专利名称：一种治疗糖尿病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病的中药制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
技术背景
糖尿病是由于体内胰岛素分泌不足而引起糖代谢紊乱的一种疾病，其发病率在我国有日益增多的趋势，如果病情长期得不到很好控制，会发生多种并发症，如冠心病、动脉硬化、糖尿病肾病等，严重的还会危及生命。目前治疗糖尿病仍以节制饮食为主，不足以缓解病情。可选用的常用西药有胰岛素注射液以及甲糖宁、降糖灵、优降糖、氯磺丙脲等口服降糖药，只能是暂时的改善状态病理症状，不能彻底根治，并且均存在很大的副作用，主要表现为思维迟钝、视物不清、躁动、行为怪癖、痉挛、昏迷等等。
糖尿病据其临床表现与中医的消渴病基本一致，传统的认识论消渴多主张阴虚燥热之说，临床症状以三多一少为特征。近年来据大量病例对糖尿病分析研究，表现为典型的三多一少症状者显著降低，主要表现为口干咽干、神疲乏力、视物模糊、大便干结、肢体麻痛等，辨证以气阴两虚兼瘀最多见。从病程看，糖尿病是一种慢性进行性疾病，病程长，缠绵难愈，决定了其虚实夹杂的病机特点。糖尿病微血管病变是糖尿病多种慢性并发症的病理基础，而微血管病变的基本病机为气阴两虚、络脉瘀阻。因此，益气养阴活血化瘀从整体上体现了中医药治疗糖尿病标本兼治，且对防治糖尿病及其血管并发症均有良好的疗效，深受患者的青睐。
介于此，我们先后申请了发明专利并获得了授权，在申请号为02153464.0专利申请文件中，主要是从制剂处方和胶囊剂的制备工艺等方面进行保护，本发明是在此基础上进行大量的实验研究，以进一步完善工艺制备方法，提高药物稳定性、生物利用度和降糖速率为目的，而创造性的研制成功的一种治疗糖尿病的中药制剂。发明内容
本发明目的在于提供一种起质量稳定，疗效可靠，生物利用度高的治疗糖尿病的中药制剂。
本发明的另一目的在于提供该治疗糖尿病的中药制剂的制备方法，该方法中各组份配伍合理，工艺稳定，制得的中药制剂经过相应的药效学试验研究，结果表明该中药制剂疗效稳定、有效、可靠。
A.原料组成太子参180份，丹参180份，黄连M份，黄芪180份，绞股蓝180份， 山药180份，苍术120份，玄参M份，水蛭18份，冬葵果120份，葛根120份；
B.制备工艺将上述A中11味中药材，按下述步骤操作
(1)取水蛭用乙醇提取，滤过，乙醇液留用；
(2)取黄连药材，用一定量的酸水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；
(3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入乙醇浸泡后，加热回流提取，滤过，乙醇液留用；药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入一定量的水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；
(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入一定浓度的乙醇，冷藏，滤过，滤液与(1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；
(5)将甘油、明胶及水按一定的比例加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用；
(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述(5)中制得的胶皮，压制，即得。
本发明制备工艺的技术方案具体是由以下步骤实现的
(1)取水蛭粉碎后，加入与药材重量比为4 8倍量、浓度为50% 70%的乙醇浸泡后，加热提取1 3次，每次1 池，提取温度为40°C 60°C，滤过、合并滤液，乙醇液留用；
(2)取黄连药材，加入与药材重量比为8 12倍量、pH值为3. 0 5. 0酸水浸泡后，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，水液留用；
(3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入与药材重量比为6 10倍量、浓度为50% 80%的乙醇浸泡后，加热回流提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，乙醇液留用；药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入与药材重量比为8 12倍量水浸泡后，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，水液留用；
(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入浓度为60% 80%的乙醇，冷藏 12 36h，滤过，滤液与(1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；
