1HNMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.52(d，1H)，7.67(d，1H)，7.28(m，1H)，7.05-7.00(m，6H)，6.8-6.7(m，4H)，5.27(bs，2H)，3.19(t，2H)，2.82(t，2H)；MSm/z 328(M++1)。
实施例1382-[(四氢吡喃-4-基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(305) 步骤1(四氢吡喃-4-亚基)乙酸甲酯(303)向四氢-4H-吡喃-4-酮(0.462mL，5.0mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(1.84g，5.5mmol)，将该溶液进行搅拌并于110℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(40∶60)洗脱，得到0.496g产物303。1H NMR(CDCl3)δ5.70(s，1H)，3.80-3.75(m，4H)，3.70(s，3H)，3.00(t，2H)，2.35(t，2H)；MSm/z 157(M++1)。
步骤2(四氢吡喃-4-基)乙酸甲酯(304)向中间体303(490mg，3.1mmol)在1∶1THF∶甲醇(10mL)中的溶液中加入10％载钯活性碳(74mg)，将该混合物于室温下在氢气下搅拌16小时。将该混合物过滤，蒸发滤液，得到481mg产物304。1H NMR(CDCl3)δ4.0-3.9(m，2H)，3.70(s，3H)，3.40(t，2H)，2.25(d，2H)，2.01(m，1H)，1.65-1.60(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)；MSm/z 159(M++1)。
步骤32-[(四氢吡喃-4-基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(305)向二胺1(584mg 2.75mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(3.44mL，6.88mmol)，随后加入中间体304(473mg，3.0mmol)，将该溶液于65℃下加热12小时。将反应冷却至20℃并通过加入饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭，过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相HPLC纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA(25∶75-100∶0)进行梯度洗脱，得到178mg产物305。1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(s，2H)，7.2-7.1(m，6H)，7.05-7.0(m，4H)，5.80(s，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.36(t，2H)，2.74(d，2H)，2.15(m，1H)，1.75-1.70(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)；MSm/z 321(M++1)。
实施例1392-[(顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-乙基]吡啶二三氟乙酸盐(306)
向二胺16(170mg，0.75mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.980mL，1.95mmol)，随后加入3-(吡啶-2-基)-丙酸甲酯(298)(124mg，0.75mmol)，将该溶液于90℃下加热12小时。将反应冷却至20℃并通过加入饱和碳酸氢钠溶液、然后加入水和乙酸乙酯使反应淬灭。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相HPLC纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA(20∶80-100∶0)进行梯度洗脱，得到55mg产物306。1H NMR(DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，10.67(s，1H)，8.65(m，1H)，7.88(t，1H)，7.46(d，1H)，7.40(m，1H)，7.1-7.0(m，5H)，6.93-6.90(m，2H)，6.85-6.80(m，2H)，5.26(s，1H)，3.40(t，2H)，3.26(t，2H)，1.88(s，3H)；LC/MS2.60min，m/z 342(M++1)。
实施例140[4，5-顺式-双-(3-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-氟-苄基)胺(381) 将中间体75(200mg，0.478mmol)、3-氟苄基胺(0.400mL，3.51mmol)的混合物于150℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用3M HCl、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶1)洗脱，得到100mg产物381。1H NMR(CDCl3)δ9.80-7.60(m，2H)，7.50-7.10(m，4H)，7.10-6.85(m，4H)，6.85-6.65(m，2H)，6.65-6.20(m，4H)，4.75(s，1H)，4.60(s，2H)，1.90(s，3H)；LC/MS2.75min，m/z 396(M++1)。
实施例141[4，5-顺式-双-(4-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-氟-苄基)胺(382) 将中间体73(200mg，0.478mmol)、3-氟苄基胺(0.400mL，3.51mmol)的混合物于150℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用3M HCl和盐水洗涤。将干燥过程中所形成的沉淀物过滤，得到46mg产物382。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(m，2H)，7.60-7.40(m，1H)，7.40-7.10(m，3H)，7.10-6.80(m，8H)，5.15(s，1H)，4.60(s，2H)，1.95(s，3H)；LC/MS2.79min，m/z 396(M++1)。
实施例1422-[(苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(383) 向二胺1(212mg，1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)，随后加入苯氧基乙腈(133mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于60℃下加热2小时，然后冷却至室温。用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)使反应淬灭，加入乙酸乙酯，将该溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到119mg产物383。1H NMR(CDCl3)δ7.37(t，2H)，7.1-6.9(m，9H)，6.88(bs，4H)，5.4(bd，2H)，5.01(bs，2H)；MSm/z 329(M++1)。
实施例1432-[(2-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(385) 步骤1(2-氟苯氧基)乙腈(384)向2-氟苯酚(560mg，5.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(828mg，6.0mmol)，随后加入氯乙腈(0.315mL，50.0mmol)。将该反应混合物进行搅拌并于50℃下加热14小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷洗脱，得到736mg产物384。
步骤22-[(2-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(385)向二胺1(212mg，1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)，随后加入中间体384(151mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于60℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到59mg产物385。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，1H)，7.24-7.11(m，3H)，7.00(m，6H)，6.88(m，4H)，5.37(bs，2H)，5.06(bs，2H)；MSm/z 347(M++1)。
实施例1442-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(387) 步骤13-氟苯氧基乙腈(386)向3-氟苯酚(560mg，5.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(828mg，6.0mmol)，随后加入氯乙腈(0.315mL，50.0mmol)。将该反应混合物进行搅拌并于50℃下加热14小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷洗脱，得到712mg产物386。
步骤22-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(387)向二胺1(212mg，1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)，随后加入中间体386(151mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于60℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到63mg产物387。1H NMR(CDCl3)δ7.31(q，1H)，7.7.1-7.0(m，6H)，7.9-7.7(m，7H)，5.59(s，2H)，5.42(s，2H)；MSm/z 347(M++1)。
实施例1452-[(4-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(389)
步骤1(4-氟苯氧基)乙腈(388)向4-氟苯酚(560mg，5.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(828mg，6.0mmol)，随后加入氯乙腈(0.315mL，50.0mmol)。将该反应混合物进行搅拌并于50℃下加热14小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷洗脱，得到721mg产物388。
步骤22-[(4-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(389)向二胺1(212mg，1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)，随后加入中间体388(151mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于60℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到48mg产物389。1H NMR(CDCl3)δ7.1-6.9(m，10H)，6.82(m，4H)，5.59(bs，2H)，5.42(bs，2H)；MSm/z 347(M++1)。
实施例1462-[(苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(391)
步骤1苄氧基乙酸乙酯(390)向苯甲醇(1.04mL，10.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(40mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.14g，10.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌20分钟。旋转蒸发反应混合物，将残余物于110℃下真空蒸馏，得到1.81g产物390。1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.26(m，5H)，4.65(s，2H)，4.23(q，2H)，4.10(s，2H)，1.30(t，3H)。
步骤22-[(苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(391)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体390(100mg，0.5mmol)，将该溶液于60℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该溶液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(92∶8)洗脱，得到49mg产物391。1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.26(m，5H)，7.01(m，6H)，6.92(m，4H)，5.31(bs，2H)，4.70(s，2H)，4.48(s，2H)；MSm/z 343(M+)。
实施例1472-[(3-氟苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(393) 步骤13-氟苄氧基乙酸乙酯(392)向3-氟苯甲醇(1.12g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用庚烷稀释，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到1.88g产物392。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，1H)，7.12(m，2H)，6.99(dt，1H)，4.63(s，2H)，4.28(q，2H)，4.11(s，2H)，1.30(t，3H)；MSm/z 213(M++1)。
步骤22-[(3-氟苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(393)(流程图11，方法b)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体392(106mg，0.53mmol)，将该溶液于60℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(94∶6)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到17mg产物393。1H NMR(CDCl3)δ10.3(bs，2H)，7.37(m，1H)，7.26-7.0(m，9H)，6.88(m，4H)，5.68(s，2H)，5.17(s，2H)，4.73(s，2H)。
实施例1482-[(3-三氟甲基苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(395) 步骤1(3-三氟甲基苄氧基)乙酸乙酯(394)向3-三氟甲基苯甲醇(1.62g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用庚烷稀释，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到2.31g产物394。1H NMR(CDCl3)δ7.65(bs，1H)，7.57(m，2H)，7.48(t，1H)，4.69(s，2H)，4.24(q，2H)，4.14(s，2H)，1.30(t，3H)；MSm/z263(M+)。
步骤22-[(3-三氟甲基苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(395)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体394(131mg，0.53mmol)，将该溶液于60℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(94∶6)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到14mg产物395。1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，2H)，7.85(bs，1H)，7.81-7.64(m，3H)，7.15-7.0(m，10H)，5.81(s，2H)，4.87(s，4H)；MSm/z 411(M++1)。
实施例1492-[(3-甲基苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(397) 步骤1(3-甲基苄氧基)乙酸乙酯(396)向3-甲基苯甲醇(1.08g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用庚烷稀释，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到1.91g产物396。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.1(m，4H)，4.60(s，2H)，4.23(q，2H)，4.09(s，2H)，2.36(s，3H)，1.29(t，3H)；MSm/z 209(M++1)。
步骤22-[(3-甲基苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-氢-1H-咪唑盐酸盐(397)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体396(194mg，0.53mmol)，将该溶液于60℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该溶液过滤。滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(94∶6)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到40mg产物397。1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(s，2H)，7.34-6.99(m，14H)，5.79(s，2H)，4.79(s，2H)，4.72(s，2H)，2.34(s，3H)；MSm/z 357(M++1)。
实施例1502-[(3-甲氧基苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(399) 步骤1(3-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(398)向3-甲氧基苯甲醇(1.24g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用庚烷稀释，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到2.00g产物398。1H NMR(CDCl3)δ7.26(t，1H)，6.93(m，2H)，6.85(m，1H)，4.62(s，2H)，4.23(q，2H)，4.09(s，2H)，3.81(s，3H)，1.29(t，3H)；MSm/z 224(M++1)。
步骤22-[(3-甲氧基苄氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(399)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体398(210mg，0.53mmol)，将该溶液于60℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(94∶6)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到34mg产物399。1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，2H)，7.34(t，1H)，7.13-6.96(m，12H)，6.92(m，1H)，5.79(s，2H)，4.79(s，2H)，4.74(s，2H)，3.78(s，3H)；MSm/z 373(M++1)。
实施例1512-[(苯硫基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(401) 步骤1(苯硫基)乙酸乙酯(400)向苯硫酚(1mL，9.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.51g，10.9mmol)和溴乙酸乙酯(1.17mL，10.6mmol)，将该混合物于室温下搅拌25分钟。加入乙醚，将该混合物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物真空蒸馏(130-140℃)，得到1.71g产物400。1H NMR(CDCl3)δ7.41(d，2H)，7.33-7.2(m，4H)，4.16(q，2H)，3.63(s，2H)，1.22(t，3H)；MSm/z 196(M++1)。
步骤22-[(苯硫基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(401)
向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.3mmol)，随后加入中间体400(98mg，0.50mmol)，将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.6mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷，将该溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA洗脱，得到96mg产物401。1H NMR(CDCl3)δ10.8(bs，2H)，7.60(m，2H)，7.45-7.3(m，3H)，7.05-6.9(m，6H)，6.58(m，4H)，5.52(s，2H)，4.50(s，2H)；LC/MS3.24min，m/z 345(M++1)。
实施例1522-[(苄硫基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(403) 步骤1(苄硫基)乙酸乙酯(402)向苄硫醇(1.18mL，10.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.51g，10.9mmol)和溴乙酸乙酯(1.17mL，10.6mmol)，将该混合物于室温下搅拌25分钟。加入乙醚，将该混合物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物真空蒸馏(130-140℃)，得到1.05g产物402。
步骤22-[(苄硫基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(403)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.3mmol)，随后加入中间体402(105mg，0.50mmol)，将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.6mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷，将该溶液过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA洗脱，得到96mg产物403。1H NMR(CDCl3)δ10.8(bs，2H)，7.44-7.3(m，5H)，7.05(m，6H)，6.73(m，4H)，5.23(s，2H)，4.08(s，2H)，3.98(s，2H)；LC/MS3.35min，m/z 359(M++1)。
实施例1532-[(甲氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(404) 向二胺1(159mg，0.75mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.980mL，1.96mmol)，随后加入甲氧基乙酸甲酯(0.74mL，0.75mmol)，将该溶液于90℃下加热3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA洗脱，得到63mg产物404。1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，7.1-7.0(m，10H)，5.80(s，2H)，4.71(s，2H)，3.51(s，3H)；LC/MS2.80min，m/z 267(M++1)。
