专利名称：涂有利莫司的医疗装置的制作方法
涂有利莫司的医疗装置发明所属之技术领域利莫司药物系为ー个家族之结构上相关的化合物，其结合雷帕霉素(rapamycin)之哺乳类标靶。吾人已经熟知利莫司药物如果被涂布于ー支架上并缓慢地被释放吋，就能在血管愈合发生之期间(亦即，在支架植入术后数日及数周期间)，由于紧接在球囊血管成形木及支架植入术后之新生内膜增生来抑制血管再狭窄化。本发明关于将松散地附着至医疗装置之表面之利莫司药物传输至身体内部之部位，通常于患病血管中。最常见的应用系为在经皮腔内血管成形术(PTA)或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)期间之局部药物疗法。这些介入系被执行以恢复在狭窄或闭塞的血管中(通常在动脉中)之血液流动。一种导管系被导入至一主动脉中。于末端，导管携帯一个处于折迭状态中且具有很小直径之圆柱状球囊。于此情况下，球囊可进入或通过狭窄或闭塞的血管段。一旦定位于狭窄段中，球囊系以高压充气以扩张血管的管腔至其原始直径。同吋，ー药物可能被输送至血管壁，用于避免由于受伤的血管壁之增生所导致的早期再狭窄化。先前技术医疗装置可能包含药物，其若不是用以改善装置之容差、功效或活体内寿命，就是此装置作为供药物用之载体。在任何情况下，剂量密度(例如药物重/装置重(mg/mg)或药物重/装置表面积(mg/mm2))、化学稳定度、附着力、释放速率及总释放量是重要的且常常是药物配方之关键特征。这些特性越关键，在装置之生产及应用期间越有更多需求会改变或甚至可能变成矛盾。涂有药物的血管成形术导管系为典型的例子药物涂层必须稳固地附着以在生产及最终应用期间容许机械应力，上述生产包含球囊之折迭、支架之卷边、封装、运输至消费者，而最终应用涉及通过ー狭窄止血阀、一引导护套或导引导管及通过可能曲折及狭窄血管之一段可变距离。当球囊被充气时，药物应在一分钟或更短时间之内尽可能急速地且完全地被释放。此问题系被Cremers等人(Cremers B>Biedermann M>Mahnkopf D、BohmM^Scheller B。在猪的冠状动脉再狭窄模型中之两个不同的涂有紫杉醇的球囊导管之比较。Clin Res Cardiol 2009 ;98 :325-330)所证明，他们在猪的冠状动脉中扩张持续ー分钟之后，从球囊取得多达50%的剂量，而涂有相同药物及剂量但不同配方之其它导管释放95% 以上。利用一刚性原型球囊(Scheller B、Speck U>Abramjuk C、Bernhardt U>BolllllM、NickenigG。紫杉醇球囊涂层，一种用以避免及治疗再狭窄之薪新方法。Circulation2004 ；110 :810-814)，可达成几乎完美的结果，亦即，在大约10%之动脉扩张之后，只有10%之剂量损失及残留药物于球囊上。将相同涂层组成成分应用至更弹性现代化的球囊导管会导致问题，亦即，较大的药物过早损失。习知技术防止过早药物释放药物从球囊之过早释放系为ー项主要问题，其已经被各种方法处理棹。它们其中某些方法系为机械方式，例如使用保护管、套筒、被膜。这些例子系为USP 5，370，614、USP 6，306, 166及USP 6，616，650，其揭露各种保护套，这些保护套在球囊被充气之前被收回，或USP6，419，692提议ー盖体在球囊扩张期间胀破。ー种不同的方法系被采用于USP5，893，840中，其揭露具有微小腔之结构化球囊膜，WO 94/23787具有粗糙球囊膜以提高涂层之附着力，或最近的USP 7，108，684提议ー种小囊(pouch)以保护球囊上之含药层，及WO2009/066330揭露选择性地置放药物在一折迭球囊之皱折(folds)之下之方法。虽然有效但是这些方法具有増加复杂性及生产成本，或使装置之处理更难以或増加装置之直径(其必须尽可能維持小尺寸以帮助通过狭窄的病变)之缺点。