专利名称：包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物的制作方法
包含VX-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
本申请是申请日为2007年2月27日，申请号为200780015244. 5 (PCT/US2007/004995)，发明名称为“包含VX-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。
交叉引用本申请要求2006年2月27日提交的美国临时申请60/777，221的权益，所述申请通过引用结合到本文中。
背景技术：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是人类必须面对的医学难题。现已认识，HCV为大多数非甲非乙型肝炎病例的病原体。全球感染人数估计为3% [A. Alberti等人，“NaturalHistory of Hepatitis C (丙型肝炎的历史)”，J. Hepatology, 31 (Suppl. I), 17-24 页(1999) ] ο单在美国就有接近四百万人被感染[M. J. Alter等人,“The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States (美国病毒性肝炎的流行病学)”, Gastroenterol.Clin. North Am. ,23,437-455 页(1994) ;Μ· J. Alter, “Hepatitis C Virus Infection inthe United States (美国丙型肝炎病毒感染)”，J. Hepatology, 31 (Suppl. I), 88-91 页(1999)]·在最初暴露于HCV时，只有约20 %感染个体患上急性临床肝炎，而其他人似乎感染自发消退。然而，在差不多70%的情况下，病毒建立持续数十年的慢性感染[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis (慢性肝炎的自然过程)，，，FEMS Microbiology Reviews,14,201-204 页(1994) ;D. Lavanchy, “Global Surveillanceand Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球监视和控制)”，J. Viral Hepatitis, 6,35-47页(1999)]。这通常产生反复渐进的恶性肝炎，这通常将导致更严重的病症，如肝硬化和肝癌[M. C. Kew,“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝癌)”，FEMS Microbiology Reviews, 14，211-220 页(1994) ;Ι· Saito 等人，“Hepatitis C VirusInfection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染伴随肝癌的发展)”，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，6547-6549 页(1990)]。遗憾的是，对于这种慢性HCV的缓慢进展没有广泛有效的治疗方法。
HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q. L. Choo等人，“GeneticOrganization and Diversity of the Hepatitis C Virus (丙型肝炎病毒的遗传组织和多样性)，，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，88，2451-2455 页(1991) ;N. Kato 等人，“MolecularCloning of the Human Hepatiti s C Virus Genome From Japanese Patients withNon-A, Non-B Hepatitis (来自日本非甲非乙肝炎患者的人丙型肝炎病毒基因组的分子克隆)”，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA，87，9524-9528 页(1990) ；A. Takamizawa 等人，“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated FromHuman Carriers (分离自人载体的丙型肝炎病毒基因组的结构和组织)”，J. Virol. ,65,1105-1113页(1991)]。推测是由HCV非结构(NS)蛋白提供病毒复制的必要催化机制。NS蛋白由多蛋白的蛋白酶裂解衍生而得到[R. Bartenschlager等人,“NonstructuralProtein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-TypeProteinase Requiredfor Cleavage at the NS3/4 and NS4/5Junctions (丙型肝炎病毒的非结构蛋白 3 编码用于裂解NS3/4和NS4/5接合所需的丝氨酸型蛋白酶)”，J. Virol.，67，3835-3844页(1993) ；A. Grakoui 等人，“Characterization of the Hepatitis C Virus-EncodedSerine Proteinase -Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein CleavageSites(丙型肝炎编码的丝氨酸蛋白酶的表征蛋白酶依赖性多蛋白裂解部位的确定)”，J. Virol.，67，2832-2843 页(1993) ;A. Grakoui 等人，“Expression and Identificationof He patitis C Virus Polyprotein Cleavage Products (丙型肝炎病毒多蛋白裂解产物的表达和鉴定)”，J. Virol.，67，1385-1395 页(1993) ;L. Tomei 等人，“NS3 is a serineprotease required for processing of hepatitis C virus polyprotein (NS3 是一种处理丙型肝炎病毒多蛋白所需的丝氨酸蛋白酶)”，J. Virol.，67，4017-4026页(1993)].HCV NS蛋白3(NS3)为病毒复制和感染性所必需[Kolykhalov，J. Virology, 74卷，2046-2051 页 2000 “Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triadabolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees (黑猩猩 HCV RNA 的 HCV NS3 丝氨酸蛋白酶催化三元组消失传染性的突变)”]。已知黄热病毒NS3蛋白酶突变降低病毒感染性[Chambers，T. J.