实施例1542-[(异丙氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(406) 步骤1异丙氧基乙酸乙酯(405)
向2-丙醇(0.776mL，10.0mmol)在二氯甲烷(33mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(22mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.05mL，10.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到750mg产物405。1H NMR(CDCl3)δ4.21(q，2H)，4.06(s，2H)，3.73(m，1H)，1.29(t，3H)，1.22(s，3H)，1.19(s，3H)；MSm/z 147(M++1)。
步骤22-[(异丙氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(406)向二胺1(159mg，0.75mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.980mL，1.96mmol)，随后加入中间体405(110mg，0.75mmol)，将该溶液于90℃下加热3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA洗脱，得到56mg产物406。1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.2-7.0(m，10H)，5.79(s，2H)，4.72(s，2H)，3.86(m，1H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)；LC/MS3.05min，m/z295(M++1)。
实施例1552-[(环己基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(408) 步骤1环己基氧基乙酸乙酯(407)向环己醇(1.0g，0.95mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(44mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.14g，10.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌20分钟。将该反应混合物用乙醚稀释，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到1.57g产物407。1HNMR(CDCl3)δ4.23(q，2H)，4.10(s，2H)，3.33(m，1H)，1.93(m，2H)，1.74(m，2H)，1.54(m，1H)，1.4-1.1(m，8H)。
步骤22-(环己基氧基)甲基-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(408)向二胺1(212mg，1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)，随后加入中间体407(186mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于60℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到54mg产物408。1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，6H)，6.89(m，4H)，5.67(s，2H)，4.96(s，2H)，3.53(m，1H)，1.99(m，2H)，1.76(m，2H)，1.57(m，1H)，1.2-1.05(m，5H)；MSm/z 335(M++1)。
实施例1562-[(四氢吡喃-4-基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(410) 步骤1(四氢吡喃-4-基氧基)乙酸乙酯(409)向四氢-4H-吡喃-4-酮(1.0g，10.0mmol)在冷(0℃)THF中的溶液中加入1.0M氢化铝锂的THF溶液(5mL，5.0mmol)。将该反应混合物于0℃下搅拌15分钟，随后按顺序加入水(0.190mL)、5M氢氧化钠(0.190mL)以及水(0.190mL)和乙醚。将该混合物过滤，蒸发滤液，得到四氢-4H-吡喃-4-醇，将其溶解于二氯甲烷(30mL)中。向该溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(44mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.25g，11.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌40分钟。用乙醇稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到1.67g产物409。1H NMR(CDCl3)δ4.21(q，2H)，4.11(s，2H)，3.95(dt，2H)，3.59(m，1H)，3.42(dt，2H)，1.91(m，2H)，1.62(m，2H)，1.28(t，3H)；MSm/z 189(M++1)。
步骤22-[(四氢吡喃-4-基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(410)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体409(95mg，0.5mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于70℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到109mg产物410。1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(s，2H)，7.15-7.00(m，10H)，5.80(s，2H)，4.80(s，2H)，3.9-3.75(m，3H)，3.39(dt，2H)，1.96(m，2H)，1.56(m，2H)；MSm/z 337(M++1)。
实施例1572-[(环庚基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(412) 步骤1环庚基氧基乙酸乙酯(411)
向环庚醇(0.600mL，5.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(21mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.60g，5.7mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌10分钟。旋转蒸发反应混合物，将残余物溶解于乙醚，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到0.960g产物411。1H NMR(CDCl3)δ4.21(q，2H)，4.06(s，2H)，3.50(m，1H)，1.93(m，2H)，1.7-1.4(m，8H)，1.4-1.3(m，2H)，1.28(t，3H)；MSm/z 201(M++1)。
步骤22-[(环庚基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(412)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体411(100mg，0.5mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于70℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到58mg产物412。1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，2H)，7.15-7.00(m，10H)，5.79(s，2H)，4.70(s，2H)，3.73(m，1H)，1.94(m，2H)，1.95(m，2H)，1.73-1.6(m，4H)，1.6-1.5(m，4H)，1.5-1.3(m，2H)；MSm/z 349(M++1)。
实施例1582-[(环辛基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(414) 步骤1环辛氧基乙酸乙酯(413)
向环辛醇(640mg，4.9mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(21mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.60g，5.7mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌10分钟。旋转蒸发反应混合物，将残余物溶解于乙醚中，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到397mg产物413。1H NMR(CDC13)δ4.21(q，2H)，4.06(s，2H)，3.50(m，1H)，1.93(m，2H)，1.7-1.4(m，8H)，1.4-1.3(m，2H)，1.28(t，3H)；MSm/z 215(M++1)。
步骤22-[(环辛基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(414)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体413(107mg，0.5mmol)的甲苯溶液(1mL)。将该溶液于70℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到53mg产物414。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.0(m，6H)，6.88(m，4H)，5.67(s，2H)，4.93(s，2H)，3.71(m，m，1H)，1.95-1.8(m，2H)，1.8-1.6(m，4H)，1.6-1.4(m，8H)；MSm/z 363(M++1)。
实施例1592-(环己基甲氧基甲基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(420) 步骤1(环己基甲氧基)乙酸乙酯(419)
向环己基甲醇(1.23mL，10.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(11mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.05mL，10.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入甲醇，旋转蒸发反应混合物。将残余物溶解于乙醚，通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物在下真空蒸馏，得到2.02g产物419。1H NMR(CDCl3)δ4.22(q，2H)，4.05(s，2H)，3.33(d，2H)，1.8-1.5(m，7H)，1.4-1.1(m，5H)，1.1-0.9(m，2H)；MSm/z 200(M++1)。
步骤22-(环己基甲氧基甲基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(420)向二胺1(276mg，1.3mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.62mL，3.24mmol)，随后加入中间体419(260mg，1.3mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于65℃下加热4小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(3mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤、干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶甲醇∶庚烷(65∶5∶30)洗脱，得到31mg产物420。1HNMR(DMSO-d6)δ.7.1(bs，1H)，7.0-6.9(m，10H)，5.22(bs，2H)，4.21(s，2H)3.41-3.39(d，2H)，1.8-1.6(m，5H)，1.2-1.1(m，4H)，1.0-0.9(m，2H)；LC/MS3.50min，m/z 349(M++1)。
实施例160[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]苄基胺二三氟乙酸盐(422) 步骤1(苄基氨基)乙酸乙酯(421)
向溴乙酸乙酯(2.22mL，20.0mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40.0mol)和苄基胺(3.3mL，30.0mmol)，将该混合物于90℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷，将该溶液用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶甲醇∶庚烷(35∶5∶60)洗脱，得到2.9g产物421。1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3(m，6H)，4.19(q，2H)，3.80(s，2H)，3.40(s，2H)，1.25(t，3H)；MSm/z 194(M++1)。
步骤2[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]苄基胺二三氟乙酸盐(422)向二胺1(637mg，3.0mmol)在甲苯(11mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(3.9mL，7.8mmol)，随后加入中间体421(580mg，3.0mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热6.5小时，然后冷却至室温。将反应用饱和碳酸氢钠溶液(4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷，过滤该混合物，将滤液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到166mg产物422。1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(bs，1H)，7.5-7.3(m，5H)，7.1-7.0(m，10H)，5.75(s，2H)，4.04(s，2H)，4.00(s，2H)；LC/MS2.95min，m/z 342(M++1)。
实施例1612-[(2-苯乙基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(424) 步骤1(2-苯乙基氧基)乙酸乙酯(423)
向2-苯乙醇(0.597mL，5.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(6mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.526mL，5.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入甲醇，旋转蒸发反应混合物，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(20∶80)洗脱，得到713mg产物423。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.2(m，5H)，4.20(q，2H)，4.09(s，2H)，3.75(t，2H)，2.95(t，2H)，1.29(t，3H)；MSm/z 209(M++1)。
步骤22-[(2-苯乙基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(424)向二胺1(318mg，1.5mmol)在甲苯(6mL)中的溶液加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(2.25mL，4.5mmol)，随后加入中间体423(312mg，1.5mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。将该溶液于65℃下加热6小时，然后冷却至室温。将反应用饱和碳酸氢钠溶液(3mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物，将滤液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶甲醇∶庚烷(70∶10∶20)洗脱，得到84mg产物424。1H NMR(DMSO-d6)δ7.27(d，4H)，7.2-7.1(m，1H)，7.0-6.9(m，11H)，5.19(bs，2H)，4.24(s，2H)，3.78(t，2H)，2.89(t，2H)；LC/MS3.33min，m/z 357(M++1)。
实施例1621-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吡啶-2-酮(426) 步骤1(2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸乙酯(425)
向60％氢化钠在矿物油中的分散物(220mg，5.5mmol)在冷(0℃)THF中的混悬液中加入在THF(4mL)和DMPU(2mL)中的2-吡啶酮(475mg，5.0mmol)，随后加入溴乙酸乙酯(0.556mL，5.0mmol)，将该反应物于室温下搅拌1小时。将反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，蒸发，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶庚烷(50∶30∶20)洗脱，得到690mg产物425。1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，1H)，7.21(d，1H)，6.57(d，1H)，6.19(t，1H)，4.62(s，2H)，4.23(q，2H)，1.28(t，3H)；MSm/z 182(M++1)。
步骤21-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吡啶-2-酮(426)向二胺1(106mg，0.5mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.6mL，1.2mmol)，随后加入中间体425(90mg，0.5mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于70℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到23mg产物426。1H NMR(DMSO-d6)δ10.97(s，2H)，7.84(dd，1H)，7.58(dt，1H)，7.15-7.0(m，10H)，6.60(d，1H)，6.39(t，1H)，5.79(s，2H)，5.25(s，2H)；MSm/z 330(M++1)。
实施例1632-[(2-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(427)
向二胺5(248mg，1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)，随后加入(2-氟苯氧基)乙腈(384)(151mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热过夜，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯和水，分离出有机溶液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(1∶5-1∶1)进行梯度洗脱，随后与乙醚一起研磨，得到17mg产物427。LC/MS1.45min，m/z 383(M++1)。
实施例1642-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(428) 向二胺5(248mg，1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)，随后加入3-氟苯氧基乙腈(386)(151mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于70℃下加热过夜，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯和水。分离出有机溶液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物与庚烷∶乙醚一起研磨，得到44mg产物428。LC/MS1.46min，m/z 383(M++1)。
实施例1652-[(4-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(429)
向二胺5(248mg，1.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.0mL，2.0mmol)，随后加入(4-氟苯氧基)乙腈(388)(151mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于60℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯和水，分离出有机溶液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，使残余物从乙醚中结晶析出，得到70mg产物429。LC/MS1.44min，m/z 383(M++1)。
实施例1662-[(苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(431) 步骤1苯氧基乙酸乙酯(430)向苯酚(1.88g，20.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.03g，22.0mmol)和溴乙酸乙酯(2.34mL，21.0mmol)，将该混合物进行搅拌并于70℃下加热18小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醚，用水、盐水洗涤混合物，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物真空蒸馏，得到3.39g产物430。
步骤22-[(苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(431)向二胺16(226mg，1.0mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.3mL，2.6mmol)，随后加入苯氧基乙酸乙酯(430)(186mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到233mg产物431。1H NMR(CDCl3)δ7.35(t，2H)，7.11-7.0(m，9H)，6.86(m，2H)，6.77(d，2H)，5.50(s，2H)，5.15(s，1H)，1.98(s，3H)；LC/MS3.26min，m/z 343(M++1)。
实施例1672-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(433) 步骤13-氟苯氧基乙酸乙酯(432)向3-氟苯酚(2.24g，20.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.03g，22.0mmol)和溴乙酸乙酯(2.34mL，21.0mmol)，将该混合物进行搅拌并于70℃下加热18小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醚，用水、盐水洗涤该混合物，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物真空蒸馏，得到3.2g产物432。
步骤22-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(433)向二胺16(113mg，0.5mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体432(106mg，0.5mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到183mg产物433。1H NMR(CDCl3)δ7.27(t，1H)，7.1-6.9(m，6H)，6.82-6.72(m，7H)，5.31(s，2H)，5.12(s，1H)，1.93(s，3H)；LC/MS3.32min，m/z 361(M++1)。
