用于提供具有减少的静电荷的颗粒的方法

专利名称：用于提供具有减少的静电荷的颗粒的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备吸入用干粉制剂的方法。具体地，本发明涉及一种用于制备干粉制剂所用的载体颗粒的方法，所述载体颗粒具有减少的静电荷。
背景技术：
干粉吸入(DPI)药物疗法多年来已经用于治疗呼吸病症，诸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和变应性鼻炎。意图作为干粉吸入的药物应当以微粉化的颗粒的形式使用，所述颗粒通常通过研磨或通过其它技术(诸如喷雾干燥)得到。 通常如下制备意图吸入的干粉制剂混合微粉化的药物和粗载体颗粒，产生有序的混合物，其中微粉化的活性颗粒附着于载体颗粒表面上，同时在吸入器装置中。所述载体会使得微粉化的粉末具有更低的粘合性，并改善它的流动性，从而使得在生产过程(倾倒、填充等)中处理粉末更容易。但是，已知的是，干粉倾向于变成带静电荷。在药用粉末中的摩擦生电是一个非常复杂的且没有很好理解的过程，尽管已经证实它受许多因素的影响。在各种生产操作(研磨、混合、运输和填充)过程中，粉末会由于微粒间的碰撞和与固体表面(例如容器壁)的接触而积累静电荷。已经在经由分离、附着和团聚形成的药物损失机理中鉴别出这种接触和摩擦诱导的起电的过程。此外，在过程中包含的能量越多，材料积累显著水平的静电荷的倾向越大。下表显示了干粉制剂的不同生产操作的一些典型电荷值。
「 ^在粉末加工操作过程中的典型电荷产生
参考文献Code of practice for control of undesirable static electricity, BS 5958
(British Standards Institution, London, 1991)
___质量电荷密度
筛分 10_3-1(Γ6 倾倒 KT1-IO-3 料转移 1-10'2 微粉化 IO2-IO1 _气动运输__IO3-IO1_粉末混合物的净静电荷高度依赖于生产过程中颗粒-基质和颗粒-颗粒碰撞的频率，所述碰撞常常在粉末样品上广生净电荷，所述电荷可以是正电荷、负电荷或两种电荷。WO 01/78693和WO 01/78695公开了包含粗颗粒级分和细颗粒级分(作为载体)和添加剂(诸如硬脂酸镁或亮氨酸)的干粉制剂，及其制备方法。所述的制剂可以以简单的方式生产，是化学和物理稳定的，并具有良好的吸入性倉泛。但是，所述文件没有提供关于静电荷的任何信息。另一方面,静电荷电率(electrostatic chargeability)的减小可以改善在运行生产工艺(筛分、倾倒)过程中和在填充吸入器过程中的流动性质。这又会导致制剂中的活性成分的提高的同质性，并因此导致递送剂量和细颗粒剂量的提高的再现性和准确度。考虑到上面方面，非常有利的是，提供一种用于制备粉末制剂的方法，所述 粉末制剂诸如在WO 01/78693和WO 01/78695中描述的那些，其能够减少静电荷，并因此改善它们的性能特征。

发明内容
本发明涉及一种制备吸入用干粉制剂所用的载体颗粒的方法，所述载体颗粒包括i)共微粉化的颗粒级分，所述颗粒由赋形剂和添加剂的混合物制成，所述混合物具有低于20微米的质量中值直径(MMD) ;ii)粗赋形剂颗粒级分，所述颗粒具有等于或高于80微米的MMD，所述方法包括下述步骤a)共微粉化所述赋形剂颗粒和添加剂颗粒；b)添加并混合得到的共微粉化的颗粒和所述粗赋形剂颗粒；其特征在于，首先通过在室温暴露于50-75%的相对湿度24-60小时的时间，调节步骤a)的共微粉化的颗粒。在第二个方面，本发明涉及一种制备吸入用干粉制剂的方法，所述方法包括下述步骤混合上述载体颗粒和一种或多种活性成分。