专利名称：含有缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平的口服片剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种含有缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平的口服片剂。
背景技术：
缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素(AT) II受体拮抗剂，它选择性地作用于ATl受体亚型，化学名(S)-N-戊酰基-N-{[2' -(IH-四氮唑-5-基)[1，1'-联
二苯]-4-基]甲基}_缬氨酸。氨氯地平为钙离子拮抗药。抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍。其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。化学名3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。常用的是其苯磺酸盐、马来酸盐等。W097/49394介绍了缬沙坦及其药学上可接受的盐与氢氯噻嗪复方制剂的制备方法，将缬沙坦、氢氯噻嗪以及除部分硬脂酸镁外混合，进行干法制粒，再加入硬脂酸镁进行压片。并且公开了交联聚维酮比例在10 20%有比较好的溶出效果。W02007/022113介绍了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型及其制备方法，采用干法造粒工艺。将缬沙坦，氨氯地平，交联聚维酮，微晶纤维素，微粉硅胶，硬酯酸镁等混合。采用滚压法干法造粒，将滚压后颗粒与硬酯酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。或者将缬沙坦与辅料进行造粒，在将氨氯地平进行造粒，然后压制成双层片，以避免两种活性成分相互影响。CN1331590A，公开了缬沙坦片的制备方法，采用辊压法，将缬沙坦与辅料混合造粒后进行压片，公开微晶纤维用量在30%以上处方。以上公开的方法均没有提到缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片或胶囊的制备方法，缬沙坦在水中是不溶的，其溶解性与PH值有关，能够使缬沙坦在pH6. 8的磷酸盐中迅速的溶出 (例如IOmin >85%)是很困难的，通常需要用大量的交联聚维酮，随着交联聚维酮的用量提高，由于该物质容易吸湿，因此产品在加速条件下中，片子崩解效果变差，溶出下降比较多，进而影响产品的溶出稳定性。同时缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪复方制剂中含有三个活性成分，相互影响，特别是影响缬沙坦和氨氯地平的溶出和生物利用度，因此制备合格的缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片是很困难的。CN101478956A,公开了缬沙坦和氨氯地平、氢氯噻嗪三方的制剂及其制备方法。包括将三种活性药物与辅料混合进行辊压制粒，然后进行压片，形成单层片，或者将缬沙坦与氢氯噻嗪混合制粒，与氨氯地平一起压制成双层片，以及将氨氯地平和氢氯噻嗪混合制粒， 与缬沙坦干法制得的颗粒一起压制成双层片。但是专利公开的片剂含有大量的超级崩解剂 (如13. 5%的交聚维酮)，而大量的超级崩解剂会导致片剂在生产和储存过程中极易吸湿， 给产品的生产带来不利影响；而且在储存过程中吸湿会导致产品质量变差。
因此目前仍有必要提供一种新的技术方案来克服以上缺点，使得缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平片片面美观，质量合格，同时缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平具有良好的溶出行为，且价格低廉，有利于工业化大生产。
发明内容
一种含有缬沙坦、氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平的复方片剂，其特征在于含有预胶化淀粉。一种缬沙坦的复方制剂含有下列成分
A缬沙坦30% 60%B苯磺酸氨氯地平1%~4%C氢氯噻嗪2%~7%D填充剂10% 40%E预胶化淀粉1%~30%F崩解剂1% 10%G润滑剂0.1%~2%其中填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇等，优选微晶纤维素，微晶纤维素用量彡 30%。崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等，优选交联聚维酮，交联聚维酮用量< 10%。润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、微粉硅胶等，其中优选硬脂酸镁。根据本发明，本发明提到的所有辅料以及原料药的用量指的均是质量百分比。根据本发明，活性成分是微粉化的，其中氢氯噻嗪的粒径是D9tl < 50 μ m，缬沙坦的粒径D9tl在30 320 μ m之间，优选为90 250 μ m,更优选为120 200 μ m,氨氯地平的粒径D9tl在50 250 μ m之间。根据本发明，D9tl表示粒径按体积分布，累积体积达到90 %所对应的粒径，例如D9tl =IOOym表示按体积计，有90%的颗粒粒径小于等于100 μ m。