实施例1682-(环己基甲氧基)-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(434) 向二胺16(113mg，0.5mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入环己基氧基乙酸乙酯(407)(100mg，0.5mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到163mg产物434。1H NMR(CDCl3)δ11.0(bs，1H)，9.6(bs，1H)，7.13-7.05(m，6H)，6.87(m，2H)，6.83(m，2H)，5.20(s，1H)，4.95(d，1H)，4.93(d，1H)，3.50(m，1H)，2.03(s，3H)，2.0(m，2H)，1.76(m，2H)，1.59(m，1H)，1.4-1.1(m，5H)；LC/MS3.42min，m/z 349(M++1)。
实施例1692-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-1，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐与2-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-1，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐的混合物(435) 向2-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(433)(104mg，0.29mmol)在冷(0℃)DMF(1mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散物)(12mg，0.3mmol)，然后加入碘甲烷(0.018mL，0.29mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，用氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，分离出有机层，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(35∶65-100∶0)进行梯度洗脱，得到92mg产物435，即比例为3∶1的1-甲基和3-甲基非对映体的混合物。
实施例1702-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基甲基]-1-[(顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(437)
步骤12-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]乙酸乙酯(436)向2-(2-氯苯氧基)乙醇(1.73mL，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(11mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.05mL，10.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入甲醇，随后旋转蒸发，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(25∶75)洗脱，得到1.36g产物436。1H NMR(CDC13)δ7.35(d，1H)，7.19(d，1H)，6.95-6.90(m，2H)，4.30(s，2H)，4.25-4.15(m，4H)，4.0(t，2H)，1.2(t，3H)；MSm/z 259(M++1)。
步骤22-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基甲基]-1-[(顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(437)(流程图11，方法b)向二胺16(113mg，0.5mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体436(129mg，0.5mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热9小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA(40∶60-85∶15)进行梯度洗脱，得到32mg产物437。1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.81(s，1H)，7.46(d，1H)，7.34(m，1H)，7.03(m，11H)，5.34(s，1H)，4.97(s，2H)，4.34(m，2H)，4.10(m，2H)，1.93(s，3H)；LC/MS3.29min，m/z 421(M++1)。
实施例1712-[(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(439) 步骤1(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烷-2-基)乙酸乙酯(438)向2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷(1.66mL，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(11mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.05mL，10.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入甲醇，旋转蒸发反应混合物，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(25∶75)洗脱，得到0.242g产物438。1H NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m，4H)，4.4-4.1(m，7H)，3.9-3.8(m，2H)，1.30(t，3H)；MSm/z 253(M++1)。
步骤22-[(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(439)向二胺16(113mg，0.5mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体438(126mg，0.5mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热9小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA(40∶60-85∶15)进行梯度洗脱，得到36mg产物439。1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.80(s，1H)，7.1-7.0(m，10H)，6.9-6.8(m，4H)，5.35(m，1H)，4.89(s，2H)，4.5-3.7(m，5H)，1.94(s，3H)；LC/MS2.82min，m/z 415(M++1)。
实施例1722-[[(苯氧基)乙氧基]甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(441) 步骤1(2-苯氧基)乙氧基乙酸乙酯(440)向2-苯氧基乙烷-1-醇(1.5mL，12.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.1mL，10.5mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用庚烷稀释，过滤。蒸发滤液，将残余物真空蒸馏，得到1.95g产物440。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，2H)，7.10-6.90(m，3H)，4.30-4.15(m，5H)，4.15-4.05(m，1H)，4.05-3.90(s，2H)，1.28(t，3H)。
步骤22-[[(苯氧基)乙氧基]甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(441)向二胺16(452mg，2.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(2.5mL，5.0mmol)，随后加入中间体440(448mg，2.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于110℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶1)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到151mg产物441。1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，4H)，7.10-6.70(m，12H)，4.81(bs，1H)，4.65-4.45(m，2H)，4.30-4.10(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，1.90(s，3H)；MSm/z 387(M++1)。
实施例1732-[(苄基硫基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(442) 向二胺16(170mg，0.75mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.980mL，1.95mmol)，随后加入(苄基硫基)乙酸乙酯(402)(158mg，0.75mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物过滤，将滤液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到20mg产物442。1H NMR(DMSO-d6)δ7.4-7.3(m，5H)，7.0-6.9(m，10H)，4.77(bs，1H)，3.91(s，2H)，3.50(s，2H)，1.79(s，3H)；LC/MS3.32min，m/z 373(M++1)。
实施例1742-[(环戊基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(445) 步骤1环戊基氧基乙酸乙酯(444)向环戊醇(0.91mL，9.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用庚烷稀释并过滤。蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到1.04g产物444。1H NMR(CDCl3)δ4.21(q，2H)，4.04(s，2H)，1.85-1.45(m，8H)，1.29(t，3H)。
步骤22-[(环戊基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(445)向二胺16(226mg，1.0mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.3mL，2.6mmol)，随后加入中间体444(172mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于110℃下加热过夜，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物，将滤液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶1)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到60mg产物445。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.25(m，2H)，7.10-6.80(m，8H)，4.95-4.70(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.20-4.05(m，1H)，2.00-1.40(m，11H)；MSm/z 335(M++1)。
实施例1752-[(1-乙炔基-1-丁氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(447) 步骤1(1-乙炔基丁氧基)乙酸乙酯(446)在1-己炔-3-醇(981mg，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.0mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌6小时。将该反应混合物用庚烷稀释，过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(25∶75)洗脱，得到900mg产物446。1H NMR(CDCl3)δ4.35-4.10(m，5H)，2.43(s，1H)，1.90-1.65(m，2H)，1.65-1.40(m，2H)，1.40-1.20(m，3H)，0.95(t，3H)。
步骤22-[(1-乙炔基-1-丁氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(447)向二胺16(226mg，1.0mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.25mL，2.5mmol)，随后加入中间体446(184mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于110℃下加热3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物，将滤液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶1)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到131mg产物447。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.80(m，10H)，4.82(bs，1H)，4.70(t，1H)，4.43(t，1H)，4.23(t，1H)，2.50(s，1H)，1.95-1.65(m，5H)，1.65-1.40(m，2H)，1.10-0.95(m，3H)；MSm/z346(M++1)。
实施例1762-[(二环丙基甲氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(449) 步骤1(二环丙基甲氧基)乙酸乙酯(448)
向二环丙基甲烷-1-醇(1.5mL，12.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.26mL，12.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌48小时。将该反应混合物用庚烷稀释，过滤。蒸发滤液，将残余物于170℃下真空蒸馏，得到1.24g产物448。
步骤22-[(二环丙基甲氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(449)向二胺16(452mg，2.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(2.5mL，5.0mmol)，随后加入中间体448(396mg，2.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于110℃下加热过夜，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物，将滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶1)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到118mg产物449。LC/MS2.90min，m/z 361(M++1)。
实施例1772-[(环戊基甲氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(451) 步骤1(环戊基甲氧基)乙酸乙酯(450)
向环戊基甲烷-1-醇(1.2mL，11.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.23mL，11.6mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用庚烷稀释，过滤。蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到1.42g产物450。1HNMR(CDCl3)δ4.22(q，2H)，4.07(s，2H)，3.40(d，2H)，2.30-2.10(m，1H)，11.90-1.65(m，2H)，1.65-1.45(m，4H)，1.40-1.15(m，5H)。
步骤22-[(环戊基甲氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(451)向二胺16(452mg，2.0mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(2.6mL，5.2mmol)，随后加入中间体450(372mg，2.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于110℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(8∶1∶1)，过滤该混合物，将滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶1)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到153mg产物451。1H NMR(CDCl3)δ7.20-6.80(m，10H)，5.19(s，1H)，5.05(s，2H)，3.56(d，2H)，1.75-1.45(m，10H)，1.35-1.20(m，3H)；LC/MS3.34min，m/z 349(M++1)。
实施例1782-[(1-环戊基-1-乙氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(453)
步骤1(1-环戊基乙氧基)乙酸乙酯(452)向1-环戊基乙烷-1-醇(1.14g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.03mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌0.5小时。将该反应混合物用庚烷稀释，过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(1∶9)洗脱，得到0.81g产物452。1H NMR(CDCl3)δ4.30-4.15(m，2H)，4.09(d，2H)，3.25-3.15(m，1H)，2.00-1.78(m，2H)，1.75-1.35(m，6H)，1.29(t，3H)，1.15(d，3H)。
步骤22-[(1-环戊基-1-乙氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(453)向二胺16(226mg，1.0mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.30mL，2.6mmol)，随后加入中间体452(200mg，1.0mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液。将该溶液于100℃下加热4小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(10∶1∶2)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(94∶6)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到180mg产物453。1H NMR(CDCl3)δ7.20-6.85(m，10H)，5.30-5.05(m，3H)，3.55-3.45(m，1H)，2.05-1.95(m，4H)，1.80-1.55(m，6H)，1.35-0.90(m，6H)；LC/MS3.44min，m/z 363(M++1)。
实施例1792-[(1，3-二噁烷-5-基)氧基甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(455)
步骤1(1，3-二噁烷-5-基)乙酸乙酯(454)向1，3-二噁烷-5-醇(1.04g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.03mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌4小时。将该反应混合物用庚烷稀释，过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(1∶4)洗脱，得到0.65g产物454。1H NMR(CDCl3)δ5.04(s，1H)，4.89(s，1H)，4.25-4.20(m，5H)，3.98(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.65(d，1H)，1.29(t，3H)。
步骤22-[(1，3-二噁烷-5-基)氧基甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(455)向二胺16(226mg，1.0mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.30mL，2.6mmol)，随后加入中间体454(190mg，1.0mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液。将该溶液于100℃下加热6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(10∶1∶1)，过滤该混合物，将滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶1)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到162mg产物455。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.85(m，10H)，5.30-5.05(m，3H)，4.90(d，1H)，4.75(d，1H)，4.32(s，1H)，3.95-3.50(m，5H)，2.00-1.90(m，3H)；LC/MS2.35min，m/z 353(M++1)。
实施例1802-(甲氧基甲基)-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(456) 向二胺16(170mg，0.75mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.980mL，1.96mmol)，随后加入甲氧基乙酸甲酯(0.74mL，0.75mmol)，将该溶液于90℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物，将滤液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA(20∶80-100∶0)进行梯度洗脱，得到51mg产物456。1H NMR(DMSO-d6)δ8.0(d，1H)，7.4-7.0(m，10H)，5.48(d，1H)，3.78(s，2H)，3.15(s，3H)，1.62(s，3H)；LC/MS2.63min，m/z 282(M++1)。
实施例1812-(异丙氧基甲基)-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(457) 向二胺16(170mg，0.75mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.980mL，1.96mmol)，随后加入异丙氧基乙酸乙酯(405)(110mg，0.75mmol)，将该溶液于90℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物，将滤液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA(20∶80-100∶0)进行梯度洗脱，得到44mg产物457。1H NMR(DMSO-d6)δ7.1-6.8(m，10H)，4.73(bs，1H)，4.21(s，2H)，3.80(m，1H)，3.32(s，3H)，1.2-1.9(m，6H)；LC/MS3.12min，m/z 309(M++1)。
实施例1822-[[(四氢吡喃-2-基)甲氧基]甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(459) 步骤1(四氢吡喃-2-基)甲氧基乙酸乙酯(458)向四氢吡喃-2-甲醇(1.13mL，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(11mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.05mL，10.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入甲醇(0.5mL)，旋转蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(30∶70)洗脱，得到1.66g产物458。1H NMR(CDCl3)δ4.3-4.1(m，4H)，4.0(m，1H)，3.6-3.4(m，4H)，1.85(m，1H)，1.6-1.3(m，5H)，1.25(t，3H)；MSm/z 203(M++1)。