在第三个方面，本发明涉及用于吸入用干粉制剂中的共微粉化的颗粒的混合物，所述颗粒由赋形剂和添加剂制成，所述混合物具有-9 X 10,至-5X 10_8nC/g的质量电荷密度，所述混合物可通过特定方法得到，所述方法包括通过在室温暴露于50-75%的相对湿度24-60小时的时间，进行调节。在第四个方面，本发明涉及吸入用干粉制剂，其包含共微粉化的颗粒和一种或多种活性成分的前述混合物。在第五个方面，本发明涉及装有上述干粉制剂的干粉吸入器。在第六个方面，本发明涉及要求保护的共微粉化的颗粒的混合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗肺疾病，诸如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(C0PD)。定义术语“活性药物”、“活性成分”、“活性物”和“活性剂”、“活性化合物”和“治疗剂”
用作同义词。术语“吸湿的”表示曾经彻底干燥的活性化合物，但是其在接触具有>0%相对湿度的含水量的空气以后，总是含有特定量的吸收结合的水(H. Sucker，P. Fuchs和P. Speiser:Pharmaceutical Technology,GeorgThieme Verlagj Stuttgart, New York,1991年第2版，第85页)。术语“亲水的”表示可被水容易地润湿的活性成分。术语“调节”是指，使置于合适的容器中的粉末暴露于在控制之下的温度和相对湿度条件的组合。
“治疗有效剂量”是指，在启动吸入器以后，在吸入一次时施用的活性成分的量。“启动”是指，通过单次活化(例如机械的或呼吸)，从装置释放出活性成分。
术语“低剂量强度活性成分”是指，要使用干粉吸入器(DPI)装置递送的活性成分，在每次启动吸入器以后递送的所述活性成分的剂量等于或低于12 μ g、优选地等于或低于6 μ g、更优选地等于或低于4 μ g、甚至更优选地低于2 μ g。—般而言，通过激光衍射测量特征性的等价球体直径(equivalentspherediameter)(称作体积直径),从而定量颗粒的粒度。通过借助于合适的已知的仪器(诸如筛分析仪)测量质量直径，也可以定量粒度。体积直径(VD)通过颗粒密度与质量直径(MD)相关联(假定大小独立于颗粒密度)。在本申请中，以质量直径的方式表示粒度，以质量中值直径(MMD)的方式表示粒度分布，所述质量中值直径对应50重量％的颗粒的直径[d (O. 5)]，且任选地，也分别以10%和90%的颗粒的质量直径(d(0. I)和d(0. 9)，以微米为单位)的方式表示粒度分布。术语“硬弹丸(hard-pellets)”表示球形或半球形单元，其核心由粗赋形剂颗粒制成。术语“滚圆”表示，在处理过程中发生的修圆颗粒的过程。术语“流态化”表示，基于载体的DPI制剂被“流态化”(即在气溶胶形成过程中在空气流中容易地运输)的性质。所述性质取决于混合物的阻力(粘性)。术语“良好流动性”表示这样的制剂其在生产过程中容易操作，且能够确保治疗有效剂量的准确且可再现的递送。通过不同的实验,诸如休止角、Carr氏指数、Hausner比或穿过孔的流速,可以评价流动特征。在本申请的背景下，根据在欧洲药典(Eur. Ph.)中描述的方法，通过测量穿过孔的流速，测试流动性质。表述“良好同质性”表示这样的制剂其中，在混合以后，活性成分的分布均匀度(表示为变动系数(CV)，也称作相对标准差(RSD))小于2. 5%，优选地等于或小于I. 5%。表述“可吸入分数”表示，可以到达患者的肺深处的活性颗粒的百分比的指标。使用合适的体外装置，诸如多阶级联冲击器(Multistage CascadeImpactor)或多阶液体冲击式吸收管(Multi Stage Liquid Impinger, MLSI),根据在常见的药典中报道的规程，评价可吸入分数，也称作细颗粒分数。通过可吸入的剂量和递送剂量之间的比例，计算它。从装置中的累积沉积，计算递送剂量，而从第3阶(S3)向过滤器(AF)(其与彡4. 7微米的颗粒相对应)的沉积，计算可吸入剂量(细颗粒剂量)。“递送剂量”是，向患者肺递送的药物的计量剂量的百分比。对于低剂量强度活性成分诸如福莫特罗，所述百分比在理论上考虑75%。与活性成分的剂量有关的表述“准确的”表示，理论的递送剂量和实际的递送剂量之间的变化。变化越小，准确度越高。对于低剂量强度活性成分，通过等于或低于±5%、优选地低于±2. 5%的变化，给出良好的准确度。术语“再现性”表示测量的接近程度，并表示为变动系数(CV)，也称作相对标准差(RSD)0