于某些实施例中，保护薄膜或有孔性薄膜避免药物之均一传输至组织或甚至使患者处于风险。其它方法使用物理或化学方法以控制药物从ー球囊表面之释放，例如USP5，304，121说明ー种水凝胶，其仅在暴露至一触发剂之后释放药物；USP 5，199，951依赖热激活；依据USP 7，445，792，ー种亲脂性〃水化抑制剂〃保护水溶性药物免于过早释放；以及依据USP 5，370, 614，ー种黏性基质保护药物免于过早释放，然而黏性基质在通过狭窄血管段期间必须受到一保护套保护。没有方法已实际上被测试并经过证明以满足快速、可靠及完全药物传输至标靶组织的需求。已知有持续药物释放之许多方法，其实际上被成功地使用但并不适合于与标靶组·织接触持续只有几秒或几分之医疗装置。持续药物释放通常藉由将药物埋至一种聚合物中而达成，此聚合物限制至表面之扩散速率，并依此方式控制传输进入邻近组织。因此，需要ー种方法或配方，其在生产、处理及病变途中期间能保护涂层免于过早耗损，且仍然允许于使用者所决定之时间，使得活性成分在特定位置及点立即且完全的释放。一种用于控制ー药物与ー医疗装置(例如，一血管成形术球囊)之附着力及药物从医疗装置释放之有利方式，系为选择一适当配方及涂层，其并不需要机械保护，或与涂层之额外物理或化学交互作用，除了装置之一般操作(例如一折迭球囊之充气以引发药物之释放)以外。虽然经过期望且频繁地尝试，但在作用部位之使用及立即释放前，由于完美附着力之冲突使其成为ー项艰难任务。种类繁多的专利申请案依稀地揭露措施、组成成分及装置以藉由药物之选择，特定涂层程序或包含各种添加物之配方之选取来解决此种问题。长列表的化合物已从化学、药理学或药剂学之教科书被复制，但是即使利用大規模的实验揭露，这些化合物并非足够清晰以允许熟悉本主题及熟习本项技艺者在没有发明进步性的情况下得到令人满意的解决方法。习知技术之例子系为US 2008/0118544，其列举过多数量的物质及物质类；或USP 7，445，795揭露〃水化抑制剂〃之使用不适合于较佳类别之极亲脂性药物，其需要像例如揭露于WO 2004/028582之〃水化增强剂〃。虽然亲水添加物(其可能被视为〃水化增强剂〃)于某个球囊膜上工作相当良好(Scheller B、Speck U>AbramjukC、Bernhardt U、B6hm M、Nickenig G。紫杉醇球囊涂层，一种用以避免及治疗再狭窄之薪新方法。Circulation2004 ；110 :810_814)，但是利莫司药物对各种现代化的PTA或PTCA球囊之附着力若不是太弱就是太紧，而导致一主要比率之药物之过早损失或于标靶部位之不完全释放。习知技术抗氧化剂理论上，利用一抗氧化剂处理ー个病变组织(亦即〃活性氧物种〃)是ー种相当普遍的技术特征，且应具有普及的医疗应用。实际上，只有极少数的控制性临床试验已显现抗氧化剂之有利效果(Suzuki K.之用于治疗用途之抗氧化剂为什么只有少数药物在临床使用上呢？ AdvDrug DelivRev 2009;61:287-289)。抗氧化剂被提及作为局部血管疾病(例如狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化斑块以及易损斑块等等)之治疗的潜在有用的药物，在US 2009/0136560中没有添加物，在USP5，571，523中作为诱导血管平滑肌细胞中之细胞凋亡的药剂，在W02004/022124中若不是作为活性药物就是作为〃水化抑制剂〃。在US2008/0241215中，普罗布可(probucol)，ー种批准用于治疗高脂血症(一种动脉粥状硬化之已知危险因子)的药物，系被建议作为支架涂层中之活性成分，若不是单独就是与雷帕霉素(rapamycin)或一缓释剂中之另ー种抗再狭窄剂结合。上述文献完全没有包含鼓励使用作为ー种亲脂性药物之添加物以延迟药物之释放速率之数据，且没有揭露在达到标靶病变并在需要时立即释放之前，处理ー药物之附着之上述问题之特定组成成分。