步骤22-[[(四氢吡喃-2-基)甲氧基]甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(459)向二胺16(136mg，0.60mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.78mL，1.56mmol)，随后加入中间体458(121mg，0.6mmol)，将该溶液于90℃下加热4小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物，将滤液干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈/0.1％TFA∶水/0.1％TFA(40∶60-100∶0)进行梯度洗脱，得到89mg产物459。1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，7.1-6.9(m，10H)，5.35(s，1H)，4.8(s，2H)，3.9-3.5(m，4H)，3.4(m，1H)，1.94(s，3H)，1.80(m，1H)，1.6-1.4(m，4H)，1.30(m，1H)；LC/MS2.64min，m/z 365(M++1)。
实施例1832-[[(环丙基)甲氧基]甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(463) 步骤1(环丙基)甲氧基乙酸乙酯(462)向环丙基甲醇(720mg，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌5分钟。将该反应混合物用庚烷稀释、通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于150℃下真空蒸馏，得到1.22g产物462。1H NMR(CDCl3)δ4.2(q，2H)，4.09(s，2H)，3.37(d，2H)，1.27(t，3H)，1.09(m，1H)，0.5t6-0.51(m，2H)，0.25-0.2(m，2H)；MSm/z 191(M+)。
步骤22-[[(环丙基)甲氧基]甲基]-顺式-4，5-二苯基4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(463)向二胺16(113mg，0.50mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体462(79mg，0.50mmol)，将该溶液于80℃下加热3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(2∶2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA洗脱，得到102mg产物463。1H NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，10.79(s，1H)，7.1-6.9(m，10H)，5.35(s，1H)，4.77(s，2H)，3.52(d，2H)，1.94(s，3H)，1.15(m，1H)，0.58(m，2H)，0.31(m，2H)；LC/MS2.62min，m/z 321(M++1)。
实施例1842-[(2-氯苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(466) 步骤1(2-氯苯氧基)乙酸乙酯(465)向2-氯苯酚(2.06mL，19.9mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.03g，21.9mmol)和溴乙酸乙酯(2.3mL，20.7mmol)，将该混合物于80℃下搅拌18小时。加入乙醚，将该混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷(10∶5∶85)洗脱，得到4.17g产物465。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d，1H)，7.21(t，1H)，6.92(t，1H)，6.84(d，1H)，4.70(s，2H)，4.27(q，2H)，1.29(t，3H)；MSm/z 215，217(M++1)。
步骤22-[(2-氯苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(466)
向二胺16(113mg，0.50mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体465(103mg，0.50mmol)，将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(2∶2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到141mg产物466。1H NMR(DMSO-d6)δ11.4(bs，1H)，11.2(bs，1H)，7.57(dd，1H)，7.5-7.35(m，2H)，7.2-6.95(m，11H)，5.53(s，2H)，5.41(s，1H)，1.96(s，3H)；LC/MS2.77min，m/z 377，379(M++1)。
实施例1852-(1-苯氧基乙基)-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(468) 步骤1N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-2-苯氧基丙酰胺(467)向2-苯氧基丙酸(84mg，0.5mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入DMF(0.010mL)，随后加入草酰氯(0.126mL，1.44mmol)，将该溶液于室温下搅拌30分钟，然后在氮气下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入二胺16(113mg，0.5mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液，将该反应混合物于室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，分离出有机层并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到166mg产物467。1H NMR(CDCl3非对映体A)δ7.78(bd，1H)，7.4-6.8(m，13H)，6.40(d，2H)，5.16(d，1H)，4.76(q，1H)，1.57(s，3H)，1.53(d，3H)；1H NMR(CDCl3非对映体B)δ7.63(bd，1H)，7.4-6.8(m，13H)，6.78(d，2H)，5.13(d，1H)，4.69(q，1H)，1.67(d，3H)，1.22(s，3H)；LC/MS3.00min，m/z 375(M++1)。
步骤22-(1-苯氧基乙基)-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(468)向中间体467(160mg，0.44mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，将该溶液于93℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(2∶2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA洗脱，得到105mg产物468。1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(bd，1H)，11.07(bs，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.2-6.9(m，10H)，6.9-6.74(m，3H)，5.73(q，1H)，5.34(d，1H)，1.90(s，3H)，1.79(d，3H)；LC/MS3.13min，m/z 357(M++1)。
实施例1862-[(环丁氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(470) 步骤1环丁氧基乙酸乙酯(469)向环丁醇(720mg，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用庚烷稀释、通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于140℃下真空蒸馏，得到1.00g产物469。1H NMR(CDCl3)δ4.21(q，2H)，4.03(m，1H)，3.98(s，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.081.95(m，2H)，1.7(q，1H)，1.50(m，1H)，1.28(t，3H)。
步骤22-[(环丁氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(470)向二胺16(113mg，0.50mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体469(79mg，0.50mmol)，将该溶液于90℃下加热11小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(2∶2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA洗脱，得到89mg产物470。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(bs，1H)，10.79(bs，1H)，7.1-6.9(m，10H)，5.34(s，1H)，4.64(s，2H)，4.20(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.93(s，3H)，1.72(m，1H)，1.51(m，1H)；LC/MS3.05min，m/z 321(M++1)。
实施例1872-[(1-环丙基-1-乙氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(472) 步骤1(1-环丙基-1-乙氧基)乙酸乙酯(471)向环丙基-1-乙醇(860mg，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。该反应混合物用庚烷稀释、通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于130℃下真空蒸馏，得到1.11g产物471。1H NMR(CDCl3)δ4.12(s，2H)，4.10(q，2H)，2.86(m，1H)，1.25-1.15(m，6H)，0.8-0.7(m，1H)，0.55-0.3(m，3H)，0.05-0.02(m，1H)；MSm/z 173(M++1)。
步骤22-[(1-环丙基-1-乙氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(472)向二胺16(113mg，0.50mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体471(86mg，0.50mmol)，将该溶液于90℃下加热11小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(2∶2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA洗脱，得到76mg产物472。1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，10.72(s，1H)，7.1-6.9(m，10H)，5.35(s，1H)，4.82(s，2H)，3.08(m，1H)，1.30和1.29(两个d，3H组合的)，0.93(m，1H)，0.62(m，1H)，0.50(m，2H)，0.18(m，1H)；LC/MS3.10min，m/z 335(M++1)。
实施例1882-[(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(474) 步骤1(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)乙酸乙酯(473)向1-甲氧基-2-丙醇(900mg，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用庚烷稀释、通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于133℃下真空蒸馏，得到1.03g产物473。1H NMR(CDCl3)δ4.20(q，2H)，3.72(m，1H)，3.45(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.35(s，3H)，1.27(t，3H)，1.19(d，3H)。
步骤22-[(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(474)向二胺16(113mg，0.50mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体473(88mg，0.50mmol)，将该溶液于90℃下加热11小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(2∶2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA洗脱，得到56mg产物474。1H NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.85(m，10H)，4.80(s，1H)，4.35(s，1H)，3.83(m，1H)，3.42(m，1H)，3.35(m，1H)，3.28(s，3H)，1.66(s，3H)，1.17和1.18(两个d，3H组合的)；LC/MS2.95min，m/z 339(M++1)。
实施例1892-[(1-苯并吡喃-4-基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑啉盐酸盐(476) 步骤1[(1-苯并吡喃-4-基氧基)甲基]乙酸乙酯(475)向4-苯并二氢吡喃醇(1.5g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用庚烷稀释、通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷(10∶20∶70)洗脱，得到1.81g产物475。1H NMR(CDCl3)δ7.35(dd，1H)，7.22(dt，1H)，6.90(t，1H)，6.84(d，1H)，4.56(m，1H)，4.36(dd，1H)，4.29(dd，1H)，4.23(q，2H)，4.19(s，2H)，2.18(m，1H)，2.05(m，1H)，1.30(t，3H)；MSm/z 236(M++1)。
步骤22-[(1-苯并吡喃-4-基氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑啉盐酸盐(476)向二胺16(113mg，0.50mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体475(118mg，0.50mmol)，将该溶液于80℃下加热3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(2∶2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到65mg产物476。1H NMR(DMSO-d6)δ11.0(d，1H)，10.77(s，1H)，7.45(m，2H)，7.29(m，2H)，7.06-6.9(m，9H)，6.85(dd，1H)，5.30(s，1H)，5.00(d，1H)，4.87(d，1H)，4.75(m，1H)，4.3(m，2H)，2.3-2.2(m，1H)，2.15-2.0(m，1H)，1.91和1.90(两个s，3H组合的)；LC/MS2.80min，m/z 399(M++1)。
实施例1902-[[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(478) 步骤1(四氢呋喃-2-基甲氧基)乙酸乙酯(477)
向四氢糠醇(1.02g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(0.95mL，9.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用庚烷稀释、通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物于130℃下真空蒸馏，得到1.02g产物477。1H NMR(CDCl3)δ4.11(q，2H)，4.10(s，2H)，3.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，3.44(m，2H)，1.95-1.75(m，3H)，1.61-1.53(m，1H)，1.20(t，3H)。
步骤22-[[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]甲基]-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(478)向二胺16(113mg，0.50mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.65mL，1.30mmol)，随后加入中间体477(94mg，0.50mmol)，将该溶液于80℃下加热3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(2∶2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到126mg产物478。1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-6.94(m，10H)，5.16(s，1H)，4.66(s，2H)，4.07(m，1H)，3.78(m，1H)，3.66(m，2H)，3.60(m，1H)，1.993(m，1H)，1.85(m，3H)，1.61(m，1H)；LC/MS2.51min，m/z 351(M++1)。
实施例1912-[(苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(481)
步骤1顺式-3，4-二苯基-3，4-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物(479)向3，4-二苯基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(14)(2.7g，10.0mmol)在甲苯(40mL)中的混悬液中加入THF(10mL)，随后加入3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(14mL，42mmol)。将该均匀的溶液于室温下搅拌4小时，用氯化铵溶液淬灭，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶己烷(10∶20∶70)洗脱，得到2.61g产物479。MSm/z 303(M++1)。
步骤2顺式-2，3-二苯基丁烷-2，3-二胺(480)将含有苯酚(3.12g)的中间体479(2.61g，8.63mmol)在2M HBr(75mL)中的混悬液进行搅拌并于回流下加热18小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，将水溶液冷却(冰浴)并用氢氧化钠调至碱性(pH14)。用乙醚萃取该碱性溶液，将萃取液用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶乙醚∶甲醇(75∶20∶5)洗脱，得到206mg产物480。1H NMR(DMSO-d6)δ7.16(m，10H)，1.8(bs，4H)，1.37(s，6H)；MSm/z 241(M++1)。
步骤32-[(苯氧基)甲基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(481)向二胺480(84mg，0.35mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.49mL，0.98mmol)，随后加入苯氧基乙酸乙酯(430)(94mg，0.36mmol)，将该溶液于85℃下加热3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇(2∶1)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA(40∶60-100∶0)进行梯度洗脱，得到7mg产物481。1HNMR(DMSO-d6)δ7.4-7.3(m，2H)，7.2-6.9(m，9H)，6.9-6.8(m，4H)，5.7(bs，2H)，1.97(bs，6H)；LC/MS3.20min，m/z 357(M++1)。
实施例1922-[[(环戊基)甲氧基]甲基]-顺式-(5-甲氧基苯基-4-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(486) 步骤1(S)-[(N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)苯基甲基]氨基甲酸苄酯(482)向Z-L-苯基甘氨酸(5.0g，17.5mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(3.13g，19.3mmol)，将该溶液于室温下搅拌0.5小时。向该溶液中加入盐酸N，O-二甲基羟胺(1.88g，19.3mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入氯化铵溶液和乙酸乙酯，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，得到5.65g产物482。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.20(m，10H)，6.10(d，1H)，5.78(d，1H)，5.20-5.00(m，2H)，3.43(s，3H)，3.18(s，3H)；MSm/z 329(M++1)。
步骤2(S)-[(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯(483)向酰胺482(328mg，1.0mmol)在THF(20mL)中的冷(0℃)溶液中加入0.5M 4-甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(8.0mL，4.0mmol)，使该混合物恢复至室温，于该温度下搅拌3小时。将该反应混合物倒入氯化铵/冰的混合物中，随后加入乙酸乙酯。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(85∶15)洗脱，得到2.12g产物483。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.45-7.20(m，10H)，6.88(d，2H)，6.50-6.20(m，2H)，5.25-5.00(m，2H)，3.81(s，3H)。
步骤3(S)-[2-(羟基亚氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯(484)
向酮483(2.47g，6.6mmol)在乙醇(35mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(1.83g，26.4mmol)，随后加入吡啶(2.13mL，26.4mmol)。将该混合物于80℃下搅拌8小时。将该反应混合物冷却，蒸发溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到1.95g产物484。1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.50-7.10(m，10H)，7.00-6.70(m，2H)，6.50-6.35(m，1H)，5.30-5.00(m，2H)，3.80(d，3H)；MSm/z 391(M++1)。
步骤4顺式-[2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基]乙烷-1，2-二胺(485)向在氮气下的肟484(2.13g，5.45mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入10％载钯活性碳(1g)，将该混合物用氢气(50psi)处理，并于室温下振摇4小时。过滤反应混合物，蒸发滤液，将残余物与乙醚一起研磨，得到1.0g产物485。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.25(m，7H)，6.90(d，2H)，4.00(s，2H)，3.80(s，3H)，1.61(bs，4H)；MSm/z 242(M++1)。