CV越小，再现性越高。通过小于10%、优选地小于5%、更优选地小于2. 5%的CV，给
出良好的再现性。术语“包被”表示，通过在赋形剂颗粒周围形成硬脂酸镁薄膜，覆盖所述颗粒的表面。


图I -通过IGC测得的微粉化的颗粒和参照物的表面能。图2-样品#1、#2、#3、#4和#7的FT-Raman波谱中的OD伸长带的对比。
具体实施例方式本发明涉及一种制备吸入用干粉制剂所用的载体颗粒的方法，所述载体颗粒包括i)共微粉化的颗粒级分，所述颗粒由赋形剂和添加剂的混合物制成；ii)粗赋形剂颗粒级分和一种或多种活性成分，所述方法包括下述步骤a)共微粉化所述赋形剂颗粒和添加剂颗粒；b)添加并混合得到的共微粉化的颗粒和所述粗赋形剂颗粒；其特征在于，首先通过暴露于特定条件下，调节步骤a)的共微粉化的颗粒。作为调节步骤的结果，减少了共微粉化的颗粒的电荷获得，并因此减少了所有载体颗粒的电荷获得。与包含含有未调节的共微粉化的颗粒的载体的那些粉末制剂相比，包含所述载体颗粒的对应粉末制剂表现出更好的流动性质。此外，与没有经过调节的制剂相比，包含通过本发明的方法得到的载体颗粒的制剂表现出提高的活性成分同质性以及更好的递送剂量准确度和更好的细颗粒剂量再现性。甚至当它包含低剂量强度活性成分时，对于包含通过本发明的方法得到的载体颗粒的制剂而言，递送剂量的准确度通常优于±5%、优选地优于±2. 5%。令人惊奇地，在调节以后，共微粉化的颗粒级分也显示出颗粒间粘合相互作用的 减少，这表现为基本流动能(basic flow energy)和克服所述物质的流态化阻力所需的能量(通过流态化能(fluidisation energy)来测量)的减少。作为所有这些优点的后果，也证实会稍微提高有关制剂的可吸入分数。在调节以后，在微粉化步骤中产生的无定形物质也显著减少，这提示，所述步骤会诱导赋形剂颗粒的有效重结晶。另一方面，鉴别的暴露条件不会以显著的方式影响共微粉化的颗粒的粒度和水含量。后一方面有益于在有关制剂中的活性成分的稳定性，因为已知，水分吸收的增加可以影响它们的理化稳定性，尤其是吸湿的和/或亲水的活性成分。必须如下调节所述共微粉化的颗粒在室温，暴露于50-75%的相对湿度6-60小时的时间。所述室温与22 ± 2 °C (优选地± I °C )的温度相对应。有利地，在55-70%的相对湿度暴露12-48小时、优选地24_48小时、更优选地48小时的时间。在一个优选的实施方案中，在55%的相对湿度暴露24小时,而在其它优选的实施方案中，在75%的相对湿度暴露24小时。在其它优选的实施方案中，在至少55%的相对湿度暴露48小时，因为已经观察到，从所述相对湿度值开始，所述共微粉化的颗粒的表面能的降低更大，并持续更长的时间。所述相对湿度值可以变化±5%。不受理论的限制，可以假定，表面能越高，物质的反应性越高，因此形成静电荷的可能性越高。 有利地，所述细和粗赋形剂颗粒可以由任意药理学上可接受的惰性物质或其组合构成；优选的赋形剂是由结晶性的糖类、尤其是乳糖制成的那些；最优选的赋形剂是由α-乳糖一水合物制成的那些。优选地，所述粗赋形剂颗粒和所述细赋形剂颗粒由相同的生理上可接受的药理学上惰性的物质构成。由赋形剂和添加剂的混合物制成的共微粉化的颗粒级分必须具有低于20微米(有利地等于或低于15微米、优选地等于或低于10微米、甚至更优选地等于或低于6微米)的 MMD。