小比例的抗氧化剂通常用于保护药物或营养剂免于被氧或氧化作用分解，ー种亦已针对涂布在植入式医疗装置(例如支架(US2007/0020380、US 2009/0246253)或球囊导管(US 2009/0246252，特别是第[105]段))上之药物所提出之应用。然而，相对于药物之100个重量百分比，抗氧化剂通常使用小于I个重量百分比之比率。通常，其意图使用尽可能更少的抗氧化剂，亦即，相对于药物之100个重量百分比，使用小于0. I个直量百分 I匕(Voigt R. Lehrbuch derpharmazeutischen Technologie. 5 版，VerlagChemie, ffeinheim-Deer-field Beach, Florida-Basel, 1984 年)。
发明内容有鉴于上述问题，本发明系提供一种医疗装置，具有改善药物之附着而对药物干标靶部位之释放没有负面效果。此问题系由ー种依据权利要求I之医疗装置所解決。換言之，此问题系由ー种医疗装置所解決，此医疗装置以相对于利莫司药物之100个重量百分比的ニ丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene)之3 100个重量百分比之比率,至少于其表面之一部分上携带利莫司药物或利莫司药物制剂及ニ丁基羟基甲苯。较佳实施例系揭露于附属的权利要求中。实施方式在种类繁多的涂层方法、添加物及药物组合之测试期间，令人惊讶的发现到，即使标靶病变位于远离此装置首先进入之一充满血液的引导护套(其导引含快速流动的血液之导管或血管)之位置，ニ丁基羟基甲苯，ー种熟知的添加至利莫司药物之一代表性之抗氧化齐U (—种以一定义的质量比率甚至更具亲脂性且更低水溶性类之化合物)，仍在处理期间及在迈向标靶病变之途中大幅地增加药物附着于ー种现有之球囊膜的比例。因此,3 100个重量百分比之数量的ニ丁基羟基甲苯系被使用作为ー种涂布在ー医疗装置上之利莫司药物之附着改良剂。较佳的活性药物系为属于结合雷帕霉素(rapamycin) (mTOR)(亦即,例如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、拜耳莫司(biolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)之mTOR抑制剂)之哺乳类标祀之物质的等级之免疫抑制剂,最佳的是被称为利莫司药物之西罗莫司。这些活性药物之较佳添加物系为ニ丁基羟基甲苯。普罗布可(probucol)并不是较佳的添加物。于所使用的剂量密度下，选择的抗氧化剂既未表现就由涂布医疗装置所治疗之疾病而言相关的治疗或预防效果，也不是保护药物免于氧化分解之选择的抗氧化剂之相对数量。就药物附着至医疗装置表面并从医疗装置表面释放而言，抗氧化剂与药物之剂量密度与质量关系是唯一被最佳化的。医疗装置上之抗氧化剂剂量太低以致于无法提供期望的药理效应，亦即其自己是无效的。医疗装置上之抗氧化剂并不需要保护活性药物(例如，抗增殖或免疫药物)在生产、杀菌及储存期间免于氧化分解；于依据本发明所涂敷之剂量或浓度下，至少不需要。"不需要"意味着活性药物在没有抗氧化剂的情况下，或于依据本发明之剂量以下之活性药物之一抗氧化剂剂量或剂量密度或比率下是足够稳定的。"足够稳定度"意味着如果在生产后储存于环境温度下(=对抗氧化分解之药物或药物制剂稳定)一年时，少于5%之活性药物会由于在装置之涂层与患者的使用之间的氧化分解而失去。一种医疗装置之表面上的抗氧化剂之剂量可能就治疗药物而言被界定。较佳关系(重量/重量)系为药物之重量之:Tioo%的抗氧化剂。举例而言，如果药物之剂量密度系为5 y g/mm2装置表面,贝U抗氧化剂之数量系为0. 15-5. 0 u g/mm2。如果药物以3 u g/mm2装置表面以下之剂量被施加或药物附着至装置表面更进一歩被改善，则可能选择较高比例之抗氧化剂。