步骤52-[[(环戊基)甲氧基]甲基]-顺式-(5-甲氧基苯基-4-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(486)向二胺485(242mg，1.0mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.25mL，2.5mmol)，随后加入2-(环戊基甲氧基)乙酸乙酯(450)(186mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于110℃下加热2小时，于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶1)洗脱，随后用氯化氢的乙醚溶液处理，得到115mg产物486。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.7.00(m，3H)，7.00-6.90(m，2H)，6.90-6.75(m，1H)，6.65-6.50(m，2H)，5.30(s，1H)，5.25(s，2H)，4.40(s，2H)，3.70(s，3H)，3.50(d，2H)，2.30-2.10(m，1H)，1.90-1.15(m，8H)；MSm/z 365(M++1)。
实施例1932-(3-乙氧基-1-乙基-1-丙氧基甲基)-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(488) 步骤1(3-乙氧基-1-乙基丙氧基)乙酸乙酯(487)向1-乙氧基-3-戊醇(1.32g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(10mg)，随后加入重氮基乙酸乙酯(1.0mL，9.5mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。将该反应混合物用庚烷稀释、通过硅藻土过滤，蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(1∶3)洗脱，得到660mg产物487。
步骤22-(3-乙氧基-1-乙基-1-丙氧基甲基)-顺式-4，5-二苯基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(488)向二胺16(226mg，1.0mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.25mL，2.50mmol)，随后加入中间体487(218mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液，将该溶液于110℃下加热4小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.4mL)淬灭，加入乙酸乙酯，将该混合物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶1))洗脱，得到91mg产物488。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.80(m，10H)，4.90-4.75(m，1H)，4.60-4.30(m，2H)，3.80-3.30(m，5H)，1.95-1.75(m，5H)，1.75-1.55(m，2H)，1.20-1.10(m，3H)，1.10-0.90(m，3H)；LC/MS2.94min，m/z381(M++1)。
实施例1942-(苯氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(490) 向2-甲基-1-苯基丙烷-1，2-二胺(164mg，1.0mmol，J.Org.Chem.，1995，60，7411)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.3mL，2.6mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，然后加入苯氧基乙酸乙酯(430)(180mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到65mg产物490。1H NMR(CDCl3)δ11.50(bs，1H)，9.73(bs，1H)，7.4-7.3(m，5H)，7.2-7.0(m，5H)，5.3-5.2(m，2H)，4.93(s，1H)，1.61(s，3H)，0.91(s，3H)；LC/MS3.09min，m/z 281(M++1)。
实施例1952-(苄氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(491) 向2-甲基-1-苯基丙烷-1，2-二胺(164mg，1.0mmol，J.Org.Chem.，1995，60，7411)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.3mL，2.6mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，然后加入苄氧基乙酸乙酯(390)(194mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到77mg产物491。1HNMR(CDCl3)δ11.08(bs，1H)，9.17(bs，1H)，7.4-7.3(m，8H)，7.2-7.1(m，2H)，4.87(s，1H)，4.75(s，2H)，4.64(s，2H)，1.58(s，3H)，0.87(s，3H)；LC/MS3.10min，m/z 295(M++1)。
实施例1962-(3-氟苄氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(492) 向2-甲基-1-苯基丙烷-1，2-二胺(164mg，1.0mmol，J.Org.Chem.，1995，60，7411)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.3mL，2.6mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，然后加入3-氟苄氧基乙酸乙酯(392)(212mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到98mg产物492。1H NMR(CDCl3)δ10.93(bs，1H)，9.21(bs，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.2-7.0(m，5H)，4.92(s，1H)，4.75(s，2H)，4.64(s，2H)，1.60(s，3H)，0.89(s，3H)；LC/MS3.20min，m/z 313(M++1)。
实施例1972-(3-氟苯氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(493) 向2-甲基-1-苯基丙烷-1，2-二胺(164mg，1.0mmol，J.Org.Chem.，1995，60，7411)在甲苯(3mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(1.3mL，2.6mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，然后加入3-氟苯氧基乙酸乙酯(432)(198mg，1.0mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将该溶液于90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，加入乙酸乙酯，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到107mg产物493。1H NMR(CDCl3)δ11.41(bs，1H)，10.22(bs，1H)，7.4-7.2(m，4H)，7.15-7.12(m，2H)，6.8-6.7(m，3H)，5.17(s，2H)，4.92(s，1H)，1.58(s，3H)，0.87(s，3H)；LC/MS3.13min，m/z 299(M++1)。
实施例1982-苯氧基甲基-顺式-[5-苯基-4-(吡啶-3-基)]-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(500) 步骤13-(吡啶-3-基)-4-苯基-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物盐酸盐(497)将氯化氢鼓泡通入1-苯基-2-(吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮(1.63g，7.7mmol，J.Org.Chem.，1999，64，6102)和硫酰胺(750mg，7.7mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，直至该溶液开始回流。切断气流，将该溶液于65℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将所形成的固体过滤并干燥，得到2.06g产物497。MSm/z 272(M++1)。
步骤2顺式-3-(吡啶-3-基)-4-苯基-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(498)向3-(吡啶-3-基)-4-苯基-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物盐酸盐(497)(1.86g，6.6mmol)在THF∶甲醇(20mL，1∶1)中的溶液中加入硼氢化钠(分批加入1.38g，36.0mmol；每批230mg)。加料完毕后，将该溶液搅拌1小时，然后用5N HCl淬灭。然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液将溶液调节至pH6，用乙酸乙酯萃取，分离出有机溶液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。浓缩滤液，得到1.64g产物498。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(bs，1H)，8.20(bs，1H)，8.15(bs，1H)，7.70(m，2H)，7.44(d，1H)，7.15-7.0(5H)，5.19(d，1H)，5.17(d，1H)；MSm/z 276(M++1)。
步骤3赤型-1-苯基-2-(吡啶-3-基)亚乙基-1，2-二胺(499)向顺式-3-(吡啶-3-基)-4-苯基-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(498)(1.8g，6.6mmol)在2M HBr(75mL)中的溶液中加入苯酚(3.12g，33.2mmol)。将该混合物加热至回流，搅拌18小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。将水相用固体氢氧化钠碱化至pH14，然后浓缩。将固体残余物与乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(1∶1∶5)充分混合。滤出不溶固体，浓缩滤液，得到442mg产物499。1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(d，1H)，8.26(bs，1H)，7.56(d，1H)，7.3-7.1(m，6H)，3.97(bs，2H)，1.78(bs，4H)；MSm/z 214(M++1)。
步骤42-苯氧基甲基-顺式-[5-苯基-4-(吡啶-3-基)]-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(500)向二胺499(73mg，0.35mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.49mL，0.98mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入苯氧基乙酸乙酯(430)(63mg，0.35mmol)。将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.45mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(1∶1∶5)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到79mg产物500。1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，11.09(s，1H)，8.32(bs，2H)，7.5-7.4(m，3H)，7.16-7.03(m，9H)，5.94(d，1H)，5.91(d，1H)，5.44(s，2H)；LC/MS2.42min，m/z 330(M++1)。
实施例1992-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-[5-苯基-4-(吡啶-3-基)]-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(501) 向二胺499(73mg，0.35mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.49mL，0.98mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入3-氟苯氧基乙酸乙酯(432)(74mg，0.35mmol)。将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.45mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(1∶1∶5)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到89mg产物501。1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，11.09(s，1H)，8.32(bs，2H)，7.5-7.43(m，2H)，7.20-6.92(m，9H)，5.94(d，1H)，5.91(d，1H)，5.47(s，2H)；LC/MS2.50min，m/z 348(M++1)。
实施例2002-环己基氧基甲基-顺式-[5-苯基-4-(吡啶-3-基)]-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(502) 向二胺499(73mg，0.35mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.49mL，0.98mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入环己基氧基乙酸乙酯(407)(65mg，0.35mmol)。将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.45mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(1∶1∶5)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到43mg产物502。1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，10.73(s，1H)，8.39(bm，2H)，7.48(m，2H)，7.18-7.05(m，5H)，5.88(d，1H)，5.86(d，1H)，4.76(s，2H)，3.56(m，1H)，1.93(m，2H)，1.73(m，2H)，1.53(m，1H)，1.42-1.09(m，5H)；LC/MS2.57min，m/z 336(M++1)。
实施例2012-苯基硫基甲基-顺式-[5-苯基-4-(吡啶-3-基)]-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(503) 向二胺499(73mg，0.35mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.49mL，0.98mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入苯基硫代乙酸乙酯(74mg，0.35mmol)。将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.45mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(1∶1∶5)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到69mg产物503。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.93(s，1H)，8.24(bs，1H)，8.10(bs，1H)，7.65(d，2H)，7.54-7.42(m，3H)，7.05-7.03(m，5H)，6.72(m，2H)，5.84(d，1H)，5.79(d，1H)，4.43(s，2H)；LC/MS2.44min，m/z 346(M++1)。
实施例2022-苯乙基-顺式-[5-苯基-4-(吡啶-3-基)]-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(504)
向二胺499(73mg，0.35mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.49mL，0.98mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入3-苯基丙酸乙酯(63mg，0.35mmol)。将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.45mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(1∶1∶5)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到17mg产物504。1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，10.74(s，1H)，8.27(bs，1H)，8.16(bs，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.11-7.06(m，5H)，6.78(m，2H)，5.81(d，1H)，5.77(d，1H)，3.17(s，4H)；LC/MS2.45min，m/z 328(M++1)。
实施例2032-甲基-顺式-[5-苯基-4-(吡啶-3-基)]-4，5-二氢-1H-咪唑二三氟乙酸盐(505) 向二胺499(73mg，0.35mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.49mL，0.98mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入乙酸乙酯(31mg，0.35mmol)。将该溶液于80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.45mL)淬灭，加入乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(1∶1∶5)，过滤该混合物。蒸发滤液，将残余物通过反相硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.1％TFA进行梯度洗脱，得到74mg产物505。1H NMR(CDCl3)δ8.10(bs，2H)，7.4(bs，3H)，7.2(m，4H)，5.15(bs，2H)，2.55(bs，3H)；LC/MS2.00min，m/z 238(M++1)。
实施例204将在二氯甲烷中的顺式-1，2-双-(3-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(5)(5mmol)与碳酸对硝基苯酯Wang树脂(1g，1.32mmol/g)的混合物振摇过夜，滤出树脂并用二氯甲烷洗涤。将该单甲氨酰化树脂的混悬液(0.30g，0.40mmol)用在DMF(6mL)中的取代的苯基乙酸(1.2mmol)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2mmol)处理，将该混合物于室温下振摇过夜。滤出树脂并用DMF洗涤，将取代的苯基乙酰胺衍生物用50％TFA/DMF于室温下从树脂上裂解1.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于三甲基硅烷基多磷酸酯/二氯甲烷溶液(1∶4)中，将溶液于140℃下微波处理2×4分钟以促使咪唑啉环形成。将该混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.5％TFA(80∶20)洗脱，得到产物。
如此制备的化合物汇总在表4中，还用化合物编号对其进行了标示。表4中还汇总了所生成的化合物量、LC/MS保留时间、m/e离子峰以及用于制备各个化合物的取代的苯基乙酸。
表4


实施例205(流程图8，方法g)除了用顺式-1，2-二苯基丙烷-1，2-二胺(16)(5mmol)替换顺式-1，2-双-(3-氟苯基)乙烷-1，2-二胺(5)(5mmol)以外，本实施例基本上重复了实施例204中所述的方法。然后将所形成的取代的3-苯基乙酰胺衍生物按照实施例204中的方法进行裂解，分离出该化合物。
如此制备的化合物汇总在表5中，还用化合物编号对其进行了标示。表5中还汇总了所生成的化合物量、LC/MS保留时间、m/e离子峰以及用于制备各个化合物的取代的3-苯基乙酸。
表5

实施例2062-(4-氟苄基)-顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐(546) 将在二氯甲烷中的顺式-1，2-双-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二胺(23)(5mmol)与碳酸对硝基苯酯Wang树脂(1g，1.32mmol/g)的混合物振摇过夜，滤出树脂并用二氯甲烷洗涤。将单甲氨酰化树脂的混悬液(0.30g，0.40mmol)用在DMF(6mL)中的(4-氟苯基)乙酸(1.2mmol)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2mmol)处理，将该混合物于室温下振摇过夜。滤出树脂并用DMF洗涤，将取代的(4-氟苯基)乙酰胺衍生物用50％TFA/DMF于室温下从树脂上裂解1.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于三甲基硅烷基多磷酸酯/二氯甲烷溶液(1∶4)中，将溶液于140℃下微波处理2×4分钟以促使咪唑啉环形成。将该混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。旋转蒸发滤液，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙腈∶水/0.5％TFA(80∶20)洗脱，得到44mg产物；LC/MS3.02min，m/z 381(M++1)。
实施例2071-[(2-甲硫基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基]乙酮(547)
向2-(甲硫基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(42)(1.00g，2.52mmol)、三乙胺(0.262mL，2.77mmol)、4-二甲氨基吡啶(20mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.033mL，0.262mm0l)，将该混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，将有机层(MgSO4)干燥、过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，随后蒸发，得到固体，使其从庚烷∶二氯甲烷(95∶5)中重结晶析出，得到0.47g产物547。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.90(m，8H)，6.90-6.70(m，2H)，5.65(d，1H)，5.45(d，1H)，2.55(s，3H)，1.95(s，3H)；MSm/z 311(M++1)。
实施例2082-(甲硫基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸苯酯(548) 向2-(甲硫基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(42)(1.00mg，2.52mmol)、三乙胺(0.528mL，0.379mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入氯甲酸苯酯(0.379mL，3.02mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，将有机层(MgSO4)干燥、过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-60∶40)进行梯度洗脱，得到0.58g产物548。1H NMR(CDCl3)δ7.25-6.95(m，11H)，6.95-6.80(m，2H)，6.80-6.70(m，2H)，5.80-5.65(m，2H)，2.62(s，3H)。MSm/z 389(M++1)。