有利地，90%的颗粒的质量直径低于35微米，更有利地低于25微米，优选地低于15微米，甚至更优选地低于10微米。在微粉化的颗粒级分内的赋形剂和添加剂之间的比例，将随制剂的组成和添加剂材料的本性和性质而变化。有利地，所述共微粉化的颗粒级分由90-99. 5重量％的赋形剂和O. 5-10重量％的添加剂材料(优选地95-99%的赋形剂和1-5%的添加剂)组成。优选的比例是98%的赋形剂和2%的添加剂。有利地，所述添加剂材料可以包括一种或多种润滑剂或由其组成，所述润滑剂选自硬脂酸及其盐诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂醇、单棕榈酸蔗糖。
优选地，所述润滑剂是硬脂酸镁。或者，所述添加剂材料可以是抗粘附材料诸如氨基酸，其优选地选自亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸。所述添加剂可以是氨基酸的衍生物的盐，例如阿司帕坦或乙酰舒泛K。所述添加剂材料还可以包括一种或多种水溶性的表面活性物质(例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂)或由其组成。其它可能的添加剂材料包括滑石、二氧化钛、二氧化铝和二氧化硅。有利地，至少90重量％的添加剂颗粒具有不超过35微米的起始质量直径和不超过15微米(优选地不超过10微米)的MMD。通过研磨(有利地，在球磨机中)，使构成微粉化的颗粒级分的赋形剂颗粒和添加剂颗粒共微粉化，在某些情况下，可以发现共微粉化至少2小时是有利的，尽管应当理解，处理时间通常取决于赋形剂颗粒的起始粒度和要实现的希望的尺寸减小。在本发明的一个优选实施方案中，使用气流粉碎机，优选地在惰性气氛下，例如在氮下，从具有小于250微米的质量直径的赋形剂颗粒和具有小于35微米的质量直径的添加剂开始，共微粉化所述颗粒。作为一个实例，可以使用可商业得到的α-乳糖一水合物诸如MeggleD 30或Spherolac 100 (Meggle, Wasserburg, Germany)作为起始赋形剂。
本发明的方法的粗赋形剂颗粒必须具有至少80微米、更有利地大于90微米、优选地大于100微米、更优选地大于175微米的MMD。有利地，所有粗颗粒具有在50-1000微米(优选地60-500微米)范围内的质量直径。在本发明的某些实施方案中，所述粗颗粒的质量直径可以是80-200微米，优选地90-150微米，而在另一个实施方案中，所述质量直径可以是200-400微米，优选地210-355微米。一般而言，本领域技术人员会通过筛分(使用适当的分级器)来选择最合适的粗赋形剂颗粒尺寸。当所述粗颗粒的质量直径是200-400微米时，粗赋形剂颗粒优选地具有相对较多裂缝的表面，也就是说，在它们上面存在裂缝和缝隙和其它凹陷区域，这些在本文中统称为裂隙。可以以在WO 01/78695和W001/78693 (通过引用并入本文)中描述的裂隙指数或粗 糙性系数的方式，定义“相对较多裂缝的”粗颗粒，且可以根据其中报道的描述来表征它们。还可以以振实密度或总侵入体积(instrusion volume)(如在WO 01/78695中所报道地进行测量)的方式，表征所述的粗颗粒。所述粗颗粒的振实密度有利地小于O. 8g/cm3,优选地在O. 8-0. 5g/cm3之间。所述总侵入体积是至少O. 8cm3,优选至少O. 9cm3。微粉化的颗粒级分和粗颗粒级分之间的比例是1:99至40:60重量％，优选地2:98至30:70重量％，甚至更优选地5:95至20:80重量％。在一个优选的实施方案中，所述比例是10:90至15:85重量％。所述混合粗赋形剂颗粒和微粉化的颗粒级分的步骤，通常在合适的混合机(例如转鼓混合机诸如Turbula、旋转混合机或即时混合机诸如Diosna)中进行至少5分钟、优选地至少30分钟、更优选地至少2小时。