本发明人通过实验，发现在含有缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平的复方制剂中加入预胶化淀粉可以有效的增加溶出，提高制剂的生物利用度，同时还意外的发现，采用预胶化淀粉的复方制剂可以降低超级崩解剂的用量，进而提高产品的稳定性。例如相对于不含有预胶化淀粉的样品，含有预胶化淀粉的样品缬沙坦和氨氯地平的溶出能提高10%以上。并且在伴随着预胶化淀粉用量的增加，还可以进一步增加三种活性成分的溶出。同时含有预胶化淀粉的样品在加速条件下的溶出优于不含有预胶化淀粉的样品，在40°c，75% RH的条件下放置3个月，不含预胶化淀粉的样品溶出下降了约20%，而含有预胶化淀粉的样品则没有明显变化。这是由于在加速条件下，超级崩解剂易吸潮，导致超级崩解剂的崩解性能下降，最终导致加速条件下三种活性成分溶出下降。而预胶化淀粉可以有效隔绝超级崩解剂与水分的接触，维持超级崩解剂的崩解效果，同时预胶化淀粉本身也有一定的崩解作用，可以促进药物的溶出，保证产品的稳定性。本发明还发现，在这种组合物中氢氯噻嗪的粒径对溶出有较大的影响。氢氯噻嗪作为难溶性药物，具有一定的疏水性，将难溶性药物粉碎有利于增加药物的表面积，增加药物的溶出速度。经过气流粉碎后的氢氯噻嗪粒径D9tl ^ 50微米溶出完全，而未经气流粉碎的氢氯噻嗪溶出不完全。根据本发明可以选择结晶形式的缬沙坦，或非结晶形式的缬沙坦，优选为无定型。本发明还公开了一种含有缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平复方制剂的制备方法1.将缬沙坦与药用添加剂混合，并造粒；2.将氨氯地平与药用添加剂混合；3.将氢氯噻嗪与药用添加剂混合；4.将a，b，c三部分混合，压制成单层片。或者1.将缬沙坦、氨氯地平以及药用添加剂混合，并造粒；2.将氢氯噻嗪与药用添加剂混合；3.将a和b进行混合，然后压制成单层片。或者1.将缬沙坦、氢氯噻嗪以及药用添加剂混合，并造粒；2.将氨氯地平与药用添加剂混合；3.将a和b进行混合，然后压制成单层片。以上三种方法均可以有效避免三种活性成分的相互影响，促进产品溶出，提高产品的稳定性。
具体实施例方式通过以下具体实施例，可帮助阅读者更好的理解本发明，但以下例子不能被理解为用于限定本发明。实施例权利要求
1.含有缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，其特征在于含有预胶化淀粉。
2.根据权利要求1所述的口服片剂，包含A缬沙坦30% 60%B 苯磺酸氨氯地平1%~4%C氢氯噻嗪2%~7%D填充剂10%~40%E 预胶化淀粉5%~30%F崩解剂1%~10%G润滑剂0.5% 2%。
3.根据权利要求2所述的口服片剂，其特征在于填充剂选自微晶纤维素，乳糖，甘露醇中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的口服片剂，其特征在于填充剂选自微晶纤维素，微晶纤维素用量< 30%。
5.根据权利要求2所述的口服片剂，其特征在于崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的口服片剂，其特征在于崩解剂选自交联聚维酮，交联聚维酮用量彡10%。
7.根据权利要求2所述的口服片剂，其特征在于活性成分是微粉化的，氢氯噻嗪的粒径是D9tl彡50 μ m，缬沙坦的粒径D9tl在30 320 μ m之间，氨氯地平的粒径D9tl在50 250 μ m 之间。
8.—种如权利要求1所述的缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平口服片剂的制备方法，具体包括以下步骤a.将缬沙坦与药用添加剂混合，并造粒；b.将氨氯地平与药用添加剂混合；c.将氢氯噻嗪与药用添加剂混合；d.将a，b，c三部分混合，压制成单层片。
9.一种如权利要求1所述的缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平口服片剂的制备方法，具体包括以下步骤a.将缬沙坦、氨氯地平以及药用添加剂混合，并造粒；b.将氢氯噻嗪与药用添加剂混合；c.将a和b进行混合，然后压制成单层片。
10.一种如权利要求1所述的缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平口服片剂的制备方法，具体包括以下步骤a.将缬沙坦、氢氯噻嗪以及药用添加剂混合，并造粒；b.将氨氯地平与药用添加剂混合；c.将a和b进行混合，然后压制成单层片。
全文摘要
本发明公开了一种含有缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，由缬沙坦、氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平以及药用辅料组成，其中所述药用辅料中含有预胶化淀粉。本发明提供的缬沙坦/氢氯噻嗪/苯磺酸氨氯地平片片面美观，质量稳定，溶出迅速。本发明还提供该口服片剂的制备方法，工艺简单，成本较低，适合工业化大生产。
文档编号A61K31/4422GK102526748SQ20111046259
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月27日 优先权日2011年12月27日
发明者彭俊清, 李巧霞, 胡功允, 葛光华, 黄龙梅 申请人:浙江华海药业股份有限公司