实施例2091-[2-(4-氟苄基硫基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基]乙酮(549)
向2-[(4-氟苄基)硫基]顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(197)(0.50g，1.25mmol)、三乙胺(0.384mL，2.75mmol)、4-二甲氨基吡啶(20mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.130mL，1.38mmol)，将该混合物于室温下搅拌3小时。加入另外的乙酸酐(0.100mL，1.06mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，将有机层(MgSO4)干燥、过滤并蒸发。使残余物从庚烷∶二氯甲烷(95∶5)中重结晶析出，得到0.37g产物549。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.40(m，2H)，7.10-6.90(m，8H)，6.90-6.75(m，2H)，6.75-6.65(m，2H)，5.65(d，1H)，5.43(d，1H)，4.33(q，2H)，1.91(s，3H)。MSm/z 405(M++1)。
实施例2102-(甲氧基苯基甲基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐 步骤1起始原料之一、即甲氧基-(S)-苯基-乙酸甲酯是按照TetrahedronLetters 40(1999)1843-1846中所述的方法由可商购获得的(S)-扁桃酸甲酯制备的。
步骤2采用一般的三甲基铝偶联方法并使用上述步骤1中所制备的甲氧基-(S)-苯基-乙酸甲酯和内消旋-1，2-二苯基乙二胺制备了2-(甲氧基苯基甲基)-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO)δ11.11(bs，1H)，7.7-7.5(m，5H)，7.1-7.0(m，6H)，6.90-6.85(m，2H)，6.8-6.7(m，2H)，5.81(s，2H)，5.65(s，1H)，3.49(s，3H)；LC/MS3.69min/m/z343(M++1)。
实施例211(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇三氟乙酸盐 步骤1(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基-乙酸甲酯向可商购获得的(S)-扁桃酸甲酯(2.39g，14.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入咪唑(1.18g，17.3mmol)、氯化叔丁基二甲基硅烷(2.38g，15.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(176mg，1.44mmol)。将该混合物搅拌16小时，然后用乙醚稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用乙酸乙酯∶庚烷(25∶75)洗脱，得到3.67g产物。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.40(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，5.20(s，1H)，3.65(s，3H)，0.90(s，9H)，0.10(s，3H)，0.05(s，3H)；MSm/z 281(M++1)。
步骤2采用一般的三甲基铝偶联方法并使用上述步骤1中所制备的(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基-乙酸甲酯和内消旋-1，2-二苯基乙二胺制备了(4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO)δ10.95(bs，2H)，7.70-7.67(m，2H)，7.57-7.46(m，3H)，7.2-7.0(m，7H)，6.9-6.8(m，4H)，5.88(s，1H)，5.77(s，2H)；LC/MS2.39min/m/z 329(M++1)。
实施例212苯基-氨基甲酸(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲基酯三氟乙酸盐 步骤1向(4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇(231mg，0.70mmol)在二氯甲烷(2.4mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(91μL，0.84mmol)和4-二甲氨基吡啶(8mg，0.07mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化；用甲醇∶CH2CL2(3∶97)洗脱。将残余物通过反相硅胶色谱法进一步纯化；用乙腈/0.1％ TFA水/0.1％ TFA(45∶55-85∶15，在20分钟期间)进行梯度洗脱，得到19mg产物。1H NMR(DMSO)δ10.95(bs，2H)，7.78(bs，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.6-7.4(m，4H)，7.2-7.0(m，7H)，6.85-6.80(m，4H)，6.75-6.60(m，3H)，5.86(s，1H)，5.77(s，2H)；LC/MS2.95min/m/z 448(M++1)。
在以下的对比实施例1至20中制备了一些反式异构体形式的本发明的化合物，以便按照实施例214中所述的方法测试其在抑制P2X7受体位点作用方面的功效。所获得的结果表明，下列反式异构体在抑制P2X7受体作用方面不具有活性。
对比实施例1[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(2-氯苄基)胺(166)
将中间体70(300mg，0.814mmol)、2-氯苄基胺(0.5mL，4.14mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到102mg产物166。LC/MS1.41min，m/z 362(M++1)。
对比实施例2[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(2-三氟甲基苄基)胺(167) 将中间体70(300mg，0.814mmol)、2-三氟甲基苄基胺(0.5mL，3.57mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到160mg产物167。LC/MS1.79min，m/z 396(M++1)。
对比实施例3[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(2，4-二氯苄基)胺(168)
将中间体70(300mg，0.814mmol)、2，4-二氯苄基胺(0.5mL，3.74mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到170mg产物168。LC/MS1.46min，m/z 396(M++1)。
对比实施例4[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氯苄基)胺(169) 将中间体70(300mg，0.814mmol)、3，4-二氯苄基胺(0.5mL，3.77mm0l)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温。相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到170mg产物169。LC/MS1.82min，m/z 396(M++1)。
对比实施例5[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-甲氧基苄基)胺(170)
将中间体70(300mg，0.814mmol)、3-甲氧基苄基胺(0.5mL，3.83mmo1)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到129mg产物170。LC/MS1.38min，m/z 358(M++1)。
对比实施例6[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-三氟甲基苄基)胺(171) 将中间体70(300mg，0.814mmol)、4-三氟甲基苄基胺(0.5mL，3.51mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到69mg产物171。LC/MS1.81min，m/z 396(M++1)。
对比实施例7[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺(172)
将中间体70(300mg，0.814mmol)、3，4，5-三甲氧基苄基胺(0.5mL，2.93mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到144mg产物172。LC/MS1.36min，m/z 418(M++1)。
对比实施例8[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺(173) 将中间体70(300mg，0.814mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.40mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到102mg产物173。LC/MS1.39min，m/z 346(M++1)。
对比实施例9[反式-(4S，5S)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]胺三氟乙酸盐(174)
将中间体70(500mg，1.36mmol)在乙二醇(3.5mL)中的混合物用氨饱和并于170℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入水。将沉淀物过滤，用制备型HPLC纯化，得到160mg产物174。1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，2H)，8.15(s，2H)，7.50-7.25(m，6H)，7.25-7.10(m，4H)，4.76(s，2H)；LC/MS2.78m/z 238(M++1)。
对比实施例10[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(2-三氟甲基苄基)胺(175) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、2-三氟甲基苄基胺(0.5mL，3.57mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到124mg产物175。LC/MS1.79min，m/z 396(M++1)。
对比实施例11[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(2，4-二氯苄基)胺(176) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、2，4-二氯苄基胺(0.5mL，3.74mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到107mg产物176。LC/MS1.81min，m/z 396(M++1)。
对比实施例12[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4-二氯苄基)胺(177) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、3，4-二氯苄基胺(0.5mL，3.77mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到275mg产物177。LC/MS1.47min，m/z 396(M++1)。
对比实施例13[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(2-甲氧基苄基)胺(178) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、2-甲氧基苄基胺(0.5mL，3.83mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到94mg产物178。LC/MS1.40min，m/z 358(M+8+1)。
对比实施例14[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3-甲氧基苄基)胺(179) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、3-甲氧基苄基胺(0.5mL，3.83mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到172mg产物179。LC/MS1.39min，m/z 358(M++1)。
对比实施例15[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-三氟甲基苄基)胺(180) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、4-三氟甲基苄基胺(0.5mL，3.51mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到166mg产物180。LC/MS1.45min，m/z 396(M++1)。
对比实施例16[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(2-氟苄基)胺(181) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、2-氟苄基胺(0.5mL，4.37mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到105mg产物181。LC/MS1.38min，m/z 346(M++1)。
对比实施例17[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺(182) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、3，4，5-三甲氧基苄基胺(0.5mL，2.93mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到144mg产物182。LC/MS1.36min，m/z 418(M++1)。
对比实施例18[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟苄基)胺(183) 将中间体71(300mg，0.814mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.40mmol)的混合物于150℃(反应物料)下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，相应的N-Boc中间体未被分离。将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，将氯化氢鼓泡通入该溶液中达1分钟，将该溶液于室温下搅拌过夜。中和反应混合物，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化；用庚烷∶乙酸乙酯(70∶30-50∶50)进行梯度洗脱，得到155mg产物183。LC/MS1.72min，m/z 346(M++1)。
对比实施例19[反式-(4R，5R)-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]胺三氟乙酸盐(184) 将中间体71(500mg，1.36mmol)在乙二醇(3.5mL)中的混合物用氨饱和并于130℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入水。将沉淀物过滤，用制备型HPLC纯化，得到136mg产物184。1H NMR(CDCl3)δ8.38(s，2H)，8.20(s，2H)，7.50-7.30(m，6H)，7.30-7.15(m，4H)，4.78(s，2H)；LC/MS2.82m/z 238(M++1)。
对比实施例20反式-4，5-双-(4-氟苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-(4-氟-苄基)胺(187) 将中间体74(198mg，0.473mmol)、4-氟苄基胺(0.5mL，4.2mmol)的混合物于150℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用3M HCl、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。过滤该混合物，蒸发滤液，将残余物与二氯甲烷∶乙醚∶庚烷一起研磨，滤出不溶物，得到150mg产物187。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80-8.40(m，2H)，7.65-7.40(m，4H)，7.40-7.10(m，8H)，7.15-6.80(m，8H)，4.98(s，1H)，4.70-4.40(m，2H)，1.10(s，3H)；MSm/z 396(M++1)。
生物学实施例实施例213本实施例阐述了本发明化合物在P2X7受体位点上的生物学功效。
通过由Incyte Pharmaceuticals，Inc.(Palo Alto，CA)维持的数据库的BLAST检索确定了一种大鼠P2X7克隆的人类似物(Suprenant等，″The cytolytic P2Z receptor for extracellular ATP identified as a P2Xreceptor(P2X7)”Science第272卷，1996年5月3日，735-738页)。使用一个含有甲硫氨酸起始密码子的上游引物B299(5’-GGTACCAAGCTTGAGTCACCATGCCGGCCTGCTGCAG-3’)和一个下游引物(M13反向)通过聚合酶链反应从Incyte克隆148057扩增人P2X7的完整开放读框。在Hin dIII位点和源自载体的Kpn I位点对pcr产物的限制产生了一种2177bp DNA，其适合于克隆入真核表达载体pcDNA3(Stratagene)。该人P2X7 cDNA的DNA序列被完整地确定；所推断的肽序列与提交给GENBANK的入藏登记号为Y09561的序列相同。这一推断蛋白质含有595个氨基酸，计算的分子量为68,558Da。
采用磷酸钙共沉淀技术用pcDNA3-P2X7转染U373细胞并使其在加入10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基中于37℃下在95％空气，5％CO2气氛中生长。在接触DNA 24小时后，将细胞进行胰蛋白酶化，并于600mM G418存在下以低密度重新接种。孵育2周后，用克隆柱(cloningcylinder)选择分离出的克隆，并重新接种在200mM G418中。然后将细胞克隆扩增。通过使用ATP和以膜片钳电生理学记录所产生的电流来筛选P2X7的克隆。
经由染料摄取分析使用稳定表达P2X7的U373细胞进行药物筛选。将细胞以35,000个细胞/孔的密度接种于胶原包被的96孔板上过夜。第二天，用不含Mg++和Ca++的Hank平衡盐溶液和30nM至3μM各种浓度的试验化合物代替培养基。然后使细胞与试验化合物一起于37℃下孵育20分钟。在该孵育期后，将YO-PRO-1染料(Molecular Probes，Eugene，OR，最终浓度5μM)和2’-&3’-O-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-腺苷5’-三磷酸(SigmaChemical，St Louis，MO，最终浓度300μM)依次加入细胞。然后将细胞于37℃下孵育1.5小时。在此之后，使用荧光读板仪(激发485/20，发射530/25)测量细胞的荧光(表明通过P2X7的染料摄取)。将有试验物质存在时的荧光与没有试验物质存在时的荧光(对照)比较。这些数据以对照值的百分比表示并相对于浓度作图以确定IC50值，汇总在表6中。
表6











实施例214本实施例证明本发明的化合物可有效抑制阿尔茨海默β淀粉样肽1-42激活的P2X7介导的IL-1β从人巨噬细胞中的释放。
细胞分离按如下步骤从外周血单核细胞(PBMC)中分离单核细胞。使全血直接分层在Histopak 1077-1柱(Sigma Biochemicals)上，在800×g下离心15分钟。将PBMC细胞带转移至新鲜的50ml培养管内，用洗涤缓冲液(含有2mM EDTA和5mg/ml BSA的磷酸盐缓冲盐水，pH7.4)1∶1稀释，随后在800×g下离心5分钟。然后，通过将细胞沉淀物依次重新混悬在洗涤缓冲液中并在600×g下离心5分钟对细胞进行洗涤。重复该洗涤过程直至上清液不含污染血小板(5至6次)。然后，使用含有针对非单核细胞的抗体的单核细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec，Inc.)通过阴性选择从PBMC中纯化单核细胞，使这些细胞通过一磁性柱以除去与抗体结合的细胞，收集通过的单核细胞。用洗涤缓冲液将该单核细胞洗涤一次，以10E5个细胞/孔的密度接种于96孔板上的100μl无血清RPMI 1640中，于37℃下在5％CO2/95％增湿组织培养箱中孵育1小时。1小时后，将培养基替换为100μl完全培养基[RPMI 1640，10％人AB型血清(热失活)，25nMHEPES，2mM谷氨酰胺，青霉素和链霉素各50U/ml]，孵育过夜(16小时)。
用药方案次日，用100μl新鲜的完全培养基替换该培养基，不存在或存在人β淀粉样肽1-42(5μM)，于37℃下在5％CO2/95％增湿组织培养箱中孵育5小时。然后取出培养基并弃去。用含有1mM CaCl2的Hanks缓冲盐水(HBSS)将各孔洗涤一次，随后加入80μl HBSS/CaCl2。然后在样品中加入10μl HBSS/CaCl2或者加入10μl本发明的P2X7抑制性化合物(以HBSS/CaCl2配制的10×储备液，最终浓度为23nM和206nM)，在组织培养箱中孵育15分钟，随后加入10μl HBSS/CaCl2或者加入10μl苯甲酰基ATP(BzATP；以HBSS/CaCl2配制的3mM储备液，最终浓度为300μM)，在组织培养箱中再孵育30分钟。然后将培养基转移到一新的96孔板上，于-70℃下储存，直至用ELISA(来自R&D System)测定IL-1β的含量。用HBSS/CaCl2将细胞洗涤一次，随后将细胞用100μl冰冷的裂解缓冲液(100mM Tris，pH7.6，1％triton X-100，以及每30ml1片来自RocheBiochemicals，Inc.的完全TM蛋白酶抑制剂)进行裂解。将细胞裂解产物于-70℃下储存，直至用ELISA对IL-1β进行定量。
如此获得的关于本发明的若干P2X-7化合物对BzATP诱导的IL-1β分泌的抑制百分比的结果汇总在表7中。
表7

实施例215本实施例阐述了本发明的化合物在治疗多发性硬化中的功效。如本文中所述，使用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型证明了这种功效。在该模型中采用了以下方法。
动物8周龄的SJL/J雌性小鼠获自Jackson Laboratories。
抗原髓鞘蛋白脂蛋白(PLP 139-151)(HSLGKWLGHPDKF)(Cat#H-2478)获自BACHEM，Bioscience，Inc.，3700 Horizon Dr.，King of Prussia，PA19406，1-610-239-0300(电话)，1-610-239-0800(传真)。
弗氏完全佐剂H37 Ra[1mg/ml结核分枝杆菌(MycobacteriumTuberculosis)H37Ra]获自Difco 1-800-521-0851(Cat # 3114-60-5，6×10ml)。
结核分枝杆菌还获自Difco，1-800-521-0851(Cat # 3114-33-8，6×100mg)。
百日咳毒素百日咳博德特氏菌(Bordetella Pertussis)(含有PBS和乳糖的冻干粉末)获自List Biological Laboratories，1-408-866-6363(产品#180，50ug @ $140.00ea)。
在小鼠中EAE的诱发将PLP139-151肽溶于H2O∶PBS(1∶1)溶液直至浓度为7.5mg/10ml(每组75μgPLP)并用加入了40mg/10ml热杀灭的结核分枝杆菌H37Ra的等体积的CFA进行乳化。于小鼠腹侧皮下注射0.2ml肽乳液(每侧0.1ml)。于同日和72小时以后，分别给小鼠静脉内注射100μl在盐水中的35ng和50ng百日咳博德特氏菌毒素。