一般而言，本领域技术人员会调节混合时间和混合机的旋转速度，以得到同质混合物。当需要球形化的粗赋形剂颗粒以便得到硬弹丸时，所述混合步骤通常进行至少4小时。在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种制备吸入用干粉制剂所用的载体颗粒的方法，所述载体颗粒包括i)共微粉化的颗粒级分，所述颗粒具有等于或低于10微米的MMD，其由98-99重量％的α -乳糖一水合物和1_2重量％的硬脂酸镁的混合物制成；ii )由α -乳糖一水合物制成的粗颗粒级分，所述颗粒具有212-355微米的质量直径，所述共微粉化的颗粒和所述粗颗粒之间的比例是10:90至15:85重量％，所述方法包括下述步骤a)共微粉化所述α -乳糖一水合物颗粒和所述硬脂酸镁颗粒；b)添加并混合得到的共微粉化的颗粒和所述粗颗粒；其特征在于，通过在室温暴露于55-75%的相对湿度24-48小时的时间，调节步骤a)的共微粉化的颗粒。本发明也涉及一种制备吸入用干粉制剂的方法，所述方法包括下述步骤混合通过要求保护的方法可得到的载体颗粒和一种或多种活性成分。有利地，至少90%的药物(活性成分)颗粒具有小于10微米、优选地小于8微米、更优选地小于6微米的粒度。在本发明的某些实施方案中，具体地，当使用低剂量强度活性成分时，不超过50%的颗粒具有低于I. 7微米的体积直径；且至少90%的颗粒具有低于8微米的体积直径。通过在合适的混合机(如上面报道的那些)中混合所述组分，制备所述载体颗粒与所述活性成分颗粒的混合物。任选地，当使用至少2种活性成分时，首先将一种活性成分与一部分载体颗粒相混合，并迫使得到的混合物穿过筛子，然后，将其它活性成分和剩余部分的载体颗粒与筛过的混合物相混合；最后，通过筛子筛分得到的混合物，并再次混合。技术人员会选择筛子的筛目尺寸，这取决于粗赋形剂颗粒的粒度。载体颗粒和活性成分之间的比例取决于使用的吸入器装置的类型和需要的剂量。活性成分的量应当能够允许将治疗有效剂量递送进肺中。合适的活性剂可以是用于治疗性的和/或预防性的用途的药物。可以包含在所述 制剂中的活性剂包括这样的产品其通常通过吸入而口服给药，用于治疗诸如呼吸性疾病等疾病。因此，合适的活性剂包括例如β 2-肾上腺素受体激动剂诸如沙丁胺醇、特布他林、利米特罗、非诺特罗、瑞普特罗、比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、克仑特罗、丙卡特罗、溴沙特罗、吡库特罗、卡莫特罗、茚达特罗、米维特罗、马布特罗、奥达特罗、维兰特罗(vilanterol)等等；皮质类固醇诸如布地奈德、氟替卡松(尤其是作为丙酸酯或糠酸酯)、莫米松(尤其是作为糠酸酯)、倍氯米松(尤其是作为17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、环索奈德、曲安奈德、氟尼缩松、佐替卡松、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(作为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦；抗胆碱能支气管扩张剂例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵(以(3R，2R’ )对映异构体或外消旋混合物(3S，2R’ )和(3R，2S’ )的形式)、氯化羟丁宁、阿地溴铵(aclidinium bromide)、曲司氯铵、已知具有代码GSK573719和GSK 1160274的化合物或在WO 2010/015324中描述的那些；磷酸二酯酶IV (PDE-IV)抑制剂诸如非明司特、吡拉米司特、罗氟司特或在WO 2008/006509和WO 2009/018909中公开的那些；抗组胺；祛痰药；粘液溶解药；环加氧酶抑制剂；白三烯合成抑制剂；白三烯拮抗剂；磷脂酶-A2抑制剂；血小板凝聚因子(PAF)拮抗剂。