装置之抗氧化剂负荷最好是可达到IOu g/mm2。较高负荷是可能的。在重量/ 重量基础上对于抗氧化剂与药物之关系的其它较佳范围相对于100%之药物系为5%-100%，更佳是5%以上达到100%，更佳是10-100%，及甚至更佳是20-100%。相对于100%之药物，最佳是50-100%。特别是，在重量/重量基础上之5-100%以上之范围大幅地提高附着力。5%以上意味着排除5. 00个重量百分比，但包含上达100%之每个较高数值。此关系亦可就莫耳(mole)而言被界定在一较佳实施例中，抗氧化剂系存在从相对于此药物之10莫耳％至500莫耳％，更好是系50莫耳％至500莫耳％。较高数量之抗氧化剂可能是有用的；如果就待被治疗之疾病而言，它们显现它们自己的显著药理预防或治疗效果，则只有它们被排除在外。无聚合物涂层组成成分是较佳的。本组成成分之ー项特殊优点系为它们并不需要使用聚合物以避免药物之过早释放。通常，药物以及药物与添加物之混合物系被涂布在医疗装置上以作为挥发性溶剂中之液体配方。溶剂之选择对干燥状态中之涂层的构造与来自此表面之药物之附着与释放而言是重要的。较佳的有机溶剂系为丙酮，以及例如甲醇、こ醇及异丙醇之各种醇类。通常，添加I至30%(容积/容积)的水。单ー药物或多种药物与抗氧化剂可能与溶解在相同的溶剂或溶剂之混合物中的同时被施加。或者，它们可能各别地溶解在相同或不同溶剂中且连续地被施加。在一较佳实施例中，医疗装置已涂布有利莫司药物及ニ丁基羟基甲苯，两者一起或每个各别地溶解在丙酮或包含25%(v/v)以上的丙酮之溶剂之混合物中。另ー种较佳实施例系基于ー医疗装置，其已涂布有利莫司药物及ニ丁基羟基甲苯，两者一起或每个各别地溶解在异丙醇或包含25%(v/v)以上的异丙醇之溶剂之混合物中。具有例如微米或奈米粒子、晶体、胶囊等之干燥粒子或悬浮在液体制剂中之粒子之涂层是可能的。可能藉由医疗装置之粗糙或黏性表面而促进具有粒子之涂层。在医疗装置上提供更多或更少的均匀层之各种涂层程序，系从此文献得知并揭露于专利申请案中。这些包括简单的沈浸、喷洒以及提供精确剂量及均质分布之方法(例如WO 2009/018816)。涂层可能逐步地被涂敷作为相同组成成分之多层或作为具有不同组成成分之层，例如药物排第一，而抗氧化剂排第二，或以相反顺序。所有这些方法可能被应用至本发明之配方。再者，于生产过程之不同阶段，涂布医疗装置可能在例如温度、气流、气体组成成分以及压力之不同的条件之下被干燥。它们可能储存于水蒸汽紧密密封装置中，在密封装置之内具有一単独包装的吸水剂。较佳的医疗装置系为球囊导管，例如供血管成形术或冠状血管成形术用之导管。较佳是在一介入影像引导疗法期间供短暂永续使用之球囊导管。短暂永续使用意味着装置并未被植入，但在完成程序时从身体被消除，通常在小于10分钟之内，但从来不会比在程序结束之后的几个小时(最好是5小吋)更晚。导管可能包含由各种聚合物及共聚物、聚酰胺(尼龙12，尼龙聚醚弾性体(pebax))、聚こ烯、聚氨酷，各种聚こ烯等等所制成之球囊膜。独立于材料之型式以外的是，药物之附着及释放特性系藉由添加ニ丁基羟基甲苯而改
兹医疗装置携帯利莫司药物或利莫司药物制剂与ニ丁基羟基甲苯至少于其表面之 一部分上，其着眼于变成与待被治疗之组织紧密接触，例如，位于ー导管轴之远程部分之一球囊。这意味着此表面之至少5%，更好是50%以上，最好是90%以上被涂布。最好是，涂层至少存在于装置之表面上，于此其具有最宽直径。如果装置表面少于100%被涂布，则 最好是省略以最低装置直径开始的部件。然而，由本身省略掉例如支撑/把手或柄部之部件。为ー较佳医疗装置之一球囊导管具有一中央圆柱形部分及两个相対的圆锥形末端。如果球囊导管的表面少于100%被涂布，则圆柱形部分较好是被涂布，且至少部分之圆锥形末端或全部的圆锥形末端较好是維持未被涂布。以下，利用实验例说明本发明。