临床评估阶段0正常阶段0.5尾巴部分软弱无力阶段1尾巴完全软弱无力阶段2翻正反射受损阶段2.5翻正反射延迟(尚未弱到阶段3的地步)阶段3后肢部份瘫痪阶段3.5一条腿完全瘫痪，一条腿部份瘫痪阶段4后肢完全瘫痪阶段4.5所有腿完全瘫痪且濒临死亡阶段5因EAE而死亡EAE临床期急性期首次临床发作(第10-18天)缓解临床发作后的临床改善期；其特征为继急性起或疾病复发的最高得分之后临床得分下降(＞＝一个等级)达至少两天。
复发在获得缓解之后临床得分上升至少一个等级达至少两天。
预计用本发明的化合物处理的动物一般会显示出临床得分的改善。
实施例216本实施例利用动物模型说明了本发明的化合物对中风治疗的功效。
使体重为280-320g的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)自由进食和饮水并在实验之前使其适应环境至少4天。
用于研究的所有大鼠均在手术前一天下午3:00开始禁食，但可以自由饮水。在手术前对每只大鼠进行称重。首先以5％异氟烷(Aerrane，FortDodge)结合30％O2，70％N2O对大鼠诱导2-5分钟。然后将大鼠置于一循环水加热垫上并套上鼻锥罩使其自发呼吸麻醉气体。将异氟烷减至2％。插入直肠探针并将其体温维持在36.5-37.5℃。剃去所有手术部位的毛，然后在这些部位涂上聚维酮碘。
手术步骤·将颞肌探针放入右颞肌并监测“脑温度”。
·在大鼠上部胸腔中沿颈中线切开。小心地切开、分离和收拢胸乳突肌、二腹肌和胸骨舌骨肌，以暴露右侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉。
·用5-0丝质缝合线分离右侧颈总动脉。在手术期间每2-4分钟将此线松开一次以进行再灌注。
·也分离出右侧颈外动脉和甲状腺上动脉，烧灼甲状腺上动脉，同时用5-0丝质缝合线在远端结扎颈外动脉。将另一根5-0丝质缝合线宽松地栓在颈外动脉周围。
·分离、结扎并切开枕动脉。
·分离颈内动脉。
·在固定颈总动脉和颈外动脉的情况下，将一动脉夹放在颈内动脉上。
·在颈外动脉的远端作一小切口。
·然后将涂有聚-L-赖氨酸的3-0尼龙缝合线插入颈外动脉并向上插入颈总动脉。
·此时将宽松地栓在颈外动脉周围的5-0丝质缝合线轻轻地栓紧在该细线上。
·然后切开颈外动脉并转动带有所述细线的剩余部分的颈外动脉，以便使该细线可以插入颈内动脉，插入的长度则取决于重量和大鼠的种类。对于Sprague Dawley大鼠，将单细线插入18-19mm(大鼠重量＜300g者为18mm，大鼠重量≥300g者为19mm)，以有效地阻断流向大脑中动脉的血流。
·用PE 50管对颈外静脉进行插管，以便静脉内施用化合物。该导管将在预先剃光毛的颈后穿出并在适当位置缝合。创口将用缝合线闭合。
·对右股动脉进行插管，以便在手术期间测定血气和血糖。
·在单细线插入后两小时，用与最初所用的同样的麻醉剂组合重新麻醉大鼠并将其放回到鼻锥罩中，异氟烷浓度被降至2％。
·重新打开颈部切口以露出颈外动脉。
·从颈动脉完全撤除血管内的缝合线以恢复血流。
·然后用3-0丝质缝合线以间断的缝线闭合该切口。
化合物施用对五组共15只动物采用了上述方法。
·在大脑中动脉阻塞(MCAo)之后的不同时期以各种剂量(剂量反应)输注(静脉内)化合物。
·在大脑中动脉阻塞(MCAo)之后各不同起点开始的一段预定的时间内，输注预定的浓度。
·赋形剂处理的对照组通常以0.9ml/hr接受输液。
同时还对一种阳性对照化合物进行了试验。
神经学试验在手术前、局部缺血开始后2小时以及局部缺血后24小时，进行了一系列神经学试验。
·姿势反射试验，其被设计用于检查当大鼠被通过尾巴悬挂在一平面上方时的上身姿势。正常的大鼠会将整个身体合两个前肢向该平面伸展。具有梗塞的大鼠将不断地伸曲对侧肢体，并显示出旋转身体的迹象。
·当用手指在大鼠肩后轻轻地横向推动时大鼠的反应。正常的大鼠会抵抗这样的推动，而具有梗塞的大鼠则不然。
·对视觉和触觉刺激的反应中所引起的前肢放置。抓住动物的身体以便使其前足的侧面或背面靠在工作台上。重复该试验，但这次将大鼠的视线遮断。
每次实验完成后，将所有动物均用异氟烷(5％)深度麻醉、通过断头无痛致死，取出脑，用氯化四唑从组织学角度证实局部缺血损伤的程度和位置。
实施例217本实施例利用一个2，4-二-硝基苯磺酸(DNBS)诱发的末端结肠炎模型(炎症性肠病模型)说明了本发明化合物的抗炎活性。
1.试验物质和给药方式将本发明的化合物溶于赋形剂、即2％Tween 80在蒸馏水中的溶液以用于以50mg/kg的剂量口服施用，或者溶于赋形剂、即2％Tween 80和0.9％NaCl以用于以30mg/kg的剂量腹膜内注射。每日按此剂量给药一次，连续给药7天。给药体积为10ml/kg。于第二天在给药后2小时进行DNBS试验。
2.动物在这些研究中，使用了由MDS Panlabs Taiwan，Ltd.的动物饲养中心提供的雄性Wistar，Long Evans大鼠和由National Laboratory AnimalsBreeding Research center(NALBRC，台湾)提供的Balb/BYJ源的雄性小鼠(重量为20＝2g)。6只动物所占空间为45×23×15cm。动物被关在一正压隔离室(NuAireR，型号Nu-605，空气流速50＝5ft/min，HEPA过滤器)内的APECR笼(Allentown Caging，Allentown，NJ 08501，USA)中；在使用前将动物在MDS Panlabs Taiwan laboratory中保持在控制温度(22℃-24℃)和湿度(60％-80％)、12小时昼夜循环环境中至少一周。使动物自由取食标准实验室鼠食(Fwusow Industry Co.，Limited，台湾)并给予自来水。此项工作包括居所、动物的实验和最终处置在内的所有方面均基本上是依照“涉及动物的生物医学研究国际指导原则”(CIOMS出版号ISBN 92 90360194，1985)进行的。
3.化学品DNBS获自日本东京的TCI，乙醇来自德国的Merck，柳氮磺吡啶购自美国的Sigma。
4.设备电子秤(Tanita，1140型，日本)、电子秤(Sartorius，R160P，德国)、玻璃注射器(2ml，Mitsuba，日本)、鼠用口腔针、皮下注射针(25G×1″Top Corporation，日本)、不锈钢剪刀(Klappenclear，德国)，不锈钢镊子(Klappenclear，德国)。
5.方法使用了数组每组3只、180±20g重的Wistar源雄性大鼠。通过结肠内灌输DNBS(2，4二硝基苯磺酸，30mg，在0.5ml乙醇中，30％)以诱发末端结肠炎，然后通过插管缓慢地注入2ml空气以确保溶液留在结肠内。以50mg/kg的剂量口服(PO)或以30mg/kg的剂量腹膜内(IP)施用试验物质，每天一次，连续施用7天。第二天给药后2小时将DNBS输入每只动物的末端结肠。用赋形剂和作为参比物质的柳氮磺吡啶(300mg/kg，PO)以类似方式处理对照组。在进行DNBS试验之前和末次处理后24小时，将动物禁食24小时，然后处死动物，取出每个结肠并称重。在实验期间，每天均要记录是否存在腹泻。当打开腹腔、取出结肠之前，要观察结肠与其它器官之间的粘连。在结肠称重之后，还要观察和记录结肠溃疡的程度。然后按照以下公式计算每只动物结肠与身体的重量比结肠(g)/体重×100％。用赋形剂对照+DNBS组相对于赋形剂对照组比例的“净”增加作为基础值用于与试验物质处理组进行比较，并以炎症减少百分比表示。相对于“净”赋形剂+DNBS处理组，若每个试验物质处理组的结肠与体重的“净”重量比减少百分之三十(30％)或以上，则被认为是显著减少。
此项研究的结果表明，以50mg/kg×7的剂量口服施用时，试验化合物显示出显著的抗炎活性-相对于赋形剂对照组其抑制率为46％。但是，通过以30mg/kg的剂量腹膜内注射进行的另一项处理导致3只实验动物于第6天全部死亡。平行试验的柳氮磺吡啶(30mg/kg×7，口服施用)显示出37％的炎症抑制率。
实施例218本实施例利用角叉菜胶诱发的足肿胀模型(角叉菜胶炎症模型)说明了本发明化合物的抗炎活性。
1.试验物质和给药方式将本发明的化合物溶解于赋形剂、即2％Tween 80/0.9％NaCl中并于角叉菜胶(1％0.1ml/足)试验前30分钟以30mg/kg的剂量腹膜内施用。给药体积为10ml/kg。
2.动物按照实施例217中所述的方法使动物适应环境。
3.化学品角叉菜胶获自日本的TCI；无热原盐水来自台湾的Astar；阿司匹林购自美国的ICN BioMedicals。
4.设备玻璃注射器(1ml和2ml，Mitsuba，日本)，皮下注射针24G×1″(Top Corporation，日本)，器官充满度测量器#7150(UGO Basile，意大利)，25mm直径的计量水筒(water cell)，#7157(UGO Basile，意大利)。
5.方法在右后足注射角叉菜胶(0.1ml 0.1％混悬液，足底内)之前30分钟，将试验物质(实施例物质)腹膜内(30mg/kg)施用于数组每组3只、150±20g重、禁食一夜的Long Evans源雄性大鼠。使用带计量水筒(直径为25mm，Cat.#7157)的器官充满度测量器(Ugo Basile Cat.#7150)于施用角叉菜胶后3小时记录后足肿胀，将其作为炎症的量度。若后足肿胀减少百分之三十或以上(＞30％)则表明试验物质具有显著的抗急性炎症活性。
此项研究的结果表明，当以30mg/kg的剂量腹膜内施用时，本发明的化合物显示出显著的抗炎活性-相对于赋形剂对照组其抑制率为61％。平行试验的阿司匹林(150mg/kg，PO)显示出38％的炎症抑制率。
实施例219本实施例用一种具有单克隆抗体(mAb)II型胶原诱发的关节炎的Balb/c小鼠模型说明了本发明化合物的抗炎活性。
1.试验物质和给药方式将本发明的化合物溶解于赋形剂、即2％Tween 80/0.9％NaCl中，在注射胶原单克隆抗体之后，以50或30mg/kg的剂量口服施用或以30mg/kg的剂量腹膜内施用，每天一次，连续施用3天。给药体积为20ml/kg。
2.动物按照实施例217中所述的方法使动物适应环境。
3.化学品脂多糖获自美国的Sigma；吲哚美辛来自美国的Sigma；Arthrogen-CIATM单克隆抗体D8、F10、DI-2G和A2获自日本的IBL；磷酸盐缓冲盐水购自美国的Sigma；Tween 80来自日本的Wako。
4.设备器官充满度测量器(Ugo Basile，意大利)和计量水筒(Ugo Basile，意大利)。
5.方法将数组每组5只、6-8周龄的Balb/BYJ小鼠用于反应于II型胶原的单克隆抗体(mAb)加脂多糖(LPS)对关节炎的诱发。在第0天给动物静脉内施用4种不同mAbs(D8、F10、DI-2G和A2)的组合，总剂量为4mg/小鼠，然后于72小时后(第3天)静脉内施用25μg LPS。从第3天起，在施用LPS后1小时，以50mg/kg(PO)或30mg/kg(IP)的剂量施用ML-659，施用赋形剂(2％Tween 80/0.9％NaCl，PO)，以3mg/kg(PO)的剂量施用阳性对照吲哚美辛，每日施用一次，连续施用3天。使用带计量水筒(直径为12mm)的器官充满度测量器(Ugo Basile Cat.#7150)于第0、5、7、10、14和17天测量两个后足体积的增加。用以下公式计算体积增加的抑制百分比抑制率(％)[1-(Tn-To)/(Cn-Co)]×100式中Co(Cn)赋形剂对照组第0天(第n天)的体积To(Tn)试验化合物处理组第0天(第n天)的体积。
若两个后足肿胀的减少均超过30％，则认为是显著减少。
此项研究的结果表明，本发明的化合物以50mg/kg(PO)和30mg/kg(IP)的剂量每天施用一次、连续施用3天可显著减少炎症。在30mg/kg(IP)的剂量下，在第5、7、10、14和17天时，与赋形剂处理组相比两个后足均达到炎症显著减少，炎症减少分别为100％、72％、71％、86％和85％。在50mg/kg(PO)的剂量下，在第14天和第17天，分别观察到炎症减少为36％和28％。与赋形剂处理组相比，平行试验的吲哚美辛(3mg/kg×3，PO)在第5、7、10、14和17天时所产生的效果分别为63％、70％、80％、88％和85％。
虽然通过上述实施例阐述了本发明，但是不应认为本发明受到这些实施例的限制；相反，本发明包含了上文所披露的一般内容。可以在不背离其精神和范围的情况下进行各种修改和实施方案。
权利要求
1.一种化合物，包括所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体以及其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物，所述化合物具有式II中所示的通式结构 其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；R5是氢，C3-8环烷基，C2-4炔基，杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁烷基，苯并吡喃基，二氢苯并二噁烷基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基，萘基或蒽基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，其中C5-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；X-Y是-(CH2)a-Z-(CH2)b-，-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-或-NHCO-，其中(CH2)任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代羟基，C1-6烷氧基，芳基氨基羰氧基，C3-8环烷基，苯基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被选自以下的取代基所取代羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；Z和Z1相同或不同，且各自独立地选自O，S，NR6，NR6-NR6，-OCONH-，-NH-CO-NH-，-SO2-NH-，-(NR6)SO2-或键，其中R6选自氢，C1-6烷氧基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；a为0至2的整数，b为0至4的整数，条件是a和b的和至少为1，并且条件是当X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为S时，R、R2和R4为氢，R1和R3为苯基或对-Cl-苯基，a为0且b为1，R5不是氢或苯基；和当X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键时，R、R2和R4为氢，R1和R3为苯基，a为0且b为1，R5不是氢。
2.权利要求1中所述的化合物，其中X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为NR6，其中R6为氢或甲基，a为0或1，b为1。
3.权利要求2中所述的化合物，其中R1和R3为苯基，R4为氢且R2为氢或甲基。
4.权利要求3中所述的化合物，其选自[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]苄基胺，顺式-4，5-二苯基-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4，5-三氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，6-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(3，4-二氟苄基)氨基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，5-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氯-2-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二氯苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-溴苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-溴苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-三氟甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-三氟甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲氧基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲氧基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲氧基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(环己基甲基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(N-苄基，N-甲基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，和2-(4-氟苄基氨基)-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-甲酸苯酯。
5.权利要求2中所述的化合物，其中R1和R3为被1至3个卤素各自取代的苯基，R、R4为氢，R2为氢或甲基。
6.权利要求5中所述的化合物，其中所述的卤素为氟、氯或溴。
7.权利要求6中所述的化合物，其选自顺式-4，5-双(2-氟苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氟苯基)-2-(3-甲基苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氟苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氟苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-4-甲基-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-4-甲基-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氯苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氯苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氯苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-氯苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氯苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氯苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氯苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氯苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氯苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-溴苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-溴苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，和顺式-4，5-双(2-溴苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑。
8.权利要求2中所述的化合物，其中R1和R3为被1至3个C1-4烷基各自取代的苯基，R、R2和R4为氢。
9.权利要求8中所述的化合物，其中所述的C1-4烷基为甲基。
10.权利要求9中所述的化合物，其选自顺式-4，5-双(2-甲基苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(2-甲基苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-甲基苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-甲基苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-甲基苯基)-2-苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，和顺式-4，5-双(4-甲基苯基)-2-(3，4-二氟苄基)氨基-4，5-二氢-1H-咪唑。
11.权利要求2中所述的化合物，其中R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环己烷，R、R2和R4为氢。
12.权利要求11中所述的化合物，其选自(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基胺，(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-氟苄基)胺，(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-氟苄基)胺，和(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-(3，4-二氟苄基)胺。
13.权利要求1中所述的化合物，其中X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为NR6，其中R6为氢，a为0，b为2。
14.权利要求13中所述的化合物，其中R1和R3为苯基，R、R2和R4为氢。
15.权利要求14中所述的化合物，其选自顺式-4，5-二苯基-2-[(2-苯基)乙基]氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[2-(2-氟苯基)乙基]氨基-4，5-二氢-1H-咪唑，和顺式-4，5-二苯基-2-[2-(4-氟苯基)乙基氨基]-4，5-二氢-1H-咪唑。
16.权利要求1中所述的化合物，其中X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键，(CH2)任选地被羟基、甲基或苯基所取代，a为0，b为2至4。
17.权利要求16中所述的化合物，其中R1和R3为苯基或吡啶基，其中苯基任选地被氟所取代，R和R4为氢，R2为氢或甲基。
18.权利要求17中所述的化合物，其选自顺式-4，5-二苯基-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(2-氟苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3-氟苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-氟苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(2-氯苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3-氯苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-氯苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3，4-二氯苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-苯基乙烷-1-醇，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(2-甲基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3-甲基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-甲基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-((2S)-苯基)丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-(4-三氟甲基苯基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[2-(2-吡啶基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[2-(3-吡啶基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[2-(4-四氢吡喃基)乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(2-氟苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(2-氯苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3-甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3，4-二-三氟甲基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-4-甲基-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-[(2-噻吩-2-基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(4-氟苯基)-2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-苯乙基-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-[2-甲基-(2S)-苯基)-丙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐，2-[2，2-二苯基乙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐，2-[1-甲基-2-苯基乙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐，2-[3-苯基-丙基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐，和2-[4-苯基-丁基]-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