可以用于提供吸入来递送的其它活性剂包括抗心律不齐药、安神药、他汀类、强心苷类、激素类、抗高血压药、抗糖尿病药、抗寄生虫药和抗癌药、镇静剂和镇痛药、抗生素、抗风湿药、免疫疗法、抗真菌药和抗低血压药、疫苗、抗病毒药、蛋白、多肽和肽(例如肽激素和生长因子)、多肽疫苗、酶、内啡肽类、参与血液凝固级联的脂蛋白和多肽、维生素和其它，例如细胞表面受体阻滞剂、抗氧化剂和自由基清除剂。这些化合物中的几种可以以药理学上可接受的酯、缩醛、盐、溶剂化物(诸如水合物)、或这样的酯或盐的溶剂化物(如果存在的话)的形式施用。上述化合物的外消旋混合物以及一种或多种光学异构体是在本发明的范围内。合适的生理上可接受的盐包括从无机酸和有机酸衍生出的酸加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、均丙三羧酸盐(tricarballylate)、羟基萘-甲酸盐(昔萘酸盐)或油酸盐或它们的溶剂化物。许多上述类别的药理学活性化合物可以联合施用。
包含低剂量强度活性成分及其组合的制剂是优选的。包含用于吸入的β2_激动剂、抗胆碱能药或皮质类固醇(单独的，或以它们的任意组合)的制剂，构成本发明的具体实施方案。优选的组合包括富马酸福莫特罗二水合物/ 二丙酸倍氯米松、维兰特罗/糠酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松、富马酸福莫特罗脱水物/环索奈德、富马酸福莫特罗脱水物/糠酸莫米松、富马酸福莫特罗脱水物/布地奈德、富马酸福莫特罗脱水物/丙酸氟替卡松、富马酸福莫特罗脱水物/噻托溴铵、富马酸福莫特罗二水合物/格隆溴铵、富马酸福莫特罗二水合物/格隆溴铵/ 二丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗二水合物/噻托溴铵/ 二丙酸倍氯米松。包含富马酸福莫特罗二水合物、二丙酸倍氯米松和任选的抗胆碱能支气管扩张剂(诸如噻托溴铵或格隆溴铵)的组合是特别优选的。 本发明也涉及共微粉化的颗粒的混合物，所述颗粒由赋形剂和添加剂制成，且具有非常低的负静电荷残余，所述混合物可通过特定方法得到，所述方法包括通过在室温暴露于50-75%的相对湿度24-60小时的时间，进行调节。质量电荷密度应当是_9X 10,至-5 X l(T8nC/g，优选-9 X I(T9 至-I X 1θΛ使用在实施例2中描述的法拉第笼子(Faraday cage)，测定质量电荷密度。还通过改善的流态化性质来表征要求保护的混合物，所述改善的流态化性质表现为与未调节的混合物相比，它们的基本流动能(BFE)和它们的流态化能显著更低。所述BFE有利地是15-30mJ、优选地18_26mJ，而所述流态化能有利地是5_15mJ、优选地 8-12mJ。在调节以后,无定形(amorphous)物质的量有利地小于5%w/w、优选地小于3%w/w、更优选地小于2%w/w、甚至更优选地等于或小于l%w/w。通过已知的方法，可以测定无定形物质的量。例如，如在实施例4中所报道的，通过包含Η/D交换和FT-Raman光谱法的光谱法方案，可以测定它。否则，通过动态蒸汽吸附(DVS)实验(使用例如Hiden Igasorb测湿度天平)，或通过等温气体灌注量热法(IGPC)(使用例如2277热活度监测热量计(TA InstrumentLtd))，可以测定它。一般而言，添加剂的量应当不超过10重量％，这基于所述共微粉化的颗粒的混合物的总重量。但是，认为就大多数添加剂而言，添加剂材料的量应当不超过5%、优选地不超过2%、或甚至不超过I重量％、或不超过O. 5%，这基于所述混合物的总重量。一般而言，添加剂材料的量是至少O. 01重量％，这基于所述混合物的总重量。在本发明的优选实施方案之一中，所述赋形剂是α-乳糖一水合物，且所述添加剂材料是硬脂酸镁，其以O. 5-2%、优选地2重量％的量存在，这基于所述混合物的总重量。