(5)将甘油、明胶及水按重量比为0.2 1.0 1.0 1. 0 1. 6加热溶胀成胶液后，加入与甘油、明胶和水总重量比为 3%的遮光剂及与甘油、明胶和水总重量比为 2% 6%的防腐剂，除气，制成胶皮备用；
(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述(5)中制得的胶皮，压制，即得。
本发明制剂制备工艺的最终优选的技术方案如下
(1)取水蛭粉碎后，加入与药材重量比为6倍量、浓度为60%的乙醇浸泡后，加热提取2次，每次1.证，提取温度为50°C，滤过、合并滤液，乙醇液留用；
(2)取黄连药材，加入与药材重量比为10倍量、pH值为4.0酸水浸泡后，加热煎煮提取2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，水液留用；
C3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入与药材重量比为8倍量、浓度为70%的乙醇浸泡后，加热回流提取2次，每次1. 5h，滤过，合并滤液，乙醇液留用； 药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入与药材重量比为10倍量水浸泡后，加热煎煮提取2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，水液留用；
(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入浓度为70%的乙醇，冷藏Mh，滤过，滤液与(1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；
(5)将甘油、明胶及水按重量比为0.6 1.0 1.2加热溶胀成胶液后，加入与甘油、明胶和水总重量比为2%的遮光剂、5%的防腐剂，除气，制成胶皮备用；
(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻得囊液，囊液与上述(5)中制得的胶皮，压制，即得。
上述中药制剂的制备工艺中的分散剂选用的是聚乙二醇类或植物油；助悬剂选用的是蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素、丙二醇中的一种或几种的混合物；遮光剂选用的是二氧化钛、氧化锌中的一种或两种的混合物；防腐剂选用的是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾中的一种或几种的混合物。
本发明的中药制剂具有养阴清热，清热活血之功效。用于气阴两虚，脉络瘀阻所致的消渴病，证见神疲乏力，肢麻疼痛，头晕耳鸣，自汗等。我们在实际的研究过程当中，相比于在先申请的专利02153464. 0，主要具有以下创造性的有益技术效果
1.药材的提取、纯化研究
本发明的中药制剂由太子参、丹参、黄连、黄芪等11味中药材组成，其组方精简得当；方中水蛭是一种动物药，具有破血逐瘀，以消瘀滞之功效，能够有效的治疗糖尿病并发周围神经炎而出现的肢体麻木疼痛的病理症状，其有效物质主要为动物蛋白和多肽类物质，加热提取后容易遭到分解、变性等破坏，但如果直接打粉入药，药材细胞不宜被彻底破坏，有效物质的利用受限，不利于药效作用的发挥。因此，综合考虑我们选用简单高效的乙醇低温回流提取法；黄连药材中含有活性成分生物碱类，为了最大化的提高提取率，依据生物碱的物理化学性质我们采用酸水提取法；此外太子参、丹参等6味药材中含有大量的醇溶性和水溶性有效成分，例如黄芪甲苷、葛根黄酮、丹参酮、丹酚酸和三萜皂苷等，因此，我们先将其进行乙醇提取后，药渣再与山药、玄参和冬葵果3味药材一并水煎煮提取，这样既可以全面的提出有效成分，又能够合理优化提取效率；最后，我们将所有水液采用醇沉除杂精制，以达到最优的起效成分。以上的提取纯化工艺，全面的考究了组方中各药材的理化性质，合理的统筹设计其最为优化的工艺路线，最终制成科学、合理的中药制剂。
2.药效学研究
由于本发明内容是在申请号为02153464. 0基础上改进而来，因此我们在药效学试验中重点考察与该公开技术方案的对比。由于两者处方组成比例相同，但其是制备、成型工艺不同的中药制剂，于是我们均以最佳制备工艺为代表来说明两者的差异性。首先，由于本发明技术方案的核心创造点在于药材提取、纯化工艺中的巨大优势，因此我们本着平行、 合理、节约的对比实验原则，我们在研究中摒除由于剂型不同带来疗效不同的必然干扰，即分别将二者均按照各自的提取工艺方案制成的中间品，通过动物实验的方法进行比较。此外，我们对二者按照各自的最佳提取工艺方案制成各自的成品制剂，通过临床研究的方式给患者口服服用进行对比，以便说明本发明的最终成品制剂的创造性。在药效试验中我们主要从血糖、血脂和动物体重等方面进行研究，临床试验从药物对高血糖患者的治疗作用等方面进行考察，以期达到科学、有效的阐明本发明内容的显著药物疗效，最终说明本发明所达到的有益技术效果。
1.实验药物组的制备
1. 1本发明药物实验组的制备
(1)取水蛭18g粉碎后，加入与药材重量比为6倍量、浓度为60%的乙醇浸泡后， 加热提取2次，每次1.证，提取温度为50°C，滤过、合并，乙醇液留用；