等人，“Evidence that the N-terminal Domain of NonstructuralProtein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible forSite-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein(来自黄热病毒的非结构蛋白 NS3的N-末端结构域的证据是丝氨酸蛋白酶响应病毒多蛋白的位置特异性裂解)”，Proc.Natl. Acad. Sci. USA，87，8898-8902页(1990)] 0NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的残基1027-1207)显示包含NS3的丝氨酸蛋白酶域，该丝氨酸蛋白酶域具有HCV多蛋白的所有四个下游部位[C. Lin 等人，“Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase Trans-CleavageRequirements and Processing Kinetics (丙型肝炎NS3丝氨酸蛋白酶反式裂解的要求和进程动力学)”，J. Virol.，68，8147-8157 页(1994)]。HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A帮助加工所有的病毒酶，因此认为其对病毒复制必不可少。它的加工似乎类似于人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶进行的加工(同样涉及病毒酶加工)。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制剂是人的有效抗病毒剂，表明中断病毒生活周期的这一阶段得到具有治疗的活性剂。因此，HCV NS3丝氨酸蛋白酶也是药物发现的有吸引力的目标。直到最近，为HCV疾病建立的唯一疗法为干扰素治疗。然而，干扰素有明显的副作用[M. A. Wlaker 等人，“Hepatitis C Virus An Overview of Current Approaches andProgress (丙型肝炎目前的方法和进展的综述)”，DDT，4，518-29页(1999) ；D. Moradpour等人，“Current and Evolving Therapies for Hepatitis C(丙型肝炎的目前和将来的治疗)”，Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.，11，1199-1202 页(1999) ;Η· L A. Janssen等人，“Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral!fepatitis(伴随慢性病毒性肝炎的α干扰素疗法的自杀性行为)”，J. Hepatol. ,21,241-243 页(1994) ;P. F. Renault 等人，“Side Effects of Alpha Interferon ( α 干扰素的副作用)”，Seminars in Liver Disease，9，273-277 页(1989)]，并且只诱导一小部分( 25% )病例得到长期缓解[O. Weiland，“Interferon Therapy in Chronic Hepatitis CVirus Infection(慢性丙型肝炎感染的干扰素治疗)”，FEMS Microbial. Rev. , 14,279-288页(1994)]。最近引入聚乙二醇型干扰素(PEG-INTRON 和PEGASYS )和利巴韦林与干扰素的联合治疗(REBETROL )只略微提高好转率，且只部分减小副作用。另外，有效抗HCV疫苗的前景还不确定。因此，需要更有效的抗HCV 治疗药物。此类抑制剂应具有作为蛋白酶抑制剂的治疗潜力，尤其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，更尤其作为HCV NS3蛋白酶抑制剂。具体地讲，这些化合物可用作抗病毒剂，尤其是作为抗HCV药。具有以下所示结构的HCV抑制剂VX-950就是所需的这类化合物。VX-950描述于PCT公开号WO 02/18369中，所述专利全文通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种共晶体，所述共晶体包含VX-950和水杨酸。
2.权利要求I的共晶体，其中所述VX-950和水杨酸的摩尔比为约I: I。
3.权利要求2的共晶体，所述共晶体在2Θ为约4. 43,7. 63,8. 53,9. 63、12. 89、14. 83、16.29处具有X射线粉末衍射峰。
4.权利要求2的共晶体，所述共晶体的DSC差示热分析图中在约137°C和223°C处具有峰。
5.一种共晶体，所述共晶体包含VX-950和4-氨基水杨酸。
6.权利要求5的共晶体，其中所述VX-950和4-氨基水杨酸的摩尔比为约I: I。
7.权利要求6的共晶体，所述共晶体在2Θ为约4. 37,7. 57,8. 47,9. 59、12. 81和14. 75处具有X射线粉末衍射峰。
8.权利要求6的共晶体，所述共晶体的DSC差示热分析图中在约177°C处具有峰。
9.一种共晶体，所述共晶体包含VX-950和草酸。
10.权利要求9的共晶体，其中所述VX-950和草酸的摩尔比为约I: I。
11.权利要求10的共晶体，所述共晶体在2Θ为约4. 65、6. 17、8. 21、9. 63、12. 65、14.91和28. 97处具有X射线粉末衍射峰。
12.—种式(VX-950)m:攸仏的共晶体，其中CCF为选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸的共晶体前体，m和η独立为I至5的整数。
13.权利要求12的共晶体，其中m和η均为I。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含VX-950和选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸的共晶体前体。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述VX-950和共晶体前体一起为结晶形式。
16.权利要求14的药物组合物，其中所述VX-950和共晶体前体的摩尔比为约I。
17.权利要求15的药物组合物，所述药物组合物进一步包含稀释剂、溶剂、赋形剂、载体或增溶剂。
18.—种制备共晶体的方法，所述方法包括a.提供VX-950，b.提供选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸的共晶体前体，c.在结晶条件下，在溶液中将VX-950与共晶体前体研磨，加热，共升华，共熔融或接触，以在固相中形成共晶体，和d.任选分离步骤(c)所形成的共晶体。
19.一种调节共晶体相关化学或物理性质的方法，所述方法包括a.检测VX-950和共晶体前体的相关化学或物理性质，b.确定将得到相关化学或物理性质所需的调节的VX-950和共晶体前体的摩尔分数，和c.制备具有步骤(b)中所确定的摩尔分数的共晶体。
20.一种制备共晶体的方法，所述方法包括提供现有的共晶体作为制备共晶体的晶种，其中所述现有的共晶体包含VX-950和选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸的共晶体前体；并且所述共晶体包含可与VX-950相同或不同的活性成分，和也可与现有共晶体所含共晶体前体相同或不同的共晶体前体。
全文摘要
本发明涉及分别包含VX-950和选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸的共晶体前体(co-crystal former)的组合物和共晶体。制备和使用所述组合物和共晶体的方法也在本发明的范围内。
文档编号A61K47/18GK102614490SQ20111046307
公开日2012年8月1日 申请日期2007年2月27日 优先权日2006年2月27日
发明者M·陶伯, P·R·康内利, S·莫里塞特 申请人:弗特克斯药品有限公司