实验例Iニ丁基轻基甲苯(butylated hydroxytoluene) (BHT)添加至涂布在球囊导管上之西罗莫司；西罗莫司剂量密度上达7 u g/mm2球囊表面。供经皮腔内冠状动脉成形术用之球囊(美国Cordis公司之CordisFire Star导管)系被涂布有単独或与不同数量之BHT结合之西罗莫司。就在通过一止血阀、MedtronicLauncher JL 3.5 6F导引导管以及在搅拌血(37° C)中一分钟期间之西罗莫司损失而言，测试涂布球囊。当以足够浓度被混合至涂层溶液BHT时，在猪之冠状动脉中之球囊扩张期间，改善西罗莫司之黏着而不会影响药物(西罗莫司)之释放(不具有及具有BHT的情况下，97%之剂量在I分钟之内被释放)。于被施加之剂量水平下，BHT并未不大幅地増加西罗莫司在一球囊导管上以及没有西罗莫司之稳定度，其并未抑制新生内膜增生。
权利要求
1.一种医疗装置，其以相对于100个重量百分比之利莫司药物的3 100个重量百分比之ニ丁基轻基甲苯(butylated hydroxytoluene)之比率,至少于其表面之一部分上携带该利莫司药物或利莫司药物制剂及ニ丁基羟基甲苯。
2.如申请专利范围第I项所述之医疗装置，其中该装置系为ー血管成形术球囊导管，其在一介入影像引导程序期间供短暂永续使用。
3.如申请专利范围第I或2项所述之医疗装置，其中该ニ丁基羟基甲苯系以相对于100个重量百分比之该利莫司药物的5-100个重量百分比之比率被包含。
4.如申请专利范围第I至3项中之任一项所述之医疗装置，其中该ニ丁基羟基甲苯系以相对于100个重量百分比之该利莫司药物的5至100个重量百分比之比率被包含。
5.如申请专利范围第I至4项中之任一项所述之医疗装置，其中该ニ丁基羟基甲苯系以相对于100个重量百分比之该利莫司药物的10至100个重量百分比之比率被包含。
6.如申请专利范围第I至5项中之任一项所述之医疗装置，其中该ニ丁基羟基甲苯系以相对于100个重量百分比之该利莫司药物的20至100个重量百分比之比率被包含。
7.如申请专利范围第I至6项中之任一项所述之医疗装置，其中该ニ丁基羟基甲苯系以相对于100个重量百分比之该利莫司药物的50至100个重量百分比之比率被包含。
8.如申请专利范围第I至7项中之任一项所述之医疗装置，其中该利莫司药物系为ー种mTOR抑制剂。
9.如申请专利范围第I至8项中之任一项所述之医疗装置，其中该利莫司药物系为一种mTOR抑制剂，其选自于西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、拜耳利莫司(biolimus)及坦西罗莫司(temsirolimus)。
10.如申请专利范围第I至9项中之任一项所述之医疗装置，其中该利莫司药物系为西罗莫司。
11.如申请专利范围第I至10项中之任一项所述之医疗装置，其中该ニ丁基羟基甲苯负荷系上达涂布装置表面之IOu g/mm2。
12.如申请专利范围第I至11项中之任一项所述之医疗装置，其已涂布有一利莫司药物及ニ丁基羟基甲苯，两者一起或每个各别溶解在丙酮或ー包含25%(v/v)以上的丙酮之溶剂之混合物中。
13.如申请专利范围第I至11项中之任一项所述之医疗装置，其已涂布有一利莫司药物及ニ丁基羟基甲苯，两者一起或每个各别地溶解在异丙醇或一包含25%(v/v)以上的异丙醇之溶剂之混合物中。
全文摘要
本发明是有关于一种医疗装置，其以相对于100个重量百分比之利莫司药物的3～100个重量百分比之二丁基羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene)之比率，至少于其表面之一部分上携带一利莫司药物或利莫司药物制剂及二丁基羟基甲苯。
文档编号A61L29/16GK102869394SQ201180020037
公开日2013年1月9日 申请日期2011年4月19日 优先权日2010年4月19日
发明者乌尔里希·施佩克 申请人:伊诺拉两合有限公司, 科迪斯公司