(2)取黄连54g药材，加入与药材重量比为10倍量、pH值为4.0酸水浸泡后，加热煎煮提取2次，每次1. 5h,滤过，合并，水液留用；
(3)将太子参180g、丹参180g、黄芪180g、绞股蓝180g、苍术120g和葛根120g，加入与药材重量比为8倍量、浓度为70%的乙醇浸泡后，加热回流提取2次，每次1.证，滤过， 合并，乙醇液留用；药渣中加入山药180g、玄参54g和冬葵果120g，并加入与药材重量比为 10倍量水浸泡后，加热煎煮提取2次，每次1.证，滤过，合并，水液留用；
(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入浓度为70%的乙醇，冷藏Mh，滤过，滤液与(1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；临用前加水配成一定浓度的药液，即得本发明药物中间品组；
( 将甘油、明胶及水按重量比为0.6 1.0 1.2加热溶胀成胶液后，加入与甘油、明胶和水总重量比为2%的二氧化钛、5%的尼泊金乙酯，除气，制成胶皮备用；
(6)将(4)所得的干膏粉中，加入适量的聚乙二醇6000、单硬脂酸铝搅勻得囊液， 囊液与上述(5)中制得的胶皮，压制，制成1000丸，即得本发明成品制剂组。
1. 2申请号02153464. 0药物实验组的制备
(1)取水蛭18g粉碎成细粉备用；取丹参180g、黄连Mg、苍术120g、玄参Mg、葛根 120g，用80%乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，滤液减压回收乙醇，清膏备用；另取太子参180g、黄芪180g、绞股蓝180g、山药180g、冬葵果120g，加水煎煮二次，第一次1. 5小时，第二次1小时，滤过，合并滤液减压浓缩，所得清膏与上述清膏合并，继续浓缩成稠膏， 减压干燥，干膏粉碎，与水蛭细粉混合均勻，备用；临用前加水配成一定浓度的药液，即得申请号02153464. 0药物中间品组；
(2)将(1)中最终所得的混合物，加入淀粉后充分混勻，装入胶囊，制成1000粒，即得申请号02153464. 0药物成品制剂组。
2.动物实验研究
2. 1实验动物和对照药品昆明种小白鼠，清洁级，由第四军医大学实验动物中心提供；格列本脲片，由山东淄博制药有限公司生产。
2. 2模型建立取昆明种小鼠150只，在实验动物室适应48h。禁食不禁水4h后， 称重作标记。从中随机留取30只作为正常对照组。剩余正常昆明种小鼠禁食不禁水12h 后，尾静脉注射0. 6%四氧嘧啶(60mg/kg)，7池后禁食不禁水4h，观察造模情况。
2. 3实验方法将观察造模后120只四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠，随机分为4组，每组30只，分别为模型组、格列本脲片组、本发明制剂中间品组和申请号02153464. 0药物中间品组。其中，模型组灌胃给入10ml/kg生理盐水，其他各组均按相应的给药剂量灌胃给药。每天灌胃给药1次，连续5天。每7天随机抽取每组10只，眼眶静脉丛采血后处死，血浆在4°C冰箱保存池促凝，分离血清-20°C冻存。以葡萄糖氧化酶法测定血糖。直至给药第21天后眼眶静脉丛采血后全部处死。用半自动生化分析仪测定各时间点血糖(GLU)，测定第21天时总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平。结果见表1、2和3。
2. 4统计学处理实验结果以表示，采用t检验测定组间差异的显著性。
3.实验结果
表1对四氧嘧啶诱发的糖尿病小鼠血糖值的影响(I土SD，n = 10)
权利要求
1.一种治疗糖尿病的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成A.原料组成太子参180份，丹参180份，黄连M份，黄芪180份，绞股蓝180份，山药 180份，苍术120份，玄参M份，水蛭18份，冬葵果120份，葛根120份；B.制备工艺将上述A中11味中药材，按下述步骤操作(1)取水蛭用乙醇提取，滤过，乙醇液留用；(2)取黄连药材，用一定量的酸水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；(3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入乙醇浸泡后，加热回流提取，滤过，乙醇液留用；药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入一定量的水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入一定浓度的乙醇，冷藏，滤过，滤液与 (1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；(5)将甘油、明胶及水按一定的比例加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用；(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述(5)中制得的胶皮，压制，即得。