所述添加剂可以形成围绕赋形剂颗粒表面的包衣，或可以形成不连续的包衣，如在TO 96/23485中所报道的。如果使用硬脂酸镁，所述添加剂会以这样的方式包被赋形剂颗粒表面表面包被程度是至少5%、优选地超过10%、更优选地超过15%、甚至更优选地等于或超过35%。可以如下测定表面包被程度(其指示被硬脂酸镁包被的赋形剂颗粒的总表面的百分比):测量水接触角，然后应用在文献中已知的Cassie和Baxter的方程式，所述方程式引用在 Colombo I 等人 Il Farmaco 1984，39 (10)，328-341 的第 338 页，并报告在下面。cos9 混合物=fMgSt cos Θ Mgst+f 乳糖 cos Θ 乳糖其中fMgSt和fa#是硬脂酸镁和乳糖的表面积分率；Θ MgSt是硬脂酸镁的水接触角；Θ 是乳糖的水接触角；Θ混合物是实验接触角值。为了本发明的目的,使用基本上基于角度测定测量(goniometricmeasurement)的 方法，测定接触角。这些暗示在固体基质和受测液体之间形成的角的直接观察。因此实现是非常简单的，唯一的限制与源自操作人员内的变异性的可能偏倚有关。但是，应当强调，通过采用完全自动化的操作，诸如计算机辅助的图像分析，可以克服该缺陷。一个特别有用的方案是停滴法或静滴法，其通常如下实现将液滴放在通过压实得到的圆盘形式的粉末表面上(压实的粉末圆盘方法)。还可以通过扫描电子显微术(SEM，一种众所周知的通用分析技术)，测定硬脂酸镁包被乳糖颗粒表面的程度。这样的显微术可以配备EDX分析仪(电子分散的X-射线分析仪)，其可以产生对某些类型的原子(例如镁原子)选择性的图像。以此方式，可能获得关于硬脂酸镁在载体颗粒表面上的分布的清楚数据集。或者，根据已知的操作，可以将SEM与IR或Raman光谱法相组合，用于测定包被程度。可以有利地使用的另一种分析技术是X-射线光电子光谱法(XPS)，通过该方法，已经可能计算包围乳糖颗粒的硬脂酸镁膜的包被程度和深度。要求保护的共微粉化的颗粒的混合物可以用于任意吸入用干粉制剂中。优选地，它用于这样的干粉制剂中所述干粉制剂另外包含上述的粗赋形剂颗粒和一种或多种选自上述类别的活性成分。所述的干粉制剂可以与任意干粉吸入器一起使用。干粉吸入器可以分成2个基本类型i)单次剂量吸入器，用于施用单个细分剂量的活性化合物，每个单次剂量通常填充在胶囊中；ii)多次剂量吸入器，其预装载足够更长的治疗周期的量的活性物质。所述的吸入用干粉制剂特别适用于包含贮库的多次剂量干粉吸入器中，通过所述装置(例如在WO 2004/012801中描述的装置)的启动，可以根据需要从所述贮库取出单个治疗剂量。可以使用的其它多次剂量装置是，例如，GlaxoSmithKline的DISKUS ，AstraZeneca 的 TURB0HALER ，Schering 的 TWISTHALER 和 Innovata 的 CLICKHALER 。作为面市的单次剂量装置的实例，可以提及GlaxoSmithKline的R0T0HALER 和BoehringerIngelheim 的 HANDIHALER 。下述实施例例证了本发明的方法。实施例
实施例I-由赋形剂和添加剂制成的共微粉化的颗粒的制备制备了约40kg共微粉化的颗粒。通过在运行于氮下的气流粉碎机中研磨，将比例为98:2重量％的具有小于250微米粒度的ct -乳糖一水合物颗粒(Meggle D 30，Meggle)和具有小于35微米粒度的硬脂酸镁颗粒共微粉化，以得到共微粉化的颗粒级分。在处理结束时，所述共微粉化的颗粒具有约6微米的质量中值直径(MMD)。此后，单独保存该批的一部分作为对照，在22土1°C的温度，在表I报道的不同的相对湿度和时间条件，对剩余部分进行调节。所述相对湿度值可以变化±5%。所有样品贮存在聚乙烯袋中。表I
权利要求