19.权利要求1中所述的化合物，其中X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为键，(CH2)任选地被甲基、甲氧基、羟基或苯基氨基羰氧基所取代，或(CH2)任选地被至少两个碳原子所取代，它们一起形成环，a为0，b为1。
20.权利要求19中所述的化合物，其中R1和R3为苯基或吡啶基，其中苯基任选地被氟所取代，R和R4为氢，R2为氢或甲基。
21.权利要求20中所述的化合物，其选自顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟-4-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲基-5-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，3-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，6-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，6-二氟-3-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(2，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(3，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(3-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟-3-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-6-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氯-4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(4-氯苯基)-1-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-{(4-氯苯基)-1-甲基}乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(4-氯苯基)-1-环丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1-环丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-溴苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-三氟甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4，6-三甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，3-二甲氧基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二甲氧基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲磺酰基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(1-苯基)-(1S)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(1-苯基)-(1R)-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(4-异丁基苯基)-1-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(1-(4-氯苯基)-1-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-苯基-1-环丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-萘-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(甲氧基-苯基-甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[1-(2-氟联苯-4-基)-1-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-(4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇，苯基-氨基甲酸顺式-(4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲基酯，1-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吡啶-2-酮，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(3-氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(3，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(2，4-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(2-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-2-(4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-甲基-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，和2-茚满-2-基甲基-顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
22.权利要求1中所述的化合物，其中X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b，其中Z为S，a和b为0或1。
23.权利要求22中所述的化合物，其中R1和R3为苯基或吡啶基，R和R4为氢，R2为氢或甲基。
24.权利要求23中所述的化合物，其选自顺式-4，5-二苯基-2-[(苯基硫基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(苄基硫基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(苄基硫基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-4-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯-6-氟苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，6-二氯苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-溴苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-溴苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-溴苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-碘苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，4-二甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，5-二甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，3，5，6-四甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2，3，4，5，6-五甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-异丙基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-叔丁基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-三氟甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-三氟甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-三氟甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，5-二-三氟甲基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-三氟甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-三氟甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，5-二甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-苯氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-苄氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3，4-二苄氧基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-苯基苄基)硫基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(萘-1-基)甲硫基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(2-甲基萘-1-基)甲硫基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(蒽-9-基)甲硫基]-4，5-二氢-1H-咪唑，4-[(顺式-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫甲基]苯甲酸乙酯，和2-苯基硫甲基-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
25.权利要求1中所述的化合物，其中X-Y为-(CH2)a-Z-(CH2)b-，其中Z为O，(CH2)任选地被甲基、正丙基或环丙基所取代，a和b为0、1或2。
26.权利要求25中所述的化合物，其中R1和R3为苯基或被氟或甲氧基取代的苯基，R、R2和R4为氢或甲基。
27.权利要求26中所述的化合物，其选自顺式-4，5-二苯基-2-[(2-苯乙基氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-苄氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苄氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲基苄氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-甲氧基苄氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-三氟甲基苄氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4，5-二甲基-2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(1-苯氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(2-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-(4-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(2-氯苯氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-甲氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-甲氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-异丙氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-异丙氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1-乙炔基-1-丁氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[[(环丙基)甲氧基]甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(二环丙基甲氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1-环丙基-1-乙氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(环丁氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环戊氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(环戊基甲氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1-环戊基-1-乙氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环己基氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环己基氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环庚基氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-环辛基氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-2-[(四氢吡喃-4-基氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(四氢吡喃-4-基氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1，3-二噁烷-5-基)氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(1-苯并吡喃-4-基氧基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑啉，顺式-4，5-二苯基-2-(环己基甲氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-二苯基-4-甲基-2-[(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(2-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-1，4-二甲基-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-1，5-二甲基-2-(3-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，顺式-4，5-双(3-氟苯基)-2-(4-氟苯氧基)甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，和顺式-(5-甲氧基苯基-4-苯基)-2-[[(环戊基)甲氧基]甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑。
28.权利要求25中所述的化合物，其中R1和R3为苯基、甲基或吡啶基，R为氢，R2和R4为氢或甲基。
29.权利要求28中所述的化合物，其选自2-(苯氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，2-(3-氟苯氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，2-(苄氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，2-(3-氟苄氧基甲基)-4，4-二甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，2-苯氧基甲基-(顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，2-[(3-氟苯氧基)甲基]-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，和2-环己基氧基甲基-顺式-4-苯基-5-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
30.式(II)化合物或其药学上可接受的盐、任选地与药学上可接受的载体组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的疾病炎症性肠病、类风湿性关节炎和与中枢神经系统有关的疾病， 其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；R5是氢，C3-8环烷基，C2-4炔基，杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁烷基，苯并吡喃基，二氢苯并二噁烷基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基，萘基或蒽基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，其中C5-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；X-Y是-(CH2)a-Z-(CH2)b-，-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-或-NHCO-，其中(CH2)任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代羟基，C1-6烷氧基，芳基氨基羰氧基，C3-8环烷基，苯基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；Z和Z1相同或不同，且各自独立地选自O，S，NR6，NR6-NR6，-OCONH-，-NH-CO-NH-，-SO2-NH-，-(NR6)SO2-或键，其中R6选自氢，C1-6烷氧基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；a为0至2的整数，b为0至4的整数，条件是a和b的和至少为1。
31.权利要求30中所述的用途，其中疾病为炎症性肠病。
32.权利要求30中所述的用途，其中疾病为类风湿性关节炎。
33.权利要求30中所述的用途，其中与中枢神经系统有关的疾病选自中风、阿尔茨海默病、多发性硬化、败血症性休克和头部损伤。
34.权利要求33中所述的用途，其中疾病为中风。
35.权利要求33中所述的用途，其中疾病为阿尔茨海默病。
36.权利要求30中所述的用途，其中化合物可拮抗P2X7受体的效应。
37.权利要求30中所述的用途，其中化合物是通过口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径施用的。
38.一种药物组合物，其包含一种化合物或其药学上可接受的盐以及与之组合的至少一种药学上可接受的载体，其中所述化合物是式(II)的化合物 其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；R5是氢，C3-8环烷基，C2-4炔基，杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁烷基，苯并吡喃基，二氢苯并二噁烷基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基，萘基或蒽基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，其中C5-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；X-Y是-(CH2)a-Z-(CH2)b-，-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-或-NHCO-，其中(CH2)任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代羟基，C1-6烷氧基，芳基氨基羰氧基，C3-8环烷基，苯基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；Z和Z1相同或不同，且各自独立地选自O，S，NR6，NR6-NR6，-OCONH-，-NH-CO-NH-，-SO2-NH-，-(NR6)SO2-或键，其中R6选自氢，C1-6烷氧基，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，其中所述的烷氧基或烷基或氟代烷基任选地被至少一个取代基所取代，所述取代基选自羟基，-SH，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，-CN，-CO2H和-CO2C1-4烷基，芳基；且a为0至2的整数，b为0至4的整数，条件是a和b的和至少为1。
39.一种化合物，包括所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体以及其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物，所述化合物具有式XI所示的通式结构 其中R是氢，C1-6烷基，C2-6酰基，C1-6烷氧基羰基或C6-12芳氧基羰基；R1和R3相同或不同，且各自独立地选自C5-8环烷基，杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基或噻唑啉基，芳基，其选自苯基，联苯基或萘基，杂芳基，其选自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，芳基C1-4烷基，C5-8环烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，其中芳基和杂芳基如上文所定义，且其中C5-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，式CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1，C1-4烷氧基，C1-4硫烷基，羟基，C1-4酰氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4二烷基氨基C1-4烷基，-CN，-CO2H，-CO2C1-4烷基，苯基，苯氧基和苄氧基；或R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；且R2和R4相同或不同，且各自独立地选自氢，C1-6烷基或式CnHxFy的氟代烷基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y的和为2n+1；A和D相同或不同，且各自独立地为CH2，NH，O或S；B为CH或N；且E，F，G和H相同或不同，且各自独立地为CH或N。
40.权利要求95中所述的化合物，其中R为氢；R1和R3均为苯基；R2和R4相同或不同，且各自独立地为氢或甲基；A和D相同或不同，且各自独立地为CH2或NH；B为CH；且E，F，G和H为CH。
41.权利要求95中所述的化合物，其为
2-茚满-2-基-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
全文摘要
本发明涉及一系列新的式(II)的4，5－二苯基－2－氨基－4，5－二氢－咪唑衍生物其中R，R
文档编号C07D405/06GK1826325SQ200480020830
公开日2006年8月30日 申请日期2004年7月13日 优先权日2003年7月21日
发明者P·舒姆, A·克罗斯, 马良, D·G·麦加里, G·H·梅里曼, D·兰普, G·林海姆, J·S·萨博尔, F·A·沃尔兹 申请人:安万特药物公司