2.如权利要求1所述的一种治疗糖尿病的中药制剂，其特征在于B中的制备工艺由下述步骤操作(1)取水蛭粉碎后，加入与药材重量比为4 8倍量、浓度为50% 70%的乙醇浸泡后，加热提取1 3次，每次1 池，提取温度为40°C 60°C，滤过、合并滤液，乙醇液留用；(2)取黄连药材，加入与药材重量比为8 12倍量、pH值为3.0 5. 0酸水浸泡后，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，水液留用；(3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入与药材重量比为6 10 倍量、浓度为50% 80%的乙醇浸泡后，加热回流提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，乙醇液留用；药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入与药材重量比为8 12 倍量水浸泡后，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，水液留用；(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入浓度为60% 80%的乙醇，冷藏12 36h，滤过，滤液与(1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；(5)将甘油、明胶及水按重量比为0.2 1.0 1.0 1.0 1.6加热溶胀成胶液后，加入与甘油、明胶和水总重量比为 3%的遮光剂及与甘油、明胶和水总重量比为2% 6%的防腐剂，除气，制成胶皮备用；(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述(5)中制得的胶皮，压制，即得。
3.如权利要求2所述的一种治疗糖尿病的中药制剂，其特征在于制备工艺由下述步骤操作(1)取水蛭粉碎后，加入与药材重量比为6倍量、浓度为60%的乙醇浸泡后，加热提取 2次，每次1. 5h，提取温度为50°C，滤过、合并滤液，乙醇液留用；(2)取黄连药材，加入与药材重量比为10倍量、pH值为4.0酸水浸泡后，加热煎煮提取 2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，水液留用；(3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入与药材重量比为8倍量、 浓度为70%的乙醇浸泡后，加热回流提取2次，每次1.证，滤过，合并滤液，乙醇液留用；药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入与药材重量比为10倍量水浸泡后，加热煎煮提取2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，水液留用；(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入浓度为70%的乙醇，冷藏Mh，滤过，滤液与(1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；(5)将甘油、明胶及水按重量比为0.6 1.0 1.2加热溶胀成胶液后，加入与甘油、明胶和水总重量比为2%的遮光剂、5%的防腐剂，除气，制成胶皮备用；(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻得囊液，囊液与上述( 中制得的胶皮，压制，即得。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的治疗糖尿病的中药制剂的分散剂，其特征在于所选用的是聚乙二醇类或植物油。
5.如权利要求1-3任一权利要求所述的治疗糖尿病的中药制剂的助悬剂，其特征在于所选用的是蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素、丙二醇中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求1-3任一权利要求所述的治疗糖尿病的中药制剂的遮光剂，其特征在于所选用的是二氧化钛、氧化锌中的一种或两种的混合物。
7.如权利要求1-3任一权利要求所述的治疗糖尿病的中药制剂的防腐剂，其特征在于所选用的是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾中的一种或几种的混合物。