1.一种制备吸入用干粉制剂所用的载体颗粒的方法，所述载体颗粒包括i)共微粉化的颗粒级分，所述颗粒由赋形剂和添加剂的混合物制成，所述混合物具有低于20微米的质量中值直径粗赋形剂颗粒级分，所述颗粒具有等于或高于80微米的MMD，所述方法包括下述步骤 a)共微粉化所述赋形剂颗粒和添加剂颗粒； b)添加并混合得到的共微粉化的颗粒和所述粗赋形剂颗粒；其特征在于，首先通过在室温暴露于50-75%的相対湿度6-60小时的时间，调节步骤a)的共微粉化的颗粒。
2.根据权利要求I所述的方法,其中通过暴露于55-70%的相対湿度24-48小时的时间，调节所述共微粉化的颗粒。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其中所述添加剂是硬脂酸镁。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述赋形剂是α-乳糖一水合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粗赋形剂颗粒的质量直径是212-355 微米。
6.一种制备吸入用干粉制剂的方法，所述方法包括下述步骤混合根据前述权利要求任一项所述的载体颗粒和ー种或多种活性成分。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述活性成分是β2-肾上腺素受体激动剂，其选自沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗和米维特罗。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述活性成分是皮质类固醇，其选自布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、ニ丙酸倍氯米松和环索奈德。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述活性成分是抗胆碱能支气管扩张剂，其选自异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵和格隆溴铵。
10.用于吸入用干粉制剂中的共微粉化的颗粒的混合物，所述颗粒由赋形剂和添加剂制成，所述混合物具有_9 X 10,至-5Χ 10_8nC/g的质量电荷密度，所述混合物可通过下述方法得到，所述方法包括通过在室温暴露于50-75%的相対湿度24-60小时的时间，进行调节。
11.根据权利要求10所述的混合物，其中所述添加剂是硬脂酸镁。
12.吸入用干粉制剂，其包含根据权利要求10或11所述的共微粉化的颗粒和一种或多种活性成分的混合物。
13.一种干粉吸入器，其装有权利要求12所述的干粉制剂。
14.根据权利要求10或11所述的共微粉化的颗粒的混合物，其用作药物的赋形剂，所述药物用于预防和/或治疗肺疾病，优选哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
15.根据权利要求10或11所述的共微粉化的颗粒的混合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗肺疾病。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述肺疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)0
全文摘要
本发明涉及一种制备吸入用干粉制剂的载体颗粒的方法，所述载体颗粒具有减少的静电荷。本发明也涉及它们的载体颗粒。
文档编号A61K9/00GK102858320SQ201180019776
公开日2013年1月2日 申请日期2011年4月19日 优先权日2010年4月21日
发明者D·科科尼, R·穆萨 申请人:奇斯药制品公司