8.如权利要求1所述的治疗糖尿病的中药制剂的制备方法，其特征在于A.原料组成太子参180份，丹参180份，黄连M份，黄芪180份，绞股蓝180份，山药 180份，苍术120份，玄参M份，水蛭18份，冬葵果120份，葛根120份；B.制备工艺将上述A中11味中药材，按下述步骤操作(1)取水蛭用乙醇提取，滤过，乙醇液留用；(2)取黄连药材，用一定量的酸水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；(3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入乙醇浸泡后，加热回流提取，滤过，乙醇液留用；药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入一定量的水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入一定浓度的乙醇，冷藏，滤过，滤液与 (1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；(5)将甘油、明胶及水按一定的比例加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用；(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述(5)中制得的胶皮，压制，即得。
9.如权利要求8所述的治疗糖尿病的中药制剂的制备方法，其特征在于(1)取水蛭粉碎后，加入与药材重量比为4 8倍量、浓度为50% 70%的乙醇浸泡后，加热提取1 3次，每次1 池，提取温度为40°C 60°C，滤过、合并滤液，乙醇液留用；(2)取黄连药材，加入与药材重量比为8 12倍量、pH值为3.0 5. 0酸水浸泡后，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，水液留用；(3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入与药材重量比为6 10倍量、浓度为50% 80%的乙醇浸泡后，加热回流提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，乙醇液留用；药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入与药材重量比为8 12 倍量水浸泡后，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，水液留用；(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入浓度为60% 80%的乙醇，冷藏12 36h，滤过，滤液与(1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；(5)将甘油、明胶及水按重量比为0.2 1.0 1.0 1.0 1.6加热溶胀成胶液后，加入与甘油、明胶和水总重量比为 3%的遮光剂及与甘油、明胶和水总重量比为2% 6%的防腐剂，除气，制成胶皮备用；(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述(5)中制得的胶皮，压制，即得。
10.如权利要求9所述的治疗糖尿病的中药制剂的制备方法，其特征在于(1)取水蛭粉碎后，加入与药材重量比为6倍量、浓度为60%的乙醇浸泡后，加热提取 2次，每次1.证，提取温度为50°C，滤过、合并滤液，乙醇液留用；(2)取黄连药材，加入与药材重量比为10倍量、pH值为4.0酸水浸泡后，加热煎煮提取 2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，水液留用；(3)将太子参、丹参、黄芪、绞股蓝、苍术和葛根6味药材，加入与药材重量比为8倍量、 浓度为70%的乙醇浸泡后，加热回流提取2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，乙醇液留用；药渣中加入山药、玄参和冬葵果3味药材，并加入与药材重量比为10倍量水浸泡后，加热煎煮提取2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，水液留用；(4)将O)、(3)中的水液合并适当浓缩后，加入浓度为70%的乙醇，冷藏Mh，滤过，滤液与(1)、(3)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，备用；(5)将甘油、明胶及水按重量比为0.6 1.0 1.2加热溶胀成胶液后，加入与甘油、明胶和水总重量比为2%的遮光剂、5%的防腐剂，除气，制成胶皮备用；(6)将(4)所得的干膏粉中，加入分散剂、助悬剂搅勻得囊液，囊液与上述( 中制得的胶皮，压制，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗糖尿病的中药制剂及其制备方法，由太子参180份，丹参180份，黄连54份，黄芪180份，绞股蓝180份，山药180份，苍术120份，玄参54份，水蛭18份，冬葵果120份，葛根120份作为原料，按照一定的工艺进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。
文档编号A61K36/8945GK102526422SQ20111046248
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月31日 优先权日2011年12月31日
发明者卢露, 谢伟, 赵步长 申请